贝伐珠单抗联合化疗对晚期结直肠癌患者 MSH2、MLHI、MSH6 和 PMS2 水平影响

来源期刊：广州医药 | 809-814 发布时间：2025-06-20 收稿时间：2025/7/25 12:58:19 阅读量：30

作者：: 谢红妹,

杨波,

徐维,

蔡利,

徐培培,

关键词：: 贝伐珠单抗化疗结直肠癌错配修复蛋白不良反应免疫功能; bevacizumab monoclonal antibody chemotherapy colorectal cancer mismatch repair protein adverse reactions immunity

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 06. 013

收稿时间：: 2024-08-21
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目的分析贝伐珠单抗与化疗对晚期结直肠癌患者4种错配修复蛋白（MSH2、MLHI、MSH6、PMS2）水平影响。方法选择2022年1月—2024年1月江苏省宿迁市中医院肿瘤科102例晚期结直肠癌患者，按抽签法分成两组，即化疗组及联合组，各51例。化疗组应用FOLFOX（亚叶酸钙+奥沙利铂+氟尿嘧啶）方案进行化疗，联合组采取贝伐珠单抗联合FOLFOX方案治疗。对比其肿瘤控制效果、免疫功能及MSH2、MLHI、MSH6和PMS2水平变化，并对比组间不良反应发生率。结果联合组客观缓解率、疾病控制率高于化疗组（P＜0.05）；治疗后联合组患者CD4⁺ 、CD3⁺ 、CD8⁺ 、和CD4⁺ /CD8⁺数值高于化疗组，且两组治疗后均低于治疗前（P＜0.05）；治疗后两组患者MSH2、MLHI、MSH6和PMS2缺失率对比无统计学意义（P＞0.05），但其阳性、阴性表达情况对比差异有统计学意义，联合组MSH2、MLHI、MSH6和PMS2阳性率低于化疗组（P＜0.05）；两组不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论对晚期结直肠癌在化疗基础上增加贝伐珠单抗抗肿瘤效果显著，改善其免疫功能，虽无法改善患者错配修复蛋白缺损，但可辅助降低其阳性率，且不影响安全性。

Objective To analyze the effects of bevacizumab and chemotherapy on the levels of four mismatch repair proteins（MSH2，MLHI，MSH6，PMS2）in patients with advanced colorectal cancer．Methods A total of 102 patients with advanced colorectal cancer from the Oncology Department of Suqian Traditional Chinese Medicine Hospital in Jiangsu Province from January 2022 to January 2024 were selected，and were divided into two groups according to the drawing method，namely the chemotherapy group and the combination group，with 51 patients in each group．The chemotherapy group received FOLFOX（calcium folinate+oxaliplatin+fluorouracil）regimen for chemotherapy，while the combination group received bevacizumab combined with FOLFOX regimen for treatment．Tumor control effect，immune function，and changes in MSH2，MLHI，MSH6，and PMS2 levels，and its incidence of adverse reactions were compared．Results The objective remission rate and disease control rate of the combined group were higher than those of the chemotherapy group（P＜0.05）．After treatment，the CD4⁺ ，CD3⁺ ，CD8⁺ and CD4⁺ /CD8⁺ values in the combination group were higher than those in the chemotherapy group，and those after treatment were lower than those before treatment in both groups（P＜0.05）．After treatment，there were no significant differences in the deletion rates of MSH2，MLHI，MSH6，and PMS2 between the two groups of patients（P＞0.05），but there was a significant difference in their positive and negative expression．The positive rates of MSH2，MLHI，MSH6，and PMS2 in the combination group were lower than those in the chemotherapy group（P＜0.05）．There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P＞0.05）．Conclusions Adding bevacizumab on the basis of chemotherapy has a significant anti-tumor effect on advanced colorectal cancer，improving its immune function．Although it cannot improve the mismatch repair protein defect in patients，it can assist in reducing its positivity rate and has high safety．

