基于孟德尔随机化以及 Meta 分析方法评估 CX3CL1 表达水平与系统性红斑狼疮的因果关系

来源期刊：广州医药 | 1491-1500 发布时间：2025-11-20 收稿时间：2025/12/25 16:49:19 阅读量：59

作者：: 董翠翠,

赵志虎,

关键词：: CX3CL1表达水平系统性红斑狼疮孟德尔 Meta分析; CX3CL1 expression levels systemic lupus erythematosus Mendelian randomization Meta-analysis

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 11. 004

收稿时间：: 2024-07-27
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目的采用两样本孟德尔随机化以及Meta分析研究趋化因子C-X3-C基序配体1（CX3CL1）表达水平与系统性红斑狼疮（SLE）发病风险的因果关系。方法获取CX3CL1表达水平与SLE的全基因组关联研究（GWAS）数据，将单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法（IVW）、加权中位数法（WM）、MR-Egger回归法进行两样本MR分析，以OR值评估CX3CL1表达水平与SLE之间的因果关系，并对结果进行异质性和多效性检验。最后利用R软件Meta包进行Meta分析。利用coloc包进行共定位分析。结果纳入9个SLE作为结局变量，其中4个变量ebi-a-GCST90018917（OR=2.14，95%CI：1.50~3.06），ebi-a-GCST003156（OR=2.25，95%CI：1.00~5.06），ebi-a-GCST90014238（OR=3.02，95%CI：1.54~5.94），finn-b-SLE_NOS（OR=1.81，95%CI：1.01~3.22）表明CX3CL1表达水平与SLE之间存在因果关系。关于 OR 95% CI 的森林图显示 SLE 患者的CX3CL1表达水平显著高于健康人群（OR=1.87，95%CI：1.53~2.29，P＜0.001）。共定位分析结果提示CX3CL1表达水平和SLE表型之间有共享的遗传变异位点（rs170364）。结论 CX3CL1表达水平与SLE存在正向因果关系，CX3CL1表达水平的升高使得SLE的发病风险升高。

Objective To investigate the causal relationship between CX3CL1 levels and the risk of systemic lupus erythematosus（SLE）using two-sample Mendelian randomization and Meta-analysis methods．Methods Genome-Wide Association Study（GWAS）data for CX3CL1 levels and SLE were obtained．Single nucleotide polymorphisms（SNPs）were used as instrumental variables，and sensitive SNPs were selected for analysis．Two-sample Mendelian randomization was performed using the inverse variance weighted（IVW）method，weighted median（WM）method，and MR-Egger regression to evaluate the causal relationship between CX3CL1 levels and SLE，with OR values assessing this relationship．Heterogeneity and pleiotropy tests were conducted on the results．Meta-analysis was performed using the Meta package in R software，and colocalization analysis was conducted using the coloc package．Results Nine SLE outcomes were included as outcome variables，with four variables（ebi-a-GCST90018917［OR=2.14，95%CI：1.50-3.06］，ebi-a-GCST003156［OR=2.25，95%CI：1.00-5.06］，ebi-a-GCST90014238［OR=3.02，95%CI：1.54-5.94］，finn-b-SLE_NOS［OR=1.81，95%CI：1.01-3.22］）indicating a causal relationship between CX3CL1 expression levels and SLE．The forest plot for OR 95%CI showed that CX3CL1 expression levels in SLE patients were significantly higher than in healthy individuals（OR=1.87［95%CI：1.53-2.29］，P＜0.001）．Colocalization analysis suggested that there was shared genetic variation sites（rs170364）between CX3CL1 expression levels and SLE phenotype．Conclusions There is a positive causal relationship between CX3CL1 expression levels and SLE，with increased CX3CL1 levels elevating the risk of developing SLE．

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，特征是涉及多种器官，如皮肤、关节、肾脏、肺、中枢神经系统和造血系统，并伴有多种并发症^［1-3］。全球范围内，成人SLE的估计患病率在每10万人中为30~150人，年发病率为每10万人中2.2~23.1人^［4］。至今为止，SLE的病因复杂且不明确^［5］。因此，探索SLE的发病机制有助于制定预防和治疗策略。

趋化因子C-X3-C基序配体1（C-X3-C Motif Chemokine Ligand 1，CX3CL1），也称为裂解素，与其七跨膜G蛋白偶联受体CX3CR1结合^［6］。CX3CR1是在1997年通过使用裂解素-碱性磷酸酶融合蛋白发现的，是一种对CX3CL1具有高亲和力的受体，并由淋巴细胞和单核细胞表达^［7］。

在人体中，CX3CL1由肾小管上皮细胞产生，在人体和小鼠的白细胞、血液单核细胞、巨噬细胞和T细胞中均可检出^［8-9］。CX3CL1有可溶性和跨膜两种形式，分别通过诱导CX3CR1⁺ 白细胞的趋化和黏附功能^［10］。CX3CL1/CX3CR1的相互作用具有抗凋亡作用，维持CX3CR1⁺ 白细胞的存活^［11-12］。CX3CR1存在于几种类型的白细胞中，其在CD16⁺ 自然杀伤细胞中表达较高，并且其表达在人的CD4⁺ 和CD8⁺ T细胞中被IL-2上调^［13］。

