重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗难治性慢性痛风性关节炎的临床分析

来源期刊：广州医药 | 1264-1267 发布时间：2025-09-20 收稿时间：2025/11/3 15:37:27 阅读量：11

作者：: 蔡晓燕,

汪媚娟,

范志勇,

黄荣姬,

关键词：: 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白难治性慢性痛风性关节炎肿瘤坏死因子-α; recombinant human type II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein refractory chronic gouty arthritis tumor necrosis factor-α

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 09. 015

收稿时间：: 2024-12-11
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目的评估重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNRF：Fc）治疗难治性慢性痛风性关节炎的临床疗效及安全性。方法选取2022年1月一2023年12月广州中医药大学顺德医院风湿科门诊收治的46例难治性痛风性关节炎患者,分为观察组和对照组两组,对照组规范使用降尿酸药物治疗,观察组在对照组治疗的基础上联合使用rhTNRF：Fc至少12周,在0、12、24、48周观察两组的血尿酸（sUA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、关节肌肉骨骼超声变化、痛风发作例数、肝肾功能等指标。结果观察组与对照组sUA无明显差别（P>0.05）,TNF-α水平明显下降（P<0.05）,滑膜炎、关节积液影像表现减少（P<0.05）,痛风发作例数明显减少（P<0.05）,观察期间肝肾功能正常,无患者因不良反应退出研究。结论 rhTNRF：Fc对难治性慢性痛风性关节炎安全有效。

痛风是一种单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）沉积所致的晶体相关性关节病。慢性痛风性关节炎是指在急性关节炎反复发作，导致关节结构及其软组织的破坏，关节出现不同程度的畸形和活动受限。相当一部分慢性痛风性关节炎患者由于长期治疗不规范，使用大剂量糖皮质激素（激素）短期控制疼痛后无后续治疗，导致停用激素后无法控制症状；还有一部分慢性痛风性关节炎患者虽严格控制饮食，血尿酸已控制，但关节肿痛不缓解仍反复发作，甚至出现破坏性关节炎伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，我们临床上称之为难治性慢性痛风性关节炎^［1］。这类患者随着痛风患病率不断增高和发病低龄化而不断增多，且病情较重，对现有药物疗效差或不耐受，治疗难度大，如何有效治疗是风湿科医师所面临的重大课题。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-amtibody fusion protein，rhTNRF：Fc）是一种肿瘤坏死因子-α（tumo r nec rosis factor-α，TNF-α）抑制剂，已经广泛应用于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），其安全性及疗效得到认可。本研究通过选用rhTNRF：Fc治疗难治性痛风性关节炎，分析其治疗的疗效及不良反应，探讨难治性慢性痛风性关节炎有效、安全的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性对照分析性研究。选取2022年1月一2023年12月广州中医药大学顺德医院风湿科门诊难治性慢性痛风性关节炎患者46例，分为观察组与对照组。两组患者均为男性，年龄为（42.98±12.96）岁，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究方案经广州市受助人员安置中心相关部门、广州中医药大学顺德医院医学伦理委员会进行医学伦理审核并通过，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

（1）符合2015年美国风湿病学会痛风分类新标准^［2］；（2）符合难治性慢性痛风性关节炎诊断标准^［3-4］；（3）年龄18~75岁。

1.3 排除标准

（1）精神病患者；（2）合并恶性肿瘤、血液病或接受化学治疗药物治疗者；（3）合并如肾衰竭等疾病所致的继发性痛风。

1.4 研究方法

观察组与对照组研究48周。两组均严格执行低嘌呤饮食，规范使用常规剂量降尿酸药控制，观察组前12周使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNRF：Fc）（上海中信国健药业股份有限公司生产，每支25 mg），每次25 mg，每周2次，12周始视病情减少用量。第0、12、24、48周监测两组患者血尿酸（serum uric acid，sUA）、TNF-α、痛风关节肌肉骨骼超声变化（包括滑膜炎、关节积液、骨侵蚀）、痛风发作例数、肝肾功能等指标。sUA检测使用强生公司生化仪，用酶比色法检测。TNF-α检测使用美国Proteintech公司检测试验盒，用ELISA法检测。肌骨超声仪器为APlio i800超声诊断仪，7~18 MHz可变频线阵探头，选定仪器预设肌骨条件。肝、肾功能使用强生公司5600干生化分析仪测定。痛风发作例数计算方法：患者12周发作1次及以上均为阳性，计1例。

1.5 统计学处理

采用统计软件SPSS 24.0对实验数据进行分析，符合正态分布的计量资料均以均数±标准差

表示，组间进行独立样本t检验；计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ ² 检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者sUA水平比较

两组患者观察组sUA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者sUA水平变化（`x±s ，n=23）

组别	sUA/（μmol/L）
组别	0周	12周	24周	48周
观察组	433.56±92.57	407.89±89.96	376.68±90.78	341.16±93.31
对照组	425.89±93.86	410.06±91.27	379.81±92.30	343.21±91.99
t	0.28	-0.08	-0.12	-0.08
P	0.78	0.94	0.91	0.94

2.2 两组患者TNF-α水平比较

TNF-α水平观察组较对照组明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者TNF-α水平变化（`x±s ，n=23）