结直肠癌患者早期多无明显症状，加上电子肠镜筛查率较低，许多患者往往在确诊疾病时已发展为中晚期，出现局部或远处转移情况，降低患者生存率^［1］。由于晚期结直肠癌患者已失去了根治术治疗的最佳时期，因此当前多以化学治疗（化疗）、靶向及免疫治疗来提升患者生存期，其中FOLFOX（亚叶酸钙+奥沙利铂+氟尿嘧啶）方案作为结直肠癌经典化疗方案，可在一定程度上灭杀肿瘤细胞，延缓患者病情发展^［2-3］。然而，临床实践发现，晚期结直肠癌患者单纯采取化疗依然有部分患者出现肿瘤复发及转移情况，远期生存率较低^［4］。随着临床医疗技术发展，靶向治疗逐渐进入人们视野，靶向治疗多以贝伐珠单抗为主，通过抑制肿瘤血管的生长从而控制和缩小肿瘤病灶^［5］。另外，随着临床对结直肠癌研究深入，越来越多学者研究发现，微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）为直肠癌发生、发展的重要机制^［6-7］。而DNA错配修复蛋白基因表达缺陷与MSI具有密切关系，可能参与肿瘤的发生与发展^［8］。虽然以往研究中，针对晚期结直肠癌患者采取贝伐珠单抗的疗效得到肯定，但其是否可针对错配修复蛋白基因缺陷机制改善结直肠癌疗效尚无确切定论^［9］。因此，本研究探讨贝伐珠单抗与化疗联合晚期结直肠癌患者4种错配修复蛋白（mismatch repair protein，MSH2、MLHI、MSH6、PMS2）水平影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2022年1月—2024年1月江苏省宿迁市中医院肿瘤科102例晚期结直肠癌患者，按抽签法分成两组，即化疗组及联合组，各51例。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经我院伦理委员会批准（伦理批号：2021120009）。

表1 一般资料对比 n=51

组别	性别（男/女）	年龄/岁 ( )	肿瘤直径/cm ( )	临床分期		病理类型
组别	性别（男/女）	年龄/岁 ( )	肿瘤直径/cm ( )	Ⅲ期	Ⅳ期	黏液腺癌	腺癌
联合组	31/20	65.25±3.73	3.43±0.61	25	26	7	44
化疗组	28/23	65.84±3.31	3.58±0.75	29	22	9	42
χ²/t	0.360	0.845	1.108	0.630		0.300
P	0.548	0.400	0.270	0.428		0.586

1.2 纳排标准

纳入标准：确诊为转移性结直肠癌^［10］，且临床分期为Ⅲ~Ⅳ期；首次诊断为结直肠癌者；对本研究药物无过敏；知情并同意参加本研究。

排除标准：合并重要器官严重功能障碍者；脑转移者；入组前30 d内接受化疗或靶向治疗者；不能配合研究或中途退出者；合并免疫抑制类疾病者；合并其他恶性肿瘤者。

1.3 方法

给予化疗组患者单纯FOLFOX方案进行化疗，第1天，静脉滴注奥沙利铂（山东新时代药业有限公司；H20133247）85 mg/m² ，第1、2天，静脉滴注亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司；H20000584）200 mg/m² ，第1、2天持续静脉滴注氟尿嘧啶2 h，600 mg/m² ，2周1周期，持续治疗2个周期。给予联合组患者FOLFOX方案化疗（方法同上）基础上同时增加7.5 mg/m² 贝伐珠单抗注射液（瑞士罗氏制药有限公司；S20100023）静脉滴注，每隔3周给药1次。21 d为1个周期，治疗4个周期。

