基于 Stacking 模型的脑卒中后抑郁与肠道菌群之间的关系研究

来源期刊：广州医药 | 1109-1116 发布时间：2025-08-20 收稿时间：2025/9/23 11:53:09 阅读量：26

作者：: 李柯贤,

白海云,

崔亮,

关键词：: 主成分分析 Stacking模型肠道菌群脑卒中后抑郁菌群多样性; principal component analysis Stacking model gut microbiota post-stroke depression flora diversity

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 08. 014

收稿时间：: 2024-06-22
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引用总数：: 0

目的本研究以脑卒中患者为研究对象，通过二代Illumina高通量测序平台对患者的粪便标本进行微生物群落多样性测序。选择物种丰度≥30%的24个门类（Phylum）作为肠道菌群的研究指标，进而研究肠道菌群与脑卒后抑郁（PSD）之间的相关关系。方法以40位脑卒中患者的24个门类作为特征变量，抑郁组和对照组为二分类目标变量，建立以Logistic回归、随机森林、支持向量机和AdaBoost为基模型的Stacking分类模型。主成分分析方法作为该模型的特征选择方法选择恰当的主成分进行模型训练，通过二分类评价报告（precision、recall、f1-score）、ROC曲线和混淆矩阵等评价指标对其性能进行评价。结果（1）通过差异性检验分析了两组（抑郁组和对照组）的基线一致（P＜0.05）；（2）从Stacking模型融合的角度定量分析了影响脑卒中后抑郁情绪的具体肠道菌群。研究结果可知，放线菌门、拟杆菌门、变形菌门和酸杆菌门在PSD患者中均增加（P＜0.001）；厚壁菌门，疣微菌门，绿弯菌门和软壁菌门在PSD患者中降低（P＜0.001）。结论以上菌群是影响脑卒中后抑郁患者情绪的主要影响因素，因此，在临床上通过恰当干预肠道菌群的变化来调节脑卒中后抑郁患者的抑郁水平，这为脑卒中后抑郁情绪的诊断和治疗方案提供科学依据。

Objective In this study，patients with stroke were selected as the research object，and the microbial community diversity of patients’ stool samples was sequenced by the second-generation Illumina high-throughput sequencing platform．Twenty four phylum species with 30% species abundance were selected as indicators for the study of gut microbiota，and then the correlation between gut microbiota and post-stroke depression（PSD） was studied．Methods Taking 24 categories of 40 stroke patients as characteristic variables，depression group and control group as dichotomous target variables，a stacking classification model based on Logistic regression，random forest，support vector machine and AdaBoost was established．As the feature selection method of the model，principal component analysis selects the appropriate principal components for model training，and evaluates its performance through dichotomous evaluation reports（precision，recall，f1 score），ROC curve and confusion matrix．Results The baseline of the two groups（depression group and control group）was consistent（P＜0.05）through the difference test．From the perspective of stacking model fusion，the specific intestinal flora affecting post-stroke depression was quantitatively analyzed．The results showed that Actinobacteria，Bacteroidetes，Proteobacteria and Acidobacteria were significantly increased in PSD patients（P＜0.001），while Firmicutes，Verrucomicrobia，Chloroflexi and Tenericutes were significantly decreased in PSD patients（P＜0.001）．Conclusions The above microbiota are the main factors affecting the mood of patients with post-stroke depression．Therefore，in clinical practice，we can adjust the depression level of patients with post-stroke depression by properly intervening the changes of intestinal microbiota，which provides a scientific basis for the diagnosis and treatment of PSD．