组别	TNF-α/（ng/L）
组别	0周	12周	24周	48周
观察组	65.4±5.6	36.7±4.1	13.2±3.1	5.1±2.3
对照组	66.0±5.5	59.2±6.0	51.3±4.9	42.5±5.7
t	-0.37	-14.85	-31.51	-29.18
P	0.72	≤0.01	≤0.01	≤0.01

2.3 两组患者肌骨超声特征比较

两组患者痛风关节滑膜炎、关节积液影像表现明显减少，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3，其中对照组有1例骨侵蚀较前有所修复好转。

表3 两组患者痛风关节肌肉骨骼超声特征变化 [n（%），n=23]

组别	滑膜炎/[n（%）]				关节积液/[n（%）]
组别	0周	12周	24周	48周	0周	12周	24周	48周
观察组	23（100）	10（43.48）	5（21.74）	1（4.35）	23（100）	10（43.48）	4（17.39）	0（0）
对照组	23（100）	19（82.60）	12（52.17）	8（34.78）	23（100）	18（78.26）	12（52.17）	7（30.43）
χ2		7.56	4.57	4.97		5.84	4.70
P		≤0.01	0.03	0.03		0.02	0.03	≤0.01

2.4 两组患者痛风发作次数比较

观察组较对照组痛风发作例数明显减少，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。观察组中有5例因仍有痛风发作需继续足量分别用药至16、18、20周后方减量；16例在12周后病情好转稳定，可减量至每次25 mg，每周1次，24~36周内逐渐停药；2例在12周后停药无复发。

表4 两组患者痛风发作例数比较 [n（%），n=23]

组别	痛风发作例数[n（%）]
组别	0周	12周	24周	36周	48周
观察组	23（100）	5（21.74）	3（13.04）	1（4.35）	0（0）
对照组	23（100）	19（82.60）	15（65.22）	12（52.17）	9（39.13）
χ2		17.08	13.13	10.72
P		≤0.01	≤0.01	≤0.01	≤0.01

2.5 两组患者不良反应监测

两组患者在观察期间监测肝功能均正常，无因继发感染等不良反应退出研究。

3 讨论

目前我国痛风患者率约为1%~3%，在美国约800万例痛风患者中，难治者约占1%^［5］，我国难治性痛风患者数量可能更多。难治性慢性痛风性关节炎反复发作、病程长，长期的疼痛不仅给患者带来巨大痛苦，最后导致关节破坏、畸形，合并肾功能不全、冠心病、糖尿病等并发症更影响了患者的生命质量，甚至影响寿命。因此，探讨难治性慢性痛风性关节炎有效、安全的治疗方案临床意义重大。

有研究认为，痛风的发病机制与包括TNF-α在内的大量炎症因子释放有关，其机制是通过与靶细胞上的受体结合启动信号转导通路进而诱导炎症、激活血管内皮并促进组织破坏，同时又促进蛋白水解酶和氧自由基的释放，加速炎症进展^［6］。也有研究在难治性慢性痛风性关节炎的患者血中检测到高水平的TNF-α^［7］，这说明TNF-α在此类疾病中发挥了重要作用。此外还有研究发现TNF-α在难治性慢性痛风性关节炎的骨破坏病程中，参与了T细胞的激活，而T细胞是诱导破骨细胞分化不可缺失的细胞^［8］，主要表现在T细胞介导的细胞免疫应答中^［9］。从2004年开始首次尝试使用TNF-α抑制剂治疗痛风性关节炎合并急性肾衰竭取得良好疗效后，2018年开始陆续有报道TNF-α抑制剂运用于难治性痛风性关节炎的临床病案中。且TNF-α抑制剂在RA、AS近20年的临床应用中已经得到共识：其不仅可以减轻关节疼痛，延缓病情进展，甚至还可以修复损毁的关节^［10-11］。上述报道都为本研究提供了良好的理论及临床基础。

本研究结果提示，观察组较对照组TNF-α水平明显下降，与之对应的痛风发作次数明显减少、关节滑膜炎、积液等肌骨超声表现也较前减少，与上述结论相符。rhTNRF：Fc是一种人TNF受体p-75融合蛋白的抗TNF-α生物制剂，通过抑制TNF-α，下调此类患者体内的炎症因子释放，从而减少了痛风的发作。观察组有2例患者在12周后可以完全停用观察药物而无痛风发作，且肌骨超声炎症表现也较前好转，其关节积液完全消退，滑膜增厚明显减轻。这说明难治性慢性痛风性关节炎患者在降低体内TNF-α水平后，如能将sUA稳定控制于理想水平，即使停药仍可能保持病情稳定，这与Becker等^［12］研究的结果相似。值得注意的是1例足量使用了观察药物36周的患者在48周时发现患足第一跖趾关节骨侵蚀较前有所修复。由此提示rhTNRF：Fc不仅可以修复RA、AS所致的骨侵蚀，对难治性慢性痛风性关节炎一样可能有效^［13］。但本研究样本量较少，且为单中心研究，需寻求多中心、更大样本量的临床研究支持。本研究所有病例均完成观察，未见观察组用药后有不良反应，也说明药物安全、可靠，值得临床推广应用。此外，尽管本研究中sUA水平两组患者无明显差别，但使用rhTNRF：Fc后可减少患者痛风发作、缓解疼痛，对提高患者依从性，增强治疗信心及坚持长期规范治疗有一定的作用。

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