基于 FAERS 数据库的美托洛尔不良事件信号挖掘

来源期刊：广州医药 | 106-112 发布时间：2025-01-20 收稿时间：2025/2/18 15:40:01 阅读量：30

作者：: 文立蓉,

段雪玉,

吴广俊,

潘建梅,

刘晓波,

关键词：: 美托洛尔药物不良事件信号挖掘 FDA不良事件报告系统; metoprolol adverse drug events signal mining US Food and Drug Administration adverse event reporting system

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 01. 015

收稿时间：: 2024-02-24
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 0

目的挖掘使用美托洛尔后的药物不良事件（ADE），为临床合理用药提供参考意见。方法对美国食品药品管理局（FDA）FDA药物ADE报告系统（FAERS）数据库进行信号挖掘，采用报告比值比法和比例报告比值法，分析FAERS数据库中2004年第1季度至2023年第2季度关于美托洛尔的ADE报告。结果在FAERS数据库中收集到美托洛尔相关ADE共24 184例、667个阳性信号，共涉及27个系统器官分类。ADE严重报告共16 766（占69.33%），ADE报告频次排名前3的分别是头晕、心动过缓、呼吸困难。结论美托洛尔的不良反应主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、心脏器官疾病和各类损伤。在使用美托洛尔过程中发生ADE时，应该及时采取相应的干预措施。

随着人口老龄化，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患者数量与日俱增。CVD是一种循环系统疾病，具有较高发病率，现已成为全球中老年人口患者死亡的主要原因^［1］。随着我国人口老龄化，CVD患者数量与日俱增。先前的研究表明，我国高血压治疗与控制率低^［2］。美托洛尔是一种高度选择性的β1受体阻滞剂^［3］，可用于高血压、心绞痛、心力衰竭、冠心病等CVD^［4-5］，作为CVD可选择药物。美托洛尔不具备内在拟交感活性，其代谢酶受基因多态性的影响^［6］，因此个体间不良反应差异较大^［6-9］。当前报道美托洛尔具有心动过缓、晕厥和四肢寒冷、呼吸困难、睡眠障碍等不良反应^［4］。

随着美托洛尔广泛使用，其相关不良事件（adverse drug events，ADE）报告逐渐增多，本研究通过对FDA报告的ADE报告系统（U. S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）中美托洛尔ADE信号进行数据挖掘^［10］，分析美托洛尔潜在的ADE和安全性，以指导临床医师为CVD患者提供合理用药方案。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取2004年第一季度至2023年第二季度FAERS数据库中与美托洛尔相关的ADE报告信息进行分析，主要包括人口学特征、ADE、药物使用信息、报告来源、患者结果、使用美托洛尔治疗的起始日期和结束日期、结果，将提取的数据导入MySQL软件进行分析，删除重复报告和缺少信息、错误的相关数据，共获得与美托洛尔相关的ADE共24 184例。

1.2 数据处理与统计分析

选用国际医学用语词典（medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）中的首选语（preferred term，PT）和首选系统器官分类（system organ class，SOC）对美托洛尔的ADE报告数进行分类和描述。

1.3 数据分析

运用比例失衡法对美托洛尔ADE报告数进行统计分析，为了提高研究结果可靠性与准确性并且减少假阳性信号数量，使用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）和比例报告比值比（relative reporting ratio，PRR），两种方法同时使用，进行数据挖掘。计算公式：ROR值 = ad/bc，PRR值 =［a/（a + b）］/［c/（c + d）］，详见图1。如果PT数≥3且ROR或PRR的95%CI下限＞1，则生成1个阳性信号。最终按照ROR值大小对不同SOC中的重要ADE信号进行描述。最后按照ADE发生频数（a值）和信号强度（ROR值的95%CI下限）对排名20位的首选语进行排序。

2 结果

2.1 ADE报告基本情况

本研究从2004年第一季度到2023年第二季度中的19 932 732个ADE信号中，剔除重复报告，共获得以美托洛尔为首要怀疑药物的ADE信号24 184例，ADE报告的基本信息见表1。从性别上来看，男性（9 496例，39.27%）发生ADE事件例数少于女性（12 668例，52.38%）。从年龄分布来看，有31.10%的年龄缺失（7 521例）。

