尼达尼布联合格隆溴铵治疗合并肺纤维化的慢性阻塞性肺疾病患者的效果及对肺功能影响

来源期刊：广州医药 | 513-519 发布时间：2026-04-20 收稿时间：2026/5/28 11:48:26 阅读量：38

作者：: 段瑞礼,

陈斌,

赵丽,

关键词：: 尼达尼布格隆溴铵肺纤维化慢性阻塞性肺疾病肺功能安全性; nintedanib glycopyrrolate pulmonary fibrosis chronic obstructive pulmonary disease pulmonary function safety

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2026. 04. 016

收稿时间：: 2025-08-14
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目的合并肺纤维化的慢性阻塞性肺疾病（COPD）是COPD的特殊亚型，患者兼具气流受限与肺组织纤维化病理特征，临床症状更严重、肺功能下降更快，且现有单一治疗方案难以同时改善气流受限与纤维化进展，预后较差。基于此，本研究旨在分析尼达尼布联合格隆溴铵治疗合并肺纤维化的COPD患者的效果及对肺功能的影响，为优化临床治疗方案提供依据。方法选取2022年3月—2024年12月收治的96例合并肺纤维化的COPD患者，采用前瞻性随机对照研究设计，应用随机数字表法分为试验组与对照组。所有患者均采取常规治疗，对照组48例采取尼达尼布治疗，试验组采取尼达尼布联合格隆溴铵治疗。两组均治疗24周后，比较治疗前后症状评分、肺功能、纤维化指标、炎症指标，并分析两组治疗安全性。结果治疗后，两组CAT评分、mMRC评分及VAS降低（P＜0.05）；且与对照组比较，试验组CAT评分、mMRC评分及咳嗽VAS评分较低（P＜0.05）。治疗后，两组FVC、FEV₁、DLCO及FEV₁/FVC比值均较治疗前改善（P＜0.05）；且与对照组比较，试验组FVC、FEV₁、DLCO及FEV₁/FVC比值较优（P＜0.05）。治疗后，两组血清KL-6、SP-D水平及CT纤维化评分均降低（P＜0.05）；且与对照组比较，试验组血清KL-6、SP-D水平及CT纤维化评分较低（P＜0.05）。治疗后，两组血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平降低（P＜0.05）；且与对照组比较，试验组血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平较低（P＜0.05）。试验组总不良反应发生率为8.33%（4/48），对照组为10.42%（5/48），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论尼达尼布联合格隆溴铵治疗合并肺纤维化的COPD效果良好，可减轻患者临床症状，改善肺功能与肺纤维化，降低机体炎症反应，安全性较高。

Objective To analyze the effects of the combination of nintedanib and glycopyrrolate in treating chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients with associated pulmonary fibrosis and its impact on lung function，providing a basis for optimizing clinical treatment strategies．Methods Ninety-six COPD patients with pulmonary fibrosis admitted from March 2022 to December 2024 were selected，and divided into experimental group and control group using a random number table method．Using a prospective randomized controlled study design，all patients received conventional treatment，with 48 cases in the control group receiving treatment with nintedanib and the experimental group receiving treatment with nintedanib combined with glycopyrrolate bromide．After 24 weeks of treatment in both groups，the symptom scores，lung function，fibrosis indicators，and inflammation indicators were compared before and post-treatment，and the drug safety of the two groups was analyzed．Results Post-treatment，CAT score，mMRC score and VAS decreased in both groups（P＜0.05）．Compared with the control group，CAT score，mMRC score and cough VAS score were lower in the experimental group（P＜0.05）．Post-treatment，FVC，FEV₁，DLCO and FEV₁/FVC ratio of both groups improved compared with that before treatment（P＜0.05）．Compared with the control group，FVC，FEV₁，DLCO and FEV₁/FVC ratio of the experimental group were better（P＜0.05）．Post-treatment，serum KL-6，SP-D levels and CT fibrosis scores of both groups decreased（P＜0.05）．Compared with the control group，serum KL-6，SP-D levels and CT fibrosis scores of the experimental group were lower（P＜0.05）．Post-treatment，serum IL-6，TNF-α and TGF-β1 levels in both groups decreased（P＜0.05）．Compared with the control group，serum IL-6，TNF-α and TGF-β1 levels in the experimental group were lower（P＜0.05）．The incidence of total adverse reactions in the experimental group was 8.33%（4/48），and that in the control group was 10.42%（5/48）．There was no difference between the two groups（P＞0.05）．Conclusions The combination of nintedanib and glycopyrrolate has a significant effect on the treatment of COPD complicated with pulmonary fibrosis，which can alleviate its clinical symptoms，improve lung function and pulmonary fibrosis，reduce the body’s inflammatory response，which is relatively safe．