在健康个体中，CX3CR1通过促进细胞存活在动脉粥样硬化发生和单核细胞稳态中起作用^［14-15］。有报道指出，在缺乏趋化因子受体或其配体裂解素的情况下，在静息和炎症条件下，Gr1低血液单核细胞水平显著降低^［16］。这表明CX3CL1和CX3CR1之间的相互作用是一个重要的存活信号，因为它们的缺失会导致单核细胞死亡。有研究指出，CX3CL1拮抗剂延迟了MRL/lpr小鼠狼疮性肾炎的发作，并减缓了其进展，表明CX3CL1/CX3CR1相互作用在SLE中起到有害作用^［17］。李遇梅等^［18］发现，CX3CR1的mRNA表达水平在活动期SLE比非活动期增高，与疾病的活动性呈正相关。以上研究指出CX3CL1/CX3CR1可能参与SLE的发生、发展中，但是未见CX3CL1与SLE因果关系的报道。

随机化（Mendelian randomization，MR）是一种用来评估暴露因素与疾病结果之间因果关系的统计学方法^［19］。在MR分析中，遗传变异被用作工具变量（instrumental variable，IV），遗传变异较少受到测量误差或偏差的影响。因此，MR被广泛用于探索因果关联。双样本MR从两个独立的数据集中获取暴露和结果效应值，主要用于将分析性GWAS数据与疾病结果联系起来，但缺乏非常大数据集中间表型数据^［20］。

为此，本研究收集了大型遗传研究中已发表的与CX3CL1的表达水平和SLE数据，通过双向MR分析探索CX3CL1表达水平与SLE之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据库提供的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）基因作为工具变量，旨在研究CX3CL1与SLE之间的因果联系。本研究中，CX3CL1为暴露因素，SLE为结局。利用R软件（V4.3.2）中的“TwoSampleMR”、“gwasglue”等包对CX3CL1与SLE之间存在的因果关系分别进行分析。为保证分析结果的可信性，进行异质性分析、多效性检验和敏感性分析。本研究设计遵循MR的3个核心假设：首先，遗传工具变量必须与CX3CL1基因表达水平相关（假设1）。其次，混杂因素不能影响选择的工具变量，这些工具变量对CX3CL1基因表达水平与SLE之间的关联产生影响（假设2）。最后，工具变量只能通过CX3CL1基因表达水平影响SLE风险（假设3），见图1。

图 1 MR 的三个核心假设

1.2 数据来源

通过检索GWAS汇总数据集，共检索得到1个暴露数据集为ebi-a-GCST90012074。结局数据从“IEU OpenGWAS project”获得，研究对象为欧洲人群和东亚人群，病例数从101~5 201，总样本量从1 506~482 911不等，详见表1。

表1 纳入的结局变量

GWAS ID	年份	性别	病例数	总样本量	SNP数量	种族
ebi-a-GCST90018917	2021	NA	647	482 911	24 198 877	欧洲
ebi-a-GCST90018697	2021	NA	317	176 254	12 454 436	东亚
ebi-a-GCST003156	2015	NA	5 201	14 267	7 071 163	欧洲
ebi-a-GCST90011866	2021	NA	4 222	12 653	5 691 661	东亚
ebi-a-GCST90014238	2021	NA	512	1 506	6 688 607	东亚
finn-b-DRUGADVERS_SYSTEMIC_LUPUS_ERYTHEMAT	2021	男+女	101	218 792	16 380 466	欧洲
finn-b-SLE_OTH	2021	男+女	123	218 377	16 380 466	欧洲
finn-b-M13_SLE	2021	男+女	538	213 683	16 380 451	欧洲
finn-b-SLE_NOS	2021	男+女	442	218 696	16 380 466	欧洲

注：NA，未描述。

1.3 选择工具变量

首先从已发表的数据提取CX3CL1表达水平显著相关的SNPs，以P＜5×10^-8作为初筛条件。为了确保用于暴露的工具是独立的，排除处于连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）状态的SNPs（r ²＜0.001，合并窗口=10 000 kb）。对于SLE GWAS中缺失的特定SNPs，通过1 000基因组欧洲参考人群（r ² ＞0.8）寻找代理SNPs。然后，对暴露数据和结果数据进行了对齐，即SNP对暴露的影响和对结果的影响分别对应相同的等位基因。计算F统计量，以消除弱工具变量在结果中引起的偏差。F统计量的计算公式为F=R² （n-k-1）/［k（1-R² ）］。R² 反映了工具变量解释暴露的程度。

1.4 MR分析

本研究使用MR计算模型，通过逆方差加权（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger、加权中位数和加权模式来确定CX3CL1表达水平与SLE风险之间是否存在因果关系。采用IVW作为MR分析的主要方法。从IVW MR获得的点估计等同于SNP-结果关联对于SNP-暴露关联的加权线性回归，无论截距如何^［21］。在使用IVW方法时，有必要确保SNP不存在多效性，否则结果可能会有很大的偏差。MR-Egger方法可以用来检测工具变量假设的违反，但可能会有偏差并增加I型错误的概率^［22］。与IVW不同，MR-Egger方法考虑了截距项的存在。加权中位数方法可以防止无效工具，并且如果50%的信息来自无效IV的遗传变异，可以提供一致的因果效应估计^［23］。加权模式方法检测因果效应的能力较弱，但偏差也较少^［24］。