表1 筛选出的美托洛尔ADE报告基本信息

指标	报告数（％）
性别
女	12 668(52.38)
男	9 496(39.27)
缺	2 020( 8.35)
年龄
＜18岁	439( 1.82)
≥18岁，＜45岁	1 918( 7.93)
≥45岁，＜65岁	5 724(23.67)
≥65岁，＜75岁	3 932(16.26)
≥75岁	4 650(19.23)
缺失	7 521(31.10)
报告者
消费者	9 907(40.97)
医师	4 595(19.00)
药师	3 934(16.27)
其他健康专业人员	3 613(14.94)
未知	2 124( 8.78)
律师	11( 0.05)
报告国家(前5)
美国	15 670(64.79)
德国	2 386( 9.87)
瑞典	649( 2.68)
加拿大	509( 2.10)
巴西	484( 2.00)

2.2 风险信号

2.2.1 SOC 通过使用ROR法和PRR法，筛选以美托洛尔为目标药物的ADE，最后获得了667个阳性信号，美托洛尔一共涉及27个SOC、667个PT，见表2。全身性疾病及给药部位各种反应的报告数最多，共13 016例，占14.42%。其次是心脏器官疾病、各类损伤、中毒及操作并发症（9 737例，10.97%）各类神经系统疾病（9 031例，10.61%）等。

表2 SOC项下美托洛尔 ADE信号检测

SOC	排名前五位的信号	信号/个	例数	ADE构成比/％
全身性疾病及给药部位各种反应	疲劳、难受、乏力、药物相互作用、胸痛	39	13 016	14.42
心脏器官疾病	心动过缓、心悸、心房颤动、心肌梗死、心律失常	105	9 737	10.79
各类损伤、中毒及操作并发症	各种制剂毒性、跌倒、产品给用时间表不当、妊娠过程中胎儿暴露、有意误用产品	140	9 570	10.61
各类神经系统疾病	头晕、晕厥、嗜睡、脑血管意外、意识丧失	47	9 031	10.01
各类检查	血压升高、心率升高、心率降低、体质量增加、血压降低	85	7 685	8.52
精神病类	自杀既遂、失眠、意识模糊状态、疑似自杀、实施自杀行为	28	5 475	6.07
胃肠系统疾病	消化不良、口干、肠胃气胀、乳糜泻、嗳气	27	5 365	5.95
血管与淋巴管类疾病	低血压、高血压、血压控制不佳、血压波动、四肢发冷	50	4 881	5.41
呼吸系统、胸及纵隔疾病	呼吸困难、劳力性呼吸困难、肺水肿、呼吸停止、支气管痉挛	36	4 771	5.29
皮肤及皮下组织类疾病	多汗、血管性水肿、冷汗、光化性角化症、天疱疮	20	3 322	3.68
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	骨骼肌肉疼痛、新生儿肌张力亢进、骨骼畸形、颜面不对称、胸壁血肿	6	3 049	3.38
代谢及营养类疾病	高钾血症、糖尿病、低血糖、代谢性酸中毒、低钾血症	16	2 027	2.25
感染及侵染类疾病	坏疽、新生儿感染、细菌性腮腺炎、耳垂感染、潜伏感染	6	1 644	1.82
产品问题	产品替换问题、产品质量问题、产品投诉、产品的物理问题、产品可溶性异常	15	1 535	1.70
眼器官疾病	干眼、黄斑变性、眼出血、一过性失明、缺血性视神经病变、结膜出血	11	1 460	1.62
肾脏及泌尿系统疾病	肾疼痛、无尿、肾动脉狭窄、肾梗死、输尿管狭窄、新生儿肾脏功能损害	12	1 255	1.39
免疫系统疾病	药物性超敏反应、赋形剂反应、食物过敏、对赋形剂的过敏反应、敏感化	5	919	1.02
妊娠期、产褥期及围产期状况	早产儿、小样儿、分娩提前、胎儿生长受限、出生体重偏轻的婴儿	26	911	1.01
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）	基底细胞癌、嗜铬细胞瘤、鲍温病、肝肿瘤、皮肤原位癌	12	832	0.92
各种手术及医疗操作	剖宫产、支架放置、心脏起搏器植入、心脏手术、血管移植	15	737	0.82
耳及迷路类疾病	耳鸣、眩晕、听觉减退、耳部不适、恐音症	7	605	0.67
各种先天性家族性遗传性疾病	房间隔缺损、动脉导管未闭、小头畸形、尿道下裂、室间隔缺损	42	576	0.64
血液及淋巴系统疾病	新生儿血小板减少、假性淋巴瘤、高丙种球蛋白血症	3	533	0.59
肝胆系统疾病	药物诱导的肝损伤、眼黄疸、肝缺血、缺血性肝炎	4	502	0.56
生殖系统及乳腺疾病	勃起功能障碍、前列腺肥大、佩罗尼氏病、生殖器阴唇粘连、多囊卵巢	8	341	0.38
内分泌系统疾病	醛固酮减少症、类癌危象	2	176	0.20
总计		667	90 234	100.00