合并肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床常见的呼吸系统共病，其病理特征表现为进行性气流受限与肺实质破坏并存，患者预后较单纯COPD显著恶化。目前临床治疗策略主要参照2种疾病单独治疗，如单用抗纤维化药物或支气管扩张剂，但疗效有限且缺乏针对性，难以同时改善气流受限与纤维化进展的双重病理问题^［1］。尼达尼布已被证实可延缓特发性肺纤维化的疾病进展，但其在COPD-PF中的应用价值尚未明确^［2］；格隆溴铵作为长效毒蕈碱受体拮抗剂，虽能改善COPD患者症状，但对纤维化进程的干预作用仍有待验证^［3］。多项研究显示，单一靶向治疗难以同时改善COPD-PF患者的通气功能与弥散障碍，而联合治疗策略可能通过协同作用实现更全面的临床获益^［4-5］。国内近年临床观察发现^［6］，抗纤维化药物与支气管扩张剂联用可降低患者急性加重风险，但现有研究多聚焦于“抗纤维化药物+短效支气管扩张剂”或“非尼达尼布类抗纤维化药物+长效支气管扩张剂”组合，尚未见针对“尼达尼布与格隆溴铵联合”治疗COPD-PF的研究报道，且对该联合方案改善肺功能、调节纤维化标志物的具体效果仍缺乏数据支持。本研究将尼达尼布与格隆溴铵联合应用于COPD-PF患者，旨在系统评估该方案对临床症状、肺功能参数、纤维化标志物及炎症因子的综合干预效果，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性随机对照试验。选取2022年3月—2024年12月收治的96例PF-COPD患者，采用随机数字表法进行分组，分为试验组与对照组，各48例。伦理与知情同意声明：本研究方案已通过本院医学伦理委员会审批（批件号：WWYJ202216号），所有患者均在入组前由研究人员详细告知研究目的、治疗方案、潜在风险及获益，患者或其法定监护人知情同意，且研究过程严格遵循《赫尔辛基宣言》相关原则。

样本量计算方法：参考“联合治疗组与单药治疗组肺功能FEV₁改善率差异约15%”的结果，设定α=0.05、β=0.2（检验效能80%），采用PASS15.0软件计算，得出每组所需最小样本量为42例；考虑到随访过程中可能存在5%~10%的失访率，最终确定每组纳入48例，总样本量96例。

试验组中，男32例，女16例；年龄45～78岁，平均为（65.42±8.76）岁；COPD病程3～18年，平均为（10.23±3.15）年；肺纤维化病程1～10年，平均为（5.36±2.41）年；其中COPD急性加重患者12例，非急性加重患者36例。对照组中，男30例，女18例；年龄44～79岁，平均为（64.89±9.12）岁；COPD病程2～17年，平均为（9.87±3.42）年；肺纤维化病程1～11年，平均为（5.12±2.58）年；其中COPD急性加重患者11例，非急性加重患者37例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

COPD诊断标准^［7］：患者存在慢性咳痰、咳嗽、气短或呼吸困难等症状，肺功能检查显示FEV₁/FVC＜0.70，并排除其他可能病因。

PF诊断标准^［8］：参照共识，结合患者临床症状、高分辨率计算机断层扫描（high - resolution computed tomography，HRCT）表现（如网格影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张等），部分患者经肺活组织病理检查（活检）证实存在PF改变。

1.3 纳排标准

纳入标准：（1）符合上述COPD及PF诊断标准；（2）年龄18岁以上；（3）COPD分级为Ⅱ~Ⅳ级；（4）入组前1个月内未接受过尼达尼布、格隆溴铵等相关药物治疗。排除标准：（1）存在恶性肿瘤、血液系统疾病等严重基础疾病；（2）对尼达尼布、格隆溴铵等药物过敏；（3）存在活动性肺结核、肺部感染等急性肺部疾病；（4）存在精神疾病或认知功能障碍；（5）近3个月内有胸部手术史；（6）妊娠或哺乳期女性。