1.5 敏感性分析

在本研究中，Cochran’s Q检验用于检测异质性，P＞0.05则认为研究之间无异质性。工具间Q检验主要用于探索由于多重性或其他原因导致的异质性^［25］。MR-Egger回归检验用于检测多效性。如果截距项不为0，则表明存在水平多效性^［26］。MR化多效性残差和异常值（MR-PRESSO）检验用于通过移除异常值来检测和校正水平多效性^［27］。

1.6 Meta分析

分别计算了以下两个指标：（odds ratio，OR）和 95%置信区间（confidence interval，CI）。为了计算标准误差（standard error，SE），将OR的自然对数（log）以及其95%置信区间的边界取自然对数，得到log（OR）、log（UCI）和log（LCI），然后利用R软件的Meta包进行Meta分析。利用漏斗图评估发表偏倚。此外，进行亚组分析（根据发表年份）以及逐个剔除研究进行敏感分析。

1.7 共定位分析

运用共定位分析进一步探讨CX3CL1表达水平和SLE是否存在共享的因果变异。每个基因组位点提出了五种不同的排除假设：H0假设与两个特征都没有关联；H1假设与蛋白质水平有关联但与疾病无关；H2假设与疾病有关联但与蛋白质水平无关；H3假设与两个特征都有关联，但通过不同的SNPs；H4假设通过一个共同的SNP与两个特征都有关联。分析为这些假设提供了后验概率。近似贝叶斯因子是根据每个SNP的标准误差和效应估计计算的，然后计算每个假设的对数贝叶斯因子。最后，使用贝叶斯因子和先验概率计算每个假设的后验概率（posterior probability，PP）。共定位分析在基因周围1 MB区域内的所有变异上进行。如果H4的PP超过75%，则认为SNP与两个特征的共定位具有意义。

1.8 统计分析

TSMR 分析使用 TwoSampleMR 包（版本：0.6.6，https：//github.com/MRCIEU/TwoSampleMR）进行。MR-PRESSO检验使用MRPRESSO包进行。统计分析使用R 4.4.1进行。由于多重比较的问题，应用了假发现率（false discovery rate，FDR）方法来校正数据。只有当FDR的q＜0.05时，差异才被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 工具变量

根据筛选标准，共得到1个CX3CL1表达水平数据集，9个SLE数据集，得到的工具变量F值均大于10，所有即说明所有获得的SNPs均可进行下一步MR分析。

2.2 两样本MR分析

2.2.1 CX3CL1表达水平与SLE分析结果对于9个SLE数据集而言，其中4个变量ebi-a-GCST90018917（OR=2.14，95%CI：1.50~3.06），ebi-a-GCST003156（OR=2.25，95%CI：1.00~5.06），ebi-a-GCST90014238（OR=3.02，95%CI：1.54~5.94），finn -b-SLE_NOS（OR=1.81，95%CI：1.01~3.22）表明CX3CL1表达水平与SLE之间存在因果关系。其余5个变量之间CX3CL1表达水平与SLE之间不存在因果关系（P＞0.05），见图2。通过绘制漏斗图发现以单个SNP作为工具变量时，CX3CL1表达水平与SLE的因果效应基本呈对称分布，表明以这些SNPs作为工具变量所得的结果受潜在偏倚影响的可能性较小，结果稳定可靠，见图3。

图 2 CX3CL1 表达水平与 SLE MR 分析结果森林图

注：（A）ebi-a-GCST90018917；（B）ebi-a-GCST003156；（C） ebi-a-GCST90014238；（D）finn-b-SLE_NOS）。

图 3 CX3CL1 表达水平与 SLE MR 分析结果漏斗图

注：（A）ebi-a-GCST90018917；（B）ebi-a-GCST003156；（C） ebi-a-GCST90014238；（D）finn-b-SLE_NOS。

2.2.2 Meta分析结果异质性分析结果显示所纳入的独立研究间存在显著的异质性（I² =0%，P=0.66），见图4A）。使用随机效应模型合并TL与SLE间相关关系的效应。关于 OR 95%CI 的森林图显示，SLE患者的CX3CL1表达水平高于健康人群（OR=1.87，95%CI：1.53~2.29，P＜0.001）。

分组差异测试结果中，χ ² =2.45，自由度为2，P=0.29，表明不同年份的研究之间没有明显差异，图4B。敏感性分析显示，P＜0.01，τ² 为0.007 4，τ为0.086 3，I ²为0%。结果表明，省略任意一个研究对总体结果的影响不大，提示结果的稳健性，见图4C。从图中可以看出，数据点大致分布在漏斗图的两侧，但在右侧稍有偏离，暗示可能存在一定的发表偏倚。标准误较大的研究数据点分布较为分散，而标准误较小的研究数据点则更为集中，符合漏斗图的典型特征，见图4D。