2.2.2 PT信号频次及强度从以美托洛尔为首要怀疑药物的ADE信号24 184例中，按照PT共筛选出ADE信号4 009个，获得667个阳性信号，按照PT报告数和ROR（95％CI下限），排名前20的PT进行排序，见表3。信号强度排名前20的ADE见表4。见表3，与美托洛尔相关的ADE，报告频数较多的是头晕、心动过缓、呼吸困难等不良反应。与美托洛尔相关性最强的ADE是BRASH综合征。

3 讨论

本研究利用FAERS数据库数据，采用ROR法和PRR法对美托洛尔ADE进行数据挖掘和分析。本研究结果表明，SOC主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、心脏器官疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、各类神经系统疾病。

3.1 与美托洛尔相关的主要SOC

3.1.1 全身性疾病及给药部位各种反应方面的风险与美托洛尔相关的全身性疾病及给药部位各种反应相关的ADE有39个信号，共报告了13 016例（14.42%），主要包括疲劳、难受、乏力等，分析产生这些不良反应的原因，美托洛尔可阻断心脏的β1受体，抑制心脏兴奋，心率减慢，心肌耗氧量下降血压下降，脑供血减少有相关。美托洛尔还会与多种药物使用产生相互作用，包括普罗帕酮、安非他酮、西咪替丁等药物^［11-12］，分析原因，主要是因为美托洛尔需要通过CYP450酶代谢，同时服用能诱导或抑制酶的药物会改变美托洛尔的代谢^［13］。

3.1.2 心脏器官疾病方面的风险美托洛尔在心脏器官疾病方面的ADE也较为常见，主要包括心动过缓、心悸、心房颤动、心肌梗死、心律失常、心动过速等，这些ADE报告与药物说明书一致，美托洛尔由于可以阻滞心脏β1受体，进而会造成β1受体的数目增加、反应性增强^［14］。如果突然停止使用美托洛尔，可能会使慢性心力衰竭患者病情进一步恶化，增加心动过缓、心悸、心房颤动、心肌梗死、心律失常、心动过速发生风险。因此，不能随意停用美托洛尔，应该尽可能地逐步减少剂量至停药。

3.1.3 各类神经系统疾病和精神病类方面的风险美托洛尔因具有中度脂溶性，易穿过血脑屏障，进入神经，因而容易引起中枢神经系统不良反应。在本研究中，美托洛尔治疗期间可出现头晕、晕厥、嗜睡、意识丧失等中枢神经系统相关ADE。有研究表明^［15］，美托洛尔也会引起精神疾病，β受体阻滞剂会导致认知障碍，出现意识模糊等症状，已经存在痴呆者使用美托洛尔将会加剧这种情况。对于CVD患者发生抑郁和焦虑的风险较大，若停用亲脂性β受体阻滞剂，将会显著改善患者的抑郁和焦虑。

3.2 说明书未提及的SOC

与药品说明书进行对比，发现美托洛尔不良反应主要集中在心血管系统、中枢神经系统、消化系统、呼吸系统、过敏等，对于感染及侵染类疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况、生殖系统及乳腺疾病、内分泌系统疾病等的ADE没有提及。本研究所得到的美托洛尔相关ADE结果与其已知的安全信息基本一致，同时也证明了联用两种方法的可靠性。在感染及侵染类疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况、生殖系统及乳腺疾病等方面，挖掘到了与美托洛尔相关的ADE信号。在感染及侵染类疾病有6个ADE信号、1 644例，占1.82%。有研究表明^［16-19］，老年CVD人群易因抵抗力低，免疫功能下降，容易受到病邪入侵，造成感染。CVD是感染的一个危险因素，对于CVD患者，在使用美托洛尔时要注意预防病原体入侵，避免细菌病毒感染，因为感染与CVD的发生相关^［20-22］。妊娠期高血压疾病人群最常用于治疗高血压的β受体阻滞剂是美托洛尔，本研究发现对于妊娠期、产褥期及围产期状况的ADE共26个信号、911例，占1.01%，β受体阻滞剂会对胎儿的生长出生影响，在Duan等^［23］的研究中，发现妊娠期使用β受体阻滞剂的妇女所产新生儿发生低体重的比例极高，妊娠期使用β受体阻滞剂也会造成早产，产生这些不良反应可能是β受体阻滞剂会导致母体心输出量减少，进而影响胎儿生长^［24］。对于生殖系统及乳腺疾病的ADE信号有8个，341例，占0.38%，在Zheng等^［25］的研究表明，乳腺疾病风险的增加与β选择性阻断剂的使用呈剂量反应关系。在两个研究中^［26-27］，美托洛尔对男性生殖系统会产生影响，降低生活质量。另外，由于中国人群CYP2D6基因分型，对于心力衰竭的人群，肝脏总CYP450含量降低，美托洛尔代谢慢，更易发生ADE^［4］。