1.4 方法

所有患者均接受常规治疗，包括戒烟教育及行为干预，指导患者严格戒烟并避免接触粉尘、刺激性气体等危险因素；根据病情需要给予氧疗，氧流量控制在1~2 L/min，每日吸氧时间不少于15 h；进行呼吸功能锻炼，如缩唇呼吸、腹式呼吸训练，每日2次，每次15~20 min；给予营养支持，建议患者摄入高蛋白、高维生素、低脂饮食，保证每日热量供应；对于出现咳嗽、咳痰症状的患者，给予氨溴索口服溶液（上海勃林格殷格翰药业，H20030360），每次30 mg，每日3次，以促进排痰。两组治疗24周。

对照组以常规治疗为基础，采取尼达尼布治疗。使用尼达尼布软胶囊（德国勃林格殷格翰公司，H20170353），口服给药，初始剂量为每次100 mg，每日2次，连续服用1周后，如患者耐受良好，将剂量调整为每次150 mg，每日2次。温水送服，于进餐时服用。

试验组在常规治疗基础上采取尼达尼布联合格隆溴铵治疗。其中尼达尼布的用法、用量同对照组。格隆溴铵使用格隆溴铵吸入粉雾剂（意大利ChiesiFarmaceuticiS.p.A.，H20150197），吸入给药，每次吸入剂量为50 μg，每日1次。使用时指导患者正确操作吸入装置，确保药物充分吸入肺部。

1.5 观察指标

本研究采用单盲法控制偏倚：仅告知患者 “接受COPD-PF规范治疗”，不告知具体分组及用药方案；负责症状评估、肺功能检测、实验室指标检测的医护人员与技师，均不参与患者分组及治疗方案执行，且不知晓分组信息，仅根据统一标准完成数据采集与分析，最大限度减少主观偏倚对研究结果的影响。

时间：治疗前及治疗24周后。

症状评分：（1）CAT^［9］，8个条目，总分0~40分，得分与患者症状成正比。（2）mMRC^［10］呼吸困难评分，分为0~4级，级别与呼吸困难程度正比。（3）咳嗽视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS），采用0~10分评分法，0分表示无咳嗽，10分表示最剧烈咳嗽，患者根据自身情况打分。

肺功能指标：采用德国耶格公司生产的MasterScreenPFT型肺功能仪检测。（1）FVC，尽力吸气后尽力尽快呼气所能呼出的最大气量。（2）FEV₁，尽力吸气后第1秒内尽力尽快呼出的气量。（3）一氧化碳弥散量（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO），反映肺换气功能，单位为mL/（min・mmHg）。（4）FEV₁/FVC比值：FEV₁与FVC的比值。

纤维化指标：于治疗前及治疗24周后采集患者5mL空腹静脉血，离心后取血清，采用ELISA（上海酶联生物科技）检测血清KL-6、SP-D水平，同时，于治疗前及治疗24周后采用美国通用电气公司生产的RevolutionCT型计算机断层扫描仪进行胸部HRCT检查，由2名经验丰富的影像科医师采用半定量评分法对PF程度进行评估（CT纤维化评分），0~25分，得分越高表明PF越严重。

炎症指标：采集患者5 mL空腹静脉血，离心后取血清，采用ELISA（北京赛驰生物科技）检测血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平。

安全性：记录治疗期间不良反应，如胃肠道反应、口干、便秘等，计算总不良反应发生率。

1.6 统计学方法

采取统计学软件SPSS 23.0对本研究数据进行分析，计数资料应用［n（%）］表示，组间比较进行χ²检验；经Shapiro-Wilk法验证后，本研究计量资料均符合正态分布，采用

表示，比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后症状评分比较

治疗后，两组CAT评分、mMRC评分及咳嗽VAS评分均较治疗前降低（P均＜0.05）；且试验组CAT评分、mMRC评分及咳嗽VAS评分均低于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 症状评分比较（`x±s，n=48，分）

组别	CAT评分		mMRC评分		咳嗽VAS评分
组别	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后
试验组	21.45±4.12	15.23±3.45*	2.78±0.67	1.89±0.45*	6.45±1.67	3.23±1.12*
对照组	21.67±4.23	18.12±3.78*	2.82±0.72	2.32±0.54*	6.32±1.78	4.78±1.45*
t	0.258	3.912	0.282	4.238	0.369	5.861
P	0.797	<0.001	0.779	<0.001	0.713	<0.001