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指在脑卒中后出现的以情绪低落、兴趣减退等为主要特征的情感障碍性疾病。它不是简单的情绪反应，而是一种有明确病理生理基础的综合征。通常在脑卒中后的数天至数月内发病，也有部分患者在脑卒中后数年才出现抑郁症状^［1-2］。严重PSD患者可能会产生轻生的念头，如不及时防范，可能导致部分病人自杀。因此，为了最大限度地避免因抑郁程度加重而导致的自杀行为，对 PSD 患者抑郁状况进行早期识别和干预至关重要。赵欢^［3］通过相关性分析认为肠道微生物可以通过脑肠轴来影响生理、心理的改变，从而诱导抑郁的发生。Liang等和Du等从营养和微生物精神病学的角度探究了抑郁症和肠道菌群之间的关系，他们认为肠道微生物群组成的改变可以增加肠道屏障的通透性，激活全身炎症和免疫反应，调节单胺类神经递质的释放和功效，改变下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活性和功能，并改变脑源性神经营养因子的丰度，最终导致抑郁症^［4-5］。Valles-Colomer等^［6］通过对照研究发现重度抑郁症患者肠道内粪球菌属Coprococcus和小杆菌属Dialister这两种肠道菌群相比于正常人稀少。此外，许多研究者用基因检测探究了PSD患者的肠道菌群的丰度和多样性与正常人之间的区别^［7-10］。

以上研究从相关性和菌群多样性的角度研究了肠道菌群与抑郁之间存在一定的关系。这些相关性分析研究没有综合考虑菌群之间的相互依赖关系，因此单一的菌群的研究缺乏一定的客观性。尽管菌群丰度和多样性的分析能够表明肠道菌群在抑郁患者与正常人之间存在一定差异，然而，要进一步探究肠道菌群对脑卒中后抑郁的影响机制，则需要建立量化的机器学习模型。基于此，本文以脑卒中后抑郁和非抑郁患者为研究对象，建立基于Stacking模型融合的机器学习方法，研究分析肠道菌群如何影响脑卒中后抑郁，为脑卒中后抑郁的诊断和治疗方案提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料

本研究选取了2021年11月—2023年6月在甘肃省康复中心医院收治的患者，每位患者都有多次随访记录。纳入标准为：（1）符合《中国各类脑血管病诊断要点2019》中的脑卒中诊断标准，经头颅影像学（CT或MRI）证实；（2）原发病情平稳，生命体征稳定，无脑积水，无严重脑萎缩或严重脑组织病变；（3）患者年龄在16~85岁之间；（4）发病病程在2周~6个月内。有以下一种情况的患者被排除在外：（1）左侧大脑严重脑组织损伤的患者；（2）患者近期服用影响肠道菌群的药物。本研究已严格按照国家法律法规及甘肃省康复中心医院伦理委员会的要求，完成了伦理审查和批准程序，并通过了伦理审查。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集与测量依据上述纳排标准，初步收集了56位被诊断为脑卒中的患者样本。然而，其中10位患者在随访过程中因病情变化不能继续进行相关治疗或死亡而脱落，另外6位患者由于昏迷或合并其他精神类疾病无法配合相关检查被排除。最终40位患者被纳入本研究。采集40位患者的粪便作为检测样本，借助二代 Illumina 高通量测序平台，对16S rRNA 上的一至两个可变区进行微生物群落多样性测序^［11-13］。利用相似度聚类分析^［14］对测序结果进行分析，并选择物种丰度30%的24个门类（Phylum）作为肠道菌群的研究指标。患者年龄、性别、体质量、家庭收入、学历、是否复发脑卒中等作为基线分析指标。

依据甘肃省康复中心医院心理康复科专家以及西北师范大学心理学专家的医学诊断，同时结合国际疾病和相关健康问题分类第10版（ICD - 10）中有关抑郁症的诊断标准，将收集的40个样本划分为抑郁组（n=17）和对照组（n=23）。具体的研究资料收集过程，见图1。

图 1 样本收集流程

1.2.2 数据分析方法由于肠道菌群的种类异常多，而且大多数肠道菌群对抑郁的影响很小^［15］。并且，这些菌群之间存在复杂的相互作用^［16］。因此，为了更好地挖掘数据中的复杂关系，需要基于数据驱动的机器学习方法。Stacking模型作为模型融合的机器学习模型，其能捕获数据中存在的潜在模式，具有很强的学习能力^［17-20］。因此，本文主要利用Stacking融合的机器学习方法构建脑卒中后抑郁的分类模型。首先，利用主成分分析对24个门类的40个样本进行主成分分析，提取影响脑卒中后抑郁的综合特征。其次，以这些关键特征作为输入特征构建脑卒中后抑郁的Stacking分类模型。