3.3 研究的局限性

在药物上市前，由于一些临床研究的样本量小、纳入人群不够广泛、评估不够充分等局限性，可能导致一些相关的药物不良反应不易被发现，本研究利用FAERS数据库中2004年第一季度到2023年第二季度大样本数据，挖掘美托洛尔的ADE，发现了一些远期的、罕见的、特殊人群使用美托洛尔后的ADE。但还是存在一定的局限性，研究人群大多来源于美国，且FAERS数据库是自发呈报，会存在一些信息缺失和信息漏报等情况，研究结果会存在一定程度的偏倚。采用ROR法联合PRR法，只能得到与目标药物具有统计学意义的ADE，不能确定他们的因果关系，后续期望开展更多相关研究，对所得结论加以验证。

综上所述，在使用美托洛尔时，应该注意心血管系统、中枢神经系统、消化系统、呼吸系统、过敏的相关ADE，妊娠期、产褥期及围产期状况的妇女应该注意使用美托洛尔带来的不良反应，也应该关注感染及侵染类疾病的发生，在使用美托洛尔过程中发生ADE，应该及时采取相应的干预措施，同时也要关注生殖系统及乳腺疾病风险。

1、LADDU%E2%80%83D%EF%BC%8CMA%E2%80%83J%EF%BC%8CKAAR%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHealth%E2%80%83behavior%E2%80%83%0Achange%E2%80%83%20programs%E2%80%83in%E2%80%83%20primary%E2%80%83%20care%E2%80%83%20and%E2%80%83%20community%E2%80%83%0Apractices%E2%80%83for%E2%80%83%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83disease%E2%80%83prevention%E2%80%83and%E2%80%83risk%E2%80%83%0Afactor%E2%80%83management%E2%80%83among%E2%80%83midlife%E2%80%83and%E2%80%83older%E2%80%83adults%EF%BC%9AA%E2%80%83%0Ascientific%E2%80%83statement%E2%80%83from%E2%80%83the%E2%80%83American%E2%80%83heart%E2%80%83association%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECirculation%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C144%EF%BC%8824%EF%BC%89%EF%BC%9Ae533-e549%EF%BC%8E

2、邱秀君，陈越，冯文才．药物服务干预对老年高血压患者的治疗及用药安全性的影响［J］．广州医药，2023，54（12）：49-54．

3、鲍骏，王晓彦，邹丽婷，等．琥珀酸美托洛尔联合诺欣妥对老年充血性心力衰竭患者心功能指标和凝血功能的影响［J］．中国老年学杂志，2023，43（15）：3602-3605．

4、CHEN%E2%80%83J%EF%BC%8CZHENG%E2%80%83J%EF%BC%8CZHU%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EImpact%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83%0ACYP2D6%E2%80%83genotype%E2%80%83on%E2%80%83metoprolol%E2%80%83tolerance%E2%80%83and%E2%80%83adverse%E2%80%83%0Aevents%E2%80%83in%E2%80%83%E2%80%83elderly%E2%80%83Chinese%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83%0Adiseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C13%EF%BC%9A%0A876392%EF%BC%8E

5、侯宇鹏．伊伐布雷定对冠心病合并心律失常患者心率变异性的影响及对心房颤动的防治效果［J］．广州医药，2023，54（12）：83-88．

6、MELOCHE%E2%80%83M%EF%BC%8CKHAZAKA%E2%80%83M%EF%BC%8CKASSEM%E2%80%83I%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACYP2D6%E2%80%83polymorphism%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83impact%E2%80%83on%E2%80%83the%E2%80%83clinical%E2%80%83%0Aresponse%E2%80%83to%E2%80%83metoprolol%EF%BC%9AA%E2%80%83%20%E2%80%83%20systematic%E2%80%83%20review%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Ameta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBr%E2%80%83J%E2%80%83Clin%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C86%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1015-1033%EF%BC%8E