注：与组内治疗前相比，*P＜0.05。

2.2 两组治疗前后肺功能比较

治疗后，两组FVC、FEV₁、DLCO及FEV₁/FVC比值改善（P＜0.05）；且与对照组相比，试验组肺功能指标较优（P均＜0.05）。见表2。

表2 肺功能比较（`x±s，n=48）

组别	FVC(%预计值)		FEV1(%预计值)		DLCO/[mL/(min•mmHg)]		FEV1/FVC(%)
组别	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后
试验组	62.34±8.45	68.92±9.12*	48.23±7.12	54.67±7.89*	45.12±6.78	52.34±7.45*	52.34±5.67	58.92±6.23*
对照组	61.89±8.67	64.78±8.89*	47.89±7.34	50.12±7.45*	44.89±6.92	48.67±7.12*	52.12±5.89	54.78±6.12*
t	0.263	2.274	0.235	2.897	0.167	2.452	0.191	3.342
P	0.793	0.025	0.815	0.005	0.868	0.016	0.849	0.001

注：与组内治疗前相比，*P＜0.05。

2.3 两组治疗前后纤维化指标比较

治疗后，两组血清KL-6、SP-D水平及CT纤维化评分均较治疗前降低（P均＜0.05）；且试验组血清KL-6、SP-D水平及CT纤维化评分均低于对照组（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后纤维化指标比较（`x±s，n=48）

组别	KL-6/(U/mL)		SP-D/(ng/mL)		CT纤维化评分/分
组别	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后
试验组	856.34±145.67	712.45±123.45*	186.45±45.67	145.23±38.45*	3.45±0.78	2.89±0.67*
对照组	845.67±152.34	789.12±135.67*	182.67±43.89	168.45±42.12*	3.51±0.82	3.32±0.72*
t	0.358	2.897	0.412	2.785	0.372	3.012
P	0.721	0.005	0.681	0.007	0.711	0.003

注：与组内治疗前相比，*P＜0.05。

2.4 两组治疗前后炎症指标比较

治疗后，两组血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均较治疗前降低（P均＜0.05）；且试验组血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均低于对照组（P均＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后炎症指标比较（`x±s，n=48，pg/mL）

组别	IL-6		TNF-α		TGF-β1
组别	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后	治疗前	治疗24周后
试验组	8.45±2.12	5.23±1.45*	12.45±3.12	8.32±2.45*	45.67±8.45	32.34±7.12*
对照组	8.67±2.34	6.78±1.78*	12.32±3.45	10.23±2.78*	44.89±8.67	38.45±7.89*
t	0.482	4.562	0.195	3.672	0.452	3.897
P	0.631	<0.001	0.846	<0.001	0.652	<0.001

注：*P＜0.05，与治疗前相比。

2.5 两组不良反应比较

治疗期间，试验组总不良反应发生率为8.33%（4/48），对照组为10.42%（5/48），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较 [n（%）n=48]

组别	胃肠道反应	口干	便秘	其他	总不良反应
试验组	2(4.17)	1(2.08)	1(2.08)	0(0.00)	4(8.33)
对照组	3(6.25)	1(2.08)	0(0)	1(2.08)	5(10.42)
χ²					0.120
P					0.726

3 讨论

COPD合并PF作为一种特殊且复杂的临床表型，其发病机制涉及多因素相互作用。目前研究认为，长期吸烟、空气污染等环境因素可引发气道及肺实质的慢性炎症，激活炎症细胞，释放TNF-α、IL-6等大量促炎因子，导致气道上皮损伤和重塑，形成气流受限^［11-12］。同时，持续的炎症刺激可激活TGF-β1等纤维化相关信号通路，形成肌成纤维细胞，大量合成和分泌胶原蛋白，造成肺间质纤维化，进一步破坏肺组织结构，导致肺顺应性下降和弥散功能障碍^［13］。这种“炎症-纤维化”的恶性循环使得患者兼具气流受限和肺间质纤维化的双重病理特征，不仅肺功能下降更快、咳嗽、呼吸困难等症状更严重，且预后较差^［14］。目前临床治疗多以单一药物干预为主，如抗纤维化药物或支气管扩张剂，但对复合病理损伤的改善效果有限^［15］。尼达尼布作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制PF进程；格隆溴铵作为长效抗胆碱能药物，能缓解气道痉挛。然而，关于两者联合应用于该人群的研究较少，探索其协同治疗价值对优化临床方案、改善生存质量十分重要。