图 4 SLE 患者与健康人群间 CX3CL1 表达水平的差异及相关性分析

注：（A）比较SLE患者与健康人群间CX3CL1表达水平差异的森林图；（B）检测SLE患者与健康人群间CX3CL1表达水平之间相关关系的研究的亚组分析图；（C）检测SLE患者与健康人群间CX3CL1表达水平之间相关关系的研究的敏感性分析图；（D）检测SLE患者与健康人群间 CX3CL1表达水平之间相关关系的研究的漏斗图。

2.2.3 共定位分析共定位分析结果提示，CX3CL1表达水平与SLE之间的PPH4（后验概率）为0.78，且由相同的遗传变异位点导致，表明CX3CL1表达水平和SLE表型之间有共享的遗传变异位点（rs170364），见图5。

图 5 CX3CL1 与 SLE 共定位证据的区域图

注：左图：显示了不同遗传变异在GWAS1和GWAS2之间的关联。通过颜色显示了遗传变异的显著性，p值较低的变异会标记为较强的颜色（红色），而p值较高的变异则是蓝色，表示其显著性较低。右上图：显示了基因定位图，标注了基因在染色体上的位置，并与GWAS数据进行关联。标记的基因位点与SLE的关系更为突出。右下图：则显示了基因与SLE之间的LD（连锁不平衡）关系，SNP之间的关联程度通过热图展示，低p值的SNP具有更强的关联性。

3 讨论

本研究采用MR方法对收集到的全基因组关联研究数据进行深入分析，以明确CX3CL1表达水平与SLE之间的因果关系。结果显示，CX3CL1表达水平升高与SLE发病风险增加存在因果关系，另外对得出的结果进一步采用Meta分析的方法，表明CX3CL1表达水平升高与SLE发病风险增加具有显著相关性（OR=1.87，95%CI：1.53~2.29），P＜0.001）。进一步共定位分析CX3CL1表达水平与SLE在rs170364位点存在共定位关系。

这项研究的结果与先前报道的CX3CL1表达水平与SLE相关的观察性研究结果一致。李遇梅等^［18］报告CX3CR1 mRNA表达水平在活动期SLE比非活动期升高，与疾病的活动性呈正相关。CX3CR1可能反映疾病的活动性、参与特异器官受累的过程^［18］。CX3CL1，也称为分形趋化因子或趋化因子CX3C配体1，是一种在多种病理生理状况中发挥作用的趋化因子。研究表明，SLE患者外周血和受累组织（如肾脏、皮肤）中CX3CL1的表达水平升高^［28］。高水平的CX3CL1与疾病活动性和严重程度密切相关^［29］。CX3CL1通过与CX3CR1结合，募集单核细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞到炎症部位，促进炎症反应。这一机制在SLE相关的组织损伤中发挥重要作用。在SLE相关的肾炎（狼疮性肾炎）中，CX3CL1可能通过促进免疫细胞浸润和炎症反应，加剧肾脏损伤^［30］。此外，CX3CL1在皮肤病变中也显示出类似的促炎作用^［31］。由于CX3CL1在SLE病理中的关键作用，靶向CX3CL1或其受体CX3CR1的治疗策略被认为具有潜力。例如，CX3CR1拮抗剂或中和CX3CL1的抗体可能有效减轻SLE的炎症反应和组织损伤。

在自身免疫性疾病中，CX3CL1的作用是多方面的，并且可能具有积极和消极的影响。在单核细胞和巨噬细胞的背景下，这些细胞是先天免疫系统的关键组成部分，并且参与了许多炎症性疾病的调节，包括自身免疫性疾病^［32］。它们在自身免疫疾病的发展中可能存在因果关系，并且这些细胞在患病组织中的浸润是几种自身免疫疾病的标志。由于CX3CL1参与炎症反应，它可能在SLE的病理过程中起到一定作用^［33-34］。SLE的特征是自身抗体的产生和多系统受累，这涉及先天免疫反应、细胞因子介导的信号通路、干扰素-α反应以及I-κB激酶/NF-κB信号通路的异常激活。考虑到CX3CL1在调节免疫细胞迁移和激活方面的作用，它可能与SLE中观察到的免疫细胞异常行为有关。此外，研究SLE中外泌体及其作用的进展表明，外泌体在SLE中的免疫调节作用可能与疾病的发病机制有关。虽然这里没有明确提到CX3CL1，但外泌体作为细胞间通讯的媒介，可能影响包括CX3CL1在内的多种蛋白质和信号分子的分布和功能。

尽管CX3CL1在自身免疫性疾病中的确切作用尚未完全阐明，但研究表明它可能与类风湿关节炎、多发性硬化、原发性干燥综合征、重症肌无力和炎症性肠病等多种自身免疫性疾病的发病机制有关^{［32，35-37］}。