1.4 观察指标与疗效判定标准

（1）疗效判定标准：在所有患者治疗疗程结束后对患者采取临床影像学诊断来评估新病灶和实体肿瘤情况。患者治疗后出现新病灶或病灶体积增加为进展（progressive disease，PD）；病灶体积缩小50%以下为稳定（stable disease，SD）；超过1个月，病灶体积减少大于50%为部分缓解（partial response，PR）；未出现新病灶，且原有病灶消失为完全缓解（complete response，CR）。客观缓解率=PR+CR，疾病控制率=SD+CR+PR。（2）治疗前后应用流式细胞术检测两组患者外周静脉血CD4⁺ 、CD3⁺ 、CD8⁺ 比例，并计算CD4⁺ /CD8⁺ 比值。（3）治疗后取所有受检者肿瘤组织进行免疫组化检验，经固定、石蜡包埋、脱蜡、孵育、染色、脱水、封片相关流程对样本进行处理，最后应用显微镜观察结果。MSH2、MLHl、MSH6、PMS2主要在细胞核定位，阳性细胞呈现黄色至棕黄色颗粒。在400倍显微镜下观察每张切片着色情况，选择10个视野，计算阳性细胞比例。阳性细胞比例80%以上为4分，51%~80%为3分，11%~50%为2分，＜10%为1分。染色强度判定，深棕色3分，深黄色2分，黄色1分，不着色0分。将阳性细胞比例得分与染色强度得分相乘，最终结果为2分以上可判定为阳性表达。并判定其表达缺失情况，细胞核不着色位缺失。（4）记录两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采取统计学软件SPSS 23.0对本研究数据进行分析，计数资料进行χ ² 检验，等级资料进行轶和检验；符合正态分布的计量资料组内比较采用成组t检验，组间比较采用独立性t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效对比

联合组客观缓解率、疾病控制率高于化疗组（P＜0.05），见表2。

表2 疗效对比 [ n（%）, n=51]

组别	PD	SD	PR	CR	客观缓解率	疾病控制率
联合组	7（13.53）	9（17.65）	24（47.06）	11（21.57）	35（68.63）	44（86.27）
化疗组	16（31.37）	14（27.45）	17（33.33）	4（7.84）	21（41.18）	35（68.63）
χ²	-	-	-	-	7.760	4.550
P	-	-	-	-	0.005	0.033

2.2 免疫功能对比

治疗后联合组患者CD4⁺ 、CD3⁺ 、CD8⁺ 和CD4⁺ /CD8⁺ 数值高于化疗组，且两组治疗后均低于治疗前（P＜0.05），见表3。

表3 免疫功能指标对比 ( , n=51)

组别	CD4+/%		CD3+/%		CD8+		CD4+/ CD8+
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
联合组	39.94±5.49	34.59±6.24*	51.75±5.25	43.58±6.12*	38.17±4.24	28.02±3.52	0.97±0.25	0.81±0.25*
化疗组	39.67±5.41	30.12±7.52*	51.27±5.21	37.21±3.21*	37.68±3.15	21.08±2.18	0.95±0.16	0.70±0.18*
t	0.250	3.267	0.463	6.583	0.722	8.474	0.481	2.550
P	0.803	0.001	0.644	<0.001	0.316	<0.001	0.631	0.012

注：与治疗前相比，*P＜0.05。

2.3 治疗后MSH2、MLHI、MSH6和PMS2水平对比

治疗后两组患者MSH2、MLHI、MSH6和PMS2缺失率对比差异无统计学意义（P＞0.05），但其阳性、阴性表达情况对比差异有统计学意义，联合组MSH2、MLHI、MSH6和PMS2阳性率低于化疗组（P＜0.05），见表4和图1。

表4 治疗后MSH2、MLHI、MSH6 和 PMS2 水平对比 [n（%）, n=51 ]