7、孙亚红，林阳，石秀锦．2467例中国汉族患者CYP2D6基因多态性分布频率研究［J］．临床药物治疗杂志，2023，21（6）：36-40．

8、沈鹃琴，王林，徐少坤，等．ADRB_1基因多态性对高血压患者美托洛尔缓释片疗效的影响［J］．心电与循环，2023，42（2）：145-148．

9、方芳，隋小芳，方舟，等．ADRB1、CYP2D6*10基因多态性对美托洛尔药动学、药效学的影响［C］．中国天津：2015．

10、%E2%80%83%20SAKAEDA%E2%80%83T%EF%BC%8CTAMON%E2%80%83A%EF%BC%8CKADOYAMA%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AData%E2%80%83mining%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83public%E2%80%83version%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83FDA%E2%80%83Adverse%E2%80%83%0AEvent%E2%80%83Reporting%E2%80%83System%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Med%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C%0A10%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A796-803%EF%BC%8E

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13、%E2%80%83%20ZAMIR%E2%80%83A%EF%BC%8CHUSSAIN%E2%80%83I%EF%BC%8CREHMAN%E2%80%83A%E2%80%83U%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AClinical%E2%80%83pharmacokinetics%E2%80%83of%E2%80%83metoprolol%EF%BC%9AA%E2%80%83systematic%E2%80%83%0Areview%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EClin%E2%80%83Pharmacokinet%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C61%0A%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A1095-1114%EF%BC%8E

14、%E2%80%83%20HEUSCH%E2%80%83G%EF%BC%8CKLEINBONGARD%E2%80%83P%EF%BC%8EIs%E2%80%83%20metoprolol%E2%80%83%0Amore%E2%80%83cardioprotective%E2%80%83than%E2%80%83other%E2%80%83beta-blockers%EF%BC%9F%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AEur%E2%80%83Heart%E2%80%83J%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C41%EF%BC%8846%EF%BC%89%EF%BC%9A4441-4443%EF%BC%8E

15、GOLDNER%E2%80%83J%E2%80%83A%EF%BC%8EM%20et%20o%20p%20r%20ol%20ol%20-i%20n%20d%20u%20c%20e%20d%E2%80%83%20vi%20s%20u%20al%E2%80%83%0Ahallucinations%EF%BC%9Aa%E2%80%83case%E2%80%83series%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Med%E2%80%83%20Case%E2%80%83%0ARep%EF%BC%8C2012%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A65%EF%BC%8E

16、厉晓玲．心血管疾病住院患者并发医院感染的危险因素与护理干预措施［J］．心血管病防治知识，2022，12（20）：79-81．

17、李爱珍，王风燕，王红丽，等．心血管内科住院患者医院感染的病原菌分布及危险因素分析［J］．中国实验诊断学，2021，25（10）：1500-1501．

18、张欣颖，刘亚梅，龚爽．心血管疾病住院患者并发医院感染的危险因素及护理措施［J］．长春中医药大学学报，2018，34（3）：562-564．

19、董娜．心血管病住院患者并发肺部感染的危险因素分析［J］．中西医结合心血管病电子杂志，2017，5（14）：47，50．

20、%E2%80%83%20SEBASTIAN%E2%80%83S%EF%BC%8CSTEIN%E2%80%83L%E2%80%83K%EF%BC%8CDHAMOON%E2%80%83M%E2%80%83S%EF%BC%8E%0AInfection%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83trigger%EF%BC%9AAssociations%E2%80%83%0Abetween%E2%80%83%20diffe%20rent%E2%80%83%20o%20rgan%E2%80%83%20system%E2%80%83%20infections%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Acardiovascular%E2%80%83events%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAm%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C133%0A%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1437-1443%EF%BC%8E

21、张新花．心血管病住院患者并发肺部感染的危险因素及防治措施［J］．临床医药文献电子杂志，2017，4（23）：4370，4372．

22、刘凤玲．心血管病住院患者并发肺部感染的危险因素分析［J］．临床合理用药杂志，2016，9（22）：133-134．

23、DUAN%E2%80%83L%EF%BC%8CNG%E2%80%83A%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBeta-blocker%E2%80%83%0Asubtypes%E2%80%83and%E2%80%83risk%E2%80%83of%E2%80%83low%E2%80%83birth%E2%80%83weight%E2%80%83in%E2%80%83newborns%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Clin%E2%80%83Hypertens%EF%BC%88Greenwich%EF%BC%89%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C20%0A%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1603-1609%EF%BC%8E

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