本项研究具有以下优点：首先，这是关于CX3CL1表达水平与SLE的MR分析研究，探讨了CX3CL1表达水平与SLE之间的因果关系。其次，MR设计的研究不易受到混杂因素的影响。第三，CX3CL1表达水平的工具变量来源于大规模GWAS数据，提供了强大且可靠的全基因组关联SNPs，避免了潜在的弱工具偏差。最后，研究使用了meta分析以及共定位分析方法进一步评估CX3CL1表达水平与SLE相关性，使其具有足够的统计有效性来估计因果关系。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，CX3CL1与SLE的遗传数据来源可能存在样本重叠风险。尽管欧洲与东亚人群遗传背景差异显著，但若不同GWAS队列使用了相同数据库，则部分个体可能同时贡献于暴露与结局数据，从而影响孟德尔随机化分析的因果估计有效性。样本的重叠可能导致双样本MR分析结果的高估。此外，研究结果是否可以推广到其他种族人群也需要进一步研究。另外，研究无法验证CX3CL1的表达水平与SLE之间是否存在剂量反应关系。最后，研究没有进行进一步的亚组分析。

本研究通过孟德尔随机化分析首次揭示，CX3CL1的表达水平升高与SLE发病风险之间存在潜在因果关联。为验证此发现，未来需开展大样本纵向研究进一步确认CX3CL1对SLE的因果效应。同时，整合新近发布的大规模SLE遗传研究队列数据（如跨种族GWAS荟萃分析），为深入解析CX3CL1在SLE中的病理机制提供关键支持。

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2、郭雪婷，秦文娟，黄磊，等．三维斑点追踪技术评价系统性红斑狼疮患者左心室收缩功能及舒张功能［J］．广州医药，2020，51（2）：58-93．

3、%E8%B0%B7%E6%99%93%E6%99%B6%EF%BC%8C%E8%8C%83%E6%96%8C%EF%BC%8C%E6%9D%8E%E8%8D%A3%E5%B9%B3%EF%BC%8C%E7%AD%89%EF%BC%8E%E5%BA%94%E7%94%A8%E2%80%83%203%EF%BC%8E0%E2%80%83%E7%A3%81%E5%85%B1%E6%8C%AF%0A%E6%88%90%E5%83%8F%E8%AF%84%E4%BB%B7%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%B3%BB%E7%BB%9F%E6%80%A7%E7%BA%A2%E6%96%91%E7%8B%BC%E7%96%AE%E8%84%91%E6%8D%9F%E4%BC%A4%E7%9A%84%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E7%A0%94%E7%A9%B6%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E7%8E%B0%E4%BB%A3%E5%8C%BB%E9%99%A2%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C20%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1710-1712%EF%BC%8E

4、DURCAN%E2%80%83L%EF%BC%8C%20O%E2%80%99DWYER%E2%80%83T%EF%BC%8C%20PETRI%E2%80%83M%EF%BC%8E%0AManagement%E2%80%83%20strategies%E2%80%83%20and%E2%80%83%20future%E2%80%83%20directions%E2%80%83%20for%E2%80%83%0Asystemic%E2%80%83lupus%E2%80%83erythematosus%E2%80%83in%E2%80%83adults%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ALancet%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C393%EF%BC%8810188%EF%BC%89%EF%BC%9A2332-2343%EF%BC%8E

5、KIRIAKIDOU%E2%80%83M%EF%BC%8CCHING%E2%80%83C%E2%80%83L%EF%BC%8ESystemic%E2%80%83%20lupus%E2%80%83%0Aerythematosus%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAnn%E2%80%83Intern%E2%80%83Med%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C172%0A%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9AITC81-ITC96%EF%BC%8E

6、PAWELEC%E2%80%83P%EF%BC%8CZIEMKA-NALECZ%E2%80%83M%EF%BC%8CSYPECKA%E2%80%83%0AJ%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83impact%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83CX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83%20axis%E2%80%83%0Ain%E2%80%83neurological%E2%80%83disorders%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECells%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C9%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2277%EF%BC%8E

7、SUBBARAYAN%E2%80%83M%E2%80%83S%EF%BC%8CJOLY-AMADO%E2%80%83A%EF%BC%8CBICKFORD%E2%80%83%0APC%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83%20signaling%E2%80%83targets%E2%80%83for%E2%80%83%0Athe%E2%80%83treatment%E2%80%83of%E2%80%83neurodegenerative%E2%80%83diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APharmacol%E2%80%83Ther%EF%BC%8C2022%EF%BC%88231%EF%BC%89%EF%BC%9A107989%EF%BC%8E

8、HELMKE%E2%80%83A%EF%BC%8CNORDLOHNE%E2%80%83J%EF%BC%8CBALZER%E2%80%83M%E2%80%83S%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3CL1-CX3CR1%E2%80%83%20inte%20raction%E2%80%83%20mediates%E2%80%83%0Amacrophage-mesothelial%E2%80%83%20cross%E2%80%83talk%E2%80%83%20and%E2%80%83%20promotes%E2%80%83%0Aperitoneal%E2%80%83fibrosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EKidney%E2%80%83Int%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C95%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1405-1417%EF%BC%8E