组别

MSH2

MLHl

MSH6

PMS2

阳性

阴性

缺失

阳性

阴性

缺失

阳性

阴性

缺失

阳性

阴性

缺失

联合组

20（39.22）

31（60.78）

3（5.88）

15（29.41）

36（70.59）

10（19.61）

19（37.25）

22（43.14）

5（9.80）

14（27.45）

37（72.55）

11（21.57）

化疗组

34（66.67）

17（33.33）

5（9.80）

26（50.98）

25（49.02）

12（23.53）

43（84.31）

8（15.69）

7（13.73）

30（58.82）

21（41.18）

13（25.49）

χ²

7.710

0.540

4.930

0.230

14.910

0.380

10.230

0.220

0.006

0.461

0.026

0.630

<0.001

0.539

<0.001

0.641

图 1 治疗后 MSH2、MLHI、MSH6 和 PMS2 阴性和阳性对比图（MSH2、MLHl、MSH6、PMS2 主要在细胞核定位，放

大 400 倍）

2.4 不良反应对比

两组不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 不良反应对比 [ n（%）, n=51 ]

组别	手足综合征	血小板减少	恶心呕吐	白细胞减少	高血压	蛋白尿
联合组	12（23.53）	17（33.33）	12（23.53）	21（41.18）	12（23.53）	7（13.73）
化疗组	14（27.45）	15（29.41）	8（15.69）	20（39.22）	15（29.41）	9（17.65）
χ²	0.240	0.563	1.070	0.363	0.076	0.240
P	0.624	0.453	0.302	0.547	0.783	0.624

3 讨论

直肠癌早期多无明显症状，许多患者在确诊时已经达到疾病晚期，错过最佳根治性手术治疗时间^［11］。虽然随着临床诊断及治疗技术提高，直肠癌死亡率有所降低，但中晚期直肠癌预后依然较差，生存率较低^［12］。因此，探究更多晚期结直肠癌治疗方案，分析其治疗机制，对于改善其预后水平具有重要价值。贝伐珠单抗作为宫颈癌、肺癌、结直肠癌等实体肿瘤常用治疗药物，其可通过抑制并结合血清血管生长因子，防止该因子与血管内皮生长因子受体结合，限制肿瘤血管生长^［13］。研究发现，贝伐珠单抗联合化疗抗癌效果突出，可降低肿瘤内部压力，提升化疗药物的靶向作用^［14-15］。贝伐珠单抗治疗作为不能接受手术治疗的结直肠癌标准一线治疗方案，对于患者疾病的控制有重要价值^［16］。然而研究发现^［17］，尽管贝伐珠单抗对于晚期结直肠癌初始治疗非常敏感，但大多数患者复发率较高，中位生存时间和2年生存率分别只有 7~10个月和10%~20%。因此，本研究针对我院结直肠癌患者采取贝伐珠单抗联合化疗治疗，分析其疗效的同时，进一步分析其内在机制，以期为临床提供参考意见。

本研究结果表明，增加贝伐珠单抗治疗可进一步提升患者疾病控制率，改善其免疫功能，与杨龙飞等^［18］研究结果部分一致。分析原因为，增加贝伐珠单抗治疗后，可与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，VEGF）结合，阻断血管结合路径，调控VEGF水平，从而抑制肿瘤血管再生。另外，通过贝伐珠单抗改善肿瘤血管结构，能够提升化疗药物在血管之中的运行速度，增强药效的同时，促进自然杀伤（Natural damage，NK）细胞与T淋巴细胞对于肿瘤细胞的免疫反应，进而改善机体CD4⁺ 、CD3⁺ 和CD4⁺ /CD8⁺水平^［19］。研究发现，正常状态下人体可具备完整的一条由错配修复系统编码的DNA错配修复系统，可避免细胞复制异常情况发生，识别DNA复制过程出现的错配碱基，并进行水解，修复DNA复制异常情况，维持遗传稳定性与完整性^［20］。然而，另有研究发现，错配修复蛋白能够对DNA复制过程微卫星编码突变和不匹配核苷酸情况进行修正，因此错配修复蛋白表达异常可导致DNA修复基因、肿瘤抑制基因及原癌基因突变，导致肠上皮细胞转化成肿瘤细胞^［21］。错配修复蛋白缺失、甲基化、突变后，简单重复序列异常，肿瘤发生癌变^［22］。