本研究显示，试验组CAT评分、mMRC评分及咳嗽VAS评分降低更显著。这是因为，格隆溴铵作为长效M受体拮抗剂，可特异性阻断气道平滑肌上的M3受体，减少迷走神经介导的气道收缩，降低气道阻力，从而缓解呼吸困难；同时抑制气道腺体黏液分泌，减少痰液刺激引发的咳嗽，与欧阳瑜等^［16］研究结果部分一致。尼达尼布通过减轻PF导致的肺顺应性下降，减少肺牵张刺激引起的咳嗽反射^［17］，二者协同作用使CAT评分中“咳嗽、胸闷”等条目得分降低。既往研究多单独验证支气管扩张剂对COPD症状的改善^［18］，本研究首次证实抗纤维化药物与支气管扩张剂联合对复合表型患者症状的协同缓解作用。关于肺功能方面，本研究发现，试验组FVC、FEV₁、DLCO及FEV₁/FVC比值改善更明显。格隆溴铵通过舒张气道平滑肌直接增加FEV1和FEV₁/FVC比值，这与单一使用长效支气管扩张剂的研究结果一致^［19］。尼达尼布则通过抑制成纤维细胞活性，减少胶原沉积，改善肺间质结构，从而提高肺容量和气体交换功能。二者联合实现“气道通畅-肺结构保护”的双重效应，尤其DLCO的提升幅度高于单一用药研究，印证了联合治疗对肺换气功能的独特价值，这是本研究的创新点之一。关于PF方面，本研究显示，试验组KL-6、SP-D水平及CT纤维化评分降低更显著。KL-6和SP-D主要由受损肺泡上皮细胞分泌，其水平与PF程度正相关^［20］。本研究中联合治疗方案通过双途径打破这一闭环：尼达尼布不仅可直接抑制PDGF、FGF等纤维化相关受体酪氨酸激酶，减少肌成纤维细胞生成，还能通过抑制炎症细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）的活化与浸润，降低IL-6、TNF-α的释放^［21］；而格隆溴铵除舒张气道平滑肌外，还可通过阻断M3受体介导的胆碱能炎症通路，减少气道上皮细胞释放炎症介质（如IL-8），同时改善通气功能以缓解缺氧——缺氧作为重要的病理诱因，可通过激活HIF-1α信号通路，进一步上调TGF-β1的表达，因此格隆溴铵对缺氧的缓解可间接抑制纤维化因子生成^［22-23］。两者协同作用下，试验组TGF-β1水平降低，而TGF-β1作为连接炎症与纤维化的关键节点，其水平下降不仅阻断了纤维化进程，还减少了炎症细胞的趋化与活化，实现“抗炎-抗纤维化”的双向调控。最后，两组不良反应发生率相当，提示联合用药安全性良好。尼达尼布的主要不良反应为胃肠道反应，格隆溴铵为抗胆碱能相关的口干、便秘，二者作用机制不同，未出现叠加毒性，为临床联合应用提供了安全依据^［24-25］。

综上所述，尼达尼布联合格隆溴铵治疗合并PF的COPD效果显著，可减轻其临床症状，改善肺功能与PF，降低机体炎症反应，安全性较高。但本研究为单中心研究，所有患者均来自本院呼吸内科，且纳入标准中排除了合并严重心肝肾疾F导致的肺顺应性下降，减少肺牵张刺激引起的咳嗽反射^［17］，二者协同作用使CAT评分中“咳嗽、胸闷”等条目得分降低。既往研究多单独验证支气管扩张剂对COPD症状的改善^［18］，本研究首次证实抗纤维化药物与支气管扩张剂联合对复合表病、免疫功能缺陷的患者，样本选择存在一定局限性。且本研究仅通过血清标志物间接探讨“炎症-纤维化”机制，未通过肺组织病理检查、细胞实验等进一步验证联合治疗对PF病理进程的直接影响。未来需开展多中心、大样本研究，并结合基础实验深化机制探索，以进一步验证该联合方案的临床价值。

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