9、NI%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHUGE%E2%80%83F%EF%BC%8CNI%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83%0Ainteraction%E2%80%83%20protects%E2%80%83%20against%E2%80%83%20lipotoxicity-induced%E2%80%83%0Anonalcoholic%E2%80%83steatohepatitis%E2%80%83by%E2%80%83%20regulating%E2%80%83macrophage%E2%80%83%0Amigration%E2%80%83and%E2%80%83M1%2FM2%E2%80%83status%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMetabolism%EF%BC%8C2022%0A%EF%BC%88136%EF%BC%89%EF%BC%9A155272%EF%BC%8E

10、%E2%80%83%20LU%E2%80%83X%EF%BC%8EStructure%E2%80%83and%E2%80%83function%E2%80%83of%E2%80%83ligand%E2%80%83CX3CL1%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83%0Areceptor%E2%80%83CX3CR1%E2%80%83in%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECurr%E2%80%83Med%E2%80%83Chem%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C29%EF%BC%8841%EF%BC%89%EF%BC%9A6228-6246%EF%BC%8E

11、ZHUANG%E2%80%83Q%EF%BC%8CCHENG%E2%80%83K%EF%BC%8CMING%E2%80%83Y%EF%BC%8ECX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83axis%EF%BC%8Cas%E2%80%83the%E2%80%83therapeutic%E2%80%83%20potential%E2%80%83in%E2%80%83%20renal%E2%80%83%0Adiseases%EF%BC%9AFriend%E2%80%83or%E2%80%83foe%3F%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECurr%E2%80%83Gene%E2%80%83Ther%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C17%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A442-452%EF%BC%8E

12、FENG%E2%80%83X%EF%BC%8CZHU%E2%80%83S%EF%BC%8CQIAO%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX%203C%20L%201%E2%80%83%0Apromotes%E2%80%83M1%E2%80%83macrophage%E2%80%83%20polarization%E2%80%83and%E2%80%83osteoclast%E2%80%83%0Adifferentiation%E2%80%83through%E2%80%83NF-%CE%BAB%E2%80%83%20signaling%E2%80%83%20pathway%E2%80%83in%E2%80%83%0Aankylosing%E2%80%83spondylitis%E2%80%83in%E2%80%83vitro%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Transl%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C21%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A573%EF%BC%8E

13、TANG%E2%80%83J%EF%BC%8CLIAO%E2%80%83Z%EF%BC%8CLUO%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3CL1-induced%E2%80%83%0ACD16%2B%E2%80%83monocytes%E2%80%83extravasation%E2%80%83in%E2%80%83myeloperoxidase-ANCA-associated%E2%80%83%20vasculitis%E2%80%83%20correlates%E2%80%83%20with%E2%80%83%20renal%E2%80%83%0Adamage%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A929244%EF%BC%8E

14、APOSTOLAKIS%E2%80%83S%EF%BC%8CSPANDIDOS%E2%80%83D%EF%BC%8EChemokines%E2%80%83%0Aand%E2%80%83atherosclerosis%EF%BC%9AFocus%E2%80%83on%E2%80%83the%E2%80%83CX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83%0Apathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EActa%E2%80%83Pharmacol%E2%80%83Sin%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C34%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1251-1256%EF%BC%8E

15、RIOPEL%E2%80%83M%EF%BC%8CVASSALLO%E2%80%83M%EF%BC%8CEHINGER%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACX3CL1-Fc%E2%80%83treatment%E2%80%83prevents%E2%80%83atherosclerosis%E2%80%83in%E2%80%83Ldlr%E2%80%83%0AKO%E2%80%83mice%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Metab%EF%BC%8C2019%EF%BC%8820%EF%BC%89%EF%BC%9A89-101%EF%BC%8E

16、LIU%E2%80%83W%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83L%EF%BC%8CBIAN%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERole%E2%80%83of%E2%80%83CX3CL1%E2%80%83%0Ain%E2%80%83diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83Immunol%E2%80%83Ther%E2%80%83Exp%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C%0A64%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A371-383%EF%BC%8E

17、%E2%80%83%20INOUE%E2%80%83A%EF%BC%8CHASEGAWA%E2%80%83H%EF%BC%8CKOHNO%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAntagonist%E2%80%83of%E2%80%83fractalkine%EF%BC%88CX3CL1%EF%BC%89delays%E2%80%83%20the%E2%80%83%0Ainitiation%E2%80%83%20and%E2%80%83%20ameliorates%E2%80%83the%E2%80%83%20progression%E2%80%83%20of%E2%80%83lupus%E2%80%83%0Anephritis%E2%80%83in%E2%80%83MRL%2Flpr%E2%80%83mice%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArthritis%E2%80%83Rheum%EF%BC%8C%0A2005%EF%BC%8C52%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A1522-1533%EF%BC%8E

18、李遇梅，姚煦，陈敏，等．系统性红斑狼疮患者外周血单一核细胞CX3CR1趋化因子受体mRNA的表达［J］．江苏大学学报（医学版），2009，19 （1）：10-13．