错配修复蛋白阴性或缺失对个体的主要影响在于降低特定类型癌症的风险、可能影响对癌症治疗方法的反应，提示较好的疾病预后。MSH2、MLHI、MSH6和PMS2为常见错配修复蛋白成员，研究显示^［23］，结直肠癌与错配修复蛋白缺损及阳性表达密切相关。本研究结果显示，治疗后两组患者MSH2、MLHI、MSH6和PMS2缺失率对比无明显差异（P＞0.05），联合组MSH2、MLHI、MSH6和PMS2阳性率低于化疗组（P＜0.05）。由此证明，贝伐珠单抗虽无法改善错配修复蛋白缺损情况，但可能影响错配修复蛋白阳性表达，从而改善了结直肠癌临床疗效，但具体机制还需日后持续深入研究。最后，本研究结果表明，增加贝伐珠单抗治疗与单纯化疗相比并不增加患者不良反应。研究发现^［24-25］，贝伐珠单抗还能够使新生血管退化，从而改善血管和肿瘤病灶之间的渗透压，预防蛋白质等物质从血管之中渗出，从而降低化疗毒副作用，与本研究结果相符。

综上所述，对晚期结直肠癌患者在化疗基础上增加贝伐珠单抗抗肿瘤效果显著，改善其免疫功能，虽无法改善患者错配修复蛋白缺损，但可辅助降低其阳性率，且安全性较高。但由于本研究随访时间较短，对于贝伐珠单抗对患者生存期影响研究还存在局限，研究结论尚需进一步持续深入探究验证。

1、ZHOU%E2%80%83T%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CLUO%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EComparison%E2%80%83%0Aof%E2%80%83first-line%E2%80%83treatments%E2%80%83for%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83extensive%02stage%E2%80%83small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%9AA%E2%80%83systematic%E2%80%83%20review%E2%80%83and%E2%80%83%0Anetwork%E2%80%83meta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJAMA%E2%80%83Netw%E2%80%83Open%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C3%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2015748%EF%BC%8E

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3、CUK%E2%80%83P%EF%BC%8CKJ%C3%86R%E2%80%83M%E2%80%83D%EF%BC%8CMOGENSEN%E2%80%83C%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AShort-term%E2%80%83outcomes%E2%80%83in%E2%80%83%20robot-assisted%E2%80%83compared%E2%80%83to%E2%80%83%0Alaparoscopic%E2%80%83colon%E2%80%83cancer%E2%80%83resections%EF%BC%9AA%E2%80%83%20systematic%E2%80%83%0Areview%E2%80%83and%E2%80%83meta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESurg%E2%80%83Endosc%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C36%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A32-46%EF%BC%8E

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5、LI%E2%80%83J%EF%BC%8CZHU%E2%80%83J%E2%80%83X%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEffectiveness%E2%80%83%0Aof%E2%80%83immune%E2%80%83checkpoint%E2%80%83inhibitors%E2%80%83in%E2%80%83combination%E2%80%83with%E2%80%83%0Atyrosine%E2%80%83kinase%E2%80%83inhibitors%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83advanced%E2%80%83or%E2%80%83%0Ametastatic%E2%80%83colorectal%E2%80%83carcinoma%E2%80%83with%E2%80%83either%E2%80%83mismatch%E2%80%83%0Arepair%E2%80%83%20proficient%E2%80%83%20or%E2%80%83metastatic%E2%80%83microsatellite%E2%80%83%20stable%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%9AA%E2%80%83systematic%E2%80%83review%E2%80%83and%E2%80%83metaanalysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AOncol%E2%80%83Lett%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C27%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A153%EF%BC%8E

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