19、SEKULA%E2%80%83P%EF%BC%8CDEL%E2%80%83GRECO%E2%80%83M%E2%80%83F%EF%BC%8CPATTARO%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AMendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83%20as%E2%80%83%20an%E2%80%83%20approach%E2%80%83to%E2%80%83%20assess%E2%80%83%0Acausality%E2%80%83using%E2%80%83observational%E2%80%83data%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Am%E2%80%83%20Soc%E2%80%83%0ANephrol%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C27%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A3253-3265%EF%BC%8E

20、DAVEY%E2%80%83SMITH%E2%80%83G%EF%BC%8CHEMANI%E2%80%83G%EF%BC%8EM%20e%20n%20d%20eli%20a%20n%E2%80%83%0Arandomization%EF%BC%9AGenetic%E2%80%83anchors%E2%80%83for%E2%80%83causal%E2%80%83inference%E2%80%83%0Ain%E2%80%83epidemiological%E2%80%83studies%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHum%E2%80%83Mol%E2%80%83Genet%EF%BC%8C%0A2014%EF%BC%8C23%EF%BC%88R1%EF%BC%89%EF%BC%9AR89-98%EF%BC%8E

21、%E2%80%83%20BURGESS%E2%80%83S%EF%BC%8CBUTTERWORTH%E2%80%83A%EF%BC%8CTHOMPSON%E2%80%83%0ASG%EF%BC%8EMendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83analysis%E2%80%83with%E2%80%83multiple%E2%80%83%0Agenetic%E2%80%83variants%E2%80%83using%E2%80%83summarized%E2%80%83data%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EGenet%E2%80%83%0AEpidemiol%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C37%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A658-665%EF%BC%8E

22、%E2%80%83%20BURGESS%E2%80%83S%EF%BC%8CTHOMPSON%E2%80%83S%E2%80%83G%EF%BC%8EInterpreting%E2%80%83findings%E2%80%83from%E2%80%83Mendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83%20using%E2%80%83the%E2%80%83MR-Egger%E2%80%83%0Amethod%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEur%E2%80%83J%E2%80%83Epidemiol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C32%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A377-389%EF%BC%8E

23、%E2%80%83%20BOWDEN%E2%80%83J%EF%BC%8CDAVEY%E2%80%83SMITH%E2%80%83G%EF%BC%8CHAYCOCK%E2%80%83P%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8EConsistent%E2%80%83estimation%E2%80%83in%E2%80%83mendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83%0Awith%E2%80%83some%E2%80%83invalid%E2%80%83instruments%E2%80%83using%E2%80%83a%E2%80%83weighted%E2%80%83median%E2%80%83%0Aestimator%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EGenet%E2%80%83Epidemiol%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C40%0A%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A304-314%EF%BC%8E

24、HARTWIG%E2%80%83F%E2%80%83P%EF%BC%8CDAVEY%E2%80%83SMITH%E2%80%83G%EF%BC%8CBOWDEN%E2%80%83J%EF%BC%8ERobust%E2%80%83%0Ainference%E2%80%83in%E2%80%83%20summary%E2%80%83%20data%E2%80%83Mendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83%0Avia%E2%80%83the%E2%80%83zero%E2%80%83modal%E2%80%83pleiotropy%E2%80%83assumption%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83%0AEpidemiol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C46%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1985-1998%EF%BC%8E

25、GRECO%E2%80%83M%E2%80%83F%EF%BC%8CMINELLI%E2%80%83C%EF%BC%8CSHEEHAN%E2%80%83N%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ADetecting%E2%80%83%20pleiotropy%E2%80%83in%E2%80%83%20Mendelian%E2%80%83%20randomisation%E2%80%83%0Astudies%E2%80%83with%E2%80%83summary%E2%80%83data%E2%80%83and%E2%80%83a%E2%80%83continuous%E2%80%83outcome%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStat%E2%80%83Med%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C34%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A2926-2940%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20BOWDEN%E2%80%83J%EF%BC%8CDAVEY%E2%80%83SMITH%E2%80%83G%EF%BC%8CBURGESS%E2%80%83S%EF%BC%8E%0AMendelian%E2%80%83randomization%E2%80%83with%E2%80%83invalid%E2%80%83instruments%EF%BC%9A%0AEffect%E2%80%83%20estimation%E2%80%83%20and%E2%80%83%20bias%E2%80%83%20detection%E2%80%83through%E2%80%83Egger%E2%80%83%0Aregression%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Epidemiol%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C44%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A512-525%EF%BC%8E

27、%E2%80%83%20VERBANCK%E2%80%83M%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83C%E2%80%83Y%EF%BC%8CNEALE%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ADetection%E2%80%83of%E2%80%83widespread%E2%80%83horizontal%E2%80%83pleiotropy%E2%80%83in%E2%80%83causal%E2%80%83%0Arelationships%E2%80%83inferred%E2%80%83from%E2%80%83Mendelian%E2%80%83%20randomization%E2%80%83%0Abetween%E2%80%83complex%E2%80%83traits%E2%80%83and%E2%80%83diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83%0AGenet%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C50%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A693-698%EF%BC%8E

28、%E2%80%83%20QIU%E2%80%83F%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHU%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3CR1%E2%80%83might%E2%80%83%20be%E2%80%83a%E2%80%83%0Apromising%E2%80%83%20predictor%E2%80%83of%E2%80%83%20systemic%E2%80%83lupus%E2%80%83erythematosus%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83with%E2%80%83pulmonary%E2%80%83fibrosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScand%E2%80%83%20J%E2%80%83%0AImmunol%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C94%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9Ae13038%EF%BC%8E

29、%E2%80%83%20STAUMONT-SALL%E2%80%83%E2%80%83D%EF%BC%8CFLEURY%E2%80%83S%EF%BC%8CLAZZARI%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ECX3%E2%80%83CL1%EF%BC%88fractalkine%EF%BC%89and%E2%80%83its%E2%80%83receptor%E2%80%83CX3%0ACR1%E2%80%83%20regulate%E2%80%83atopic%E2%80%83dermatitis%E2%80%83by%E2%80%83controlling%E2%80%83effector%E2%80%83%0AT%E2%80%83cell%E2%80%83retention%E2%80%83in%E2%80%83inflamed%E2%80%83skin%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Exp%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2014%EF%BC%8C211%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1185-1196%EF%BC%8E

30、von%E2%80%83VIETINGHOFF%E2%80%83S%EF%BC%8CKURTS%E2%80%83C%EF%BC%8ERegulation%E2%80%83and%E2%80%83%0Afunction%E2%80%83of%E2%80%83CX3CR1%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83ligand%E2%80%83CX3CL1%E2%80%83in%E2%80%83kidney%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Tissue%E2%80%83Res%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C385%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A335-344%EF%BC%8E

31、PLANT%E2%80%83D%EF%BC%8CYOUNG%E2%80%83H%E2%80%83S%EF%BC%8CWATSON%E2%80%83R%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%0ACX3CL1-CX3CR1%E2%80%83system%E2%80%83and%E2%80%83psoriasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EExp%E2%80%83%0ADermatol%EF%BC%8C2006%EF%BC%8C15%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A900-903%EF%BC%8E

32、ZHANG%E2%80%83C%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHUANG%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAlterations%E2%80%83in%E2%80%83%20CX3CL1%E2%80%83levels%E2%80%83%20and%E2%80%83its%E2%80%83%20role%E2%80%83in%E2%80%83%20viral%E2%80%83%0Apathogenesis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Mol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2024%E2%80%8325%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A44518%EF%BC%8E

33、%E2%80%83%20SALNIKOVA%E2%80%83D%E2%80%83I%EF%BC%8CNIKIFOROV%E2%80%83N%E2%80%83G%EF%BC%8CPOSTNOV%E2%80%83%0AA%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETarget%E2%80%83%20role%E2%80%83%20of%E2%80%83monocytes%E2%80%83%20as%E2%80%83%20key%E2%80%83%20cells%E2%80%83%0Aof%E2%80%83innate%E2%80%83immunity%E2%80%83in%E2%80%83rheumatoid%E2%80%83arthritis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ADiseases%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C12%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A81%EF%BC%8E

34、%E2%80%83SZUKIEWICZ%E2%80%83D%EF%BC%8ECX3CL1%EF%BC%88fractalkine%EF%BC%89-%0ACX3CR1%E2%80%83axis%E2%80%83in%E2%80%83inflammation-induced%E2%80%83angiogenesis%E2%80%83%0Aand%E2%80%83tumorigenesis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Mol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C25%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A4679%EF%BC%8E

35、次旦朗杰，孙晓景，次仁德吉．CX3CL1-CX3CR1 轴在类风湿性关节炎中的作用［J］．西藏医药，2024，45（3）：145-147．

36、ESTALEEN%E2%80%83R%E2%80%83A%EF%BC%8CREILLY%E2%80%83C%E2%80%83M%EF%BC%8CLUO%E2%80%83X%E2%80%83M%EF%BC%8EA%E2%80%83%0Adouble-edged%E2%80%83sword%EF%BC%9AInteractions%E2%80%83of%E2%80%83CX3CL1%2FCX3CR1%E2%80%83%0Aand%E2%80%83gut%E2%80%83microbiota%E2%80%83in%E2%80%83systemic%E2%80%83lupus%E2%80%83erythematosus%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A1330500%EF%BC%8E

37、MELAMUD%E2%80%83M%E2%80%83M%EF%BC%8CERMAKOV%E2%80%83E%E2%80%83A%EF%BC%8EMultiplex%E2%80%83%0Aanalysis%E2%80%83of%E2%80%83%20serum%E2%80%83cytokine%E2%80%83profiles%E2%80%83in%E2%80%83%20systemic%E2%80%83lupus%E2%80%83%0Aerythematosus%E2%80%83and%E2%80%83multiple%E2%80%83sclerosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Mol%E2%80%83%0ASci%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C23%EF%BC%8822%EF%BC%89%EF%BC%9A13829%EF%BC%8E

1、国家自然科学基金青年基金（82302701）；天津市卫生健康委科技项目面上基金项目（TJWJ2022MS025）及青年基金项目（TJWJ2022QN051）；天津市科技局项目（22JCQNJC01060，22ZYJDSY00110）()