考虑到Stacking模型的基模型在具体的分类任务中所起的作用并不相同，需要对这些基模型进行加权融合。即：

y=w₁φ₁（x）+w₂φ₂（x）+…+w_kφ_k（x）

其中，φ_ii=1，2，…k分别表示k个基模型。w_ii表示这k个基模型对应的权重，x是Stacking模型的输入，y是Stacking模型的输出。另一方面，对Stacking模型来说，恰当的基模型个数对模型的性能有很大的影响。对于小样本量，当选择过多基模型时会导致过拟合^［21］，选择过少时起不到集成学习的目的。基于前期文献^［22-23］，本研究选择Logistic回归、随机森林、支持向量机和AdaBoost四个模型作为Stacking模型的基模型。把主成分方法所提取的主成分作为自变量，以抑郁组和对照组作为二分类因变量建立基于Stacking模型融合的机器学习分类模型。具体的模型框架，见图2。

图 2 模型框架

2 结果

2.1 基准检验

根据差异性分析^［24］对患者年龄、性别、体质量、收入、学历、是否复发脑卒中等基线指标进行检验，具体的检验结果见表1所示。从表1中的P值列可以看出，年龄、体重和收入的P值分别为0.801、0.109和0.629。因此它们在0.05的检验水平上不具有统计学差异，可以认为年龄、体质量和收入在两组上没有差异性。除了“研究生”变量外的其它所有离散变量的P值均大于0.05，这也说明性别、学历和是否复发脑卒中在两组上没有分布差异。综上所述，抑郁组和对照组两组样本的个人基本特征没有差异，为接下来的分析保持基本基准一致。

表1 样本基线检验

属性	变量	抑郁组（n=17）	对照组（n=23）	统计量	P
年龄/岁	年龄	59.5±15.5	57.1±12.6	1.675	0.801*
性别	女	2	6	1.034	0.563**
性别	男	15	17	2.546	0.090**
体质量/kg	体质量	56.8	57.4	3.901	0.109*
收入/元	收入	3183.6±413.8	3367.3±615.4	0.873	0.629*
学历	专科及以下	10	18	1.934	0.067**
	本科	6	5	2.103	0.413**
	研究生	1	0	-	-
是否复发脑卒中	是	12	16	1.002	0.330**
是否复发脑卒中	否	5	7	0.763	0.201**

2.2 主成分检验与结果

为了进行主成分分析，需要对其进行检验。具体的检验结果见表2，其中，KMO检验结果为0.798＞0.6，而Bartlett球形检验近似卡方值为6 104.503，且球形检验结果的P值＜0.001。因此，肠道菌群的24个门类数据适合做主成分分析^［25］。

表2 KMO和Bartlett的检验

类别	结果
取样足够度的 Kaiser-Meyer-Olkin 度量	0.798
Bartlett 的球形度检验近似卡方	6 104.503
df	16
Sig.	< 0.0001

接下来对24个门类数据进行主成分分析，分析得到的解释总方差见表3。从中可以看出，三个主成分的累积信息量达到85.613%。认为提取三个主成分能代表24个门类的绝大部分信息量。最终通过因子旋转矩阵获得的因子成分矩阵见表4。从中可以看出，厚壁菌门、放线菌门、疣微菌门、拟杆菌门、变形菌门、绿弯菌门、酸杆菌门、软壁菌门这些菌类体现在主成分1上；螺旋体门、芽单胞菌门、迷踪菌门、互养菌门、硝化螺旋菌门、广古菌门、脱铁杆菌门、装甲菌门、奇古菌门、TM7门这些菌类主要体现在主成分2上；硝化刺菌门、热脱硫杆菌门、匿杆菌门、梭杆菌门、candidate division NC10，Ignavibacteriae这些体现在主成分3上。

表3 总方差解释表

成分	初始特征值			提取载荷平方和
	总计	方差百分比	累积 /%	总计	方差百分比	累积 /%
1	5.886	58.858	58.858	5.886	58.858	58.858
2	1.708	17.078	75.936	1.708	17.078	75.936
3	0.968	9.677	85.613	0.968	9.677	85.613
4	0.471	4.710	90.323
5	0.159	1.586	91.909
6	0.101	1.012	92.921
...	...	...	...
24	0.003	0.039	100

表4 因子成分矩阵

OTU ID	菌类名称	主成分1	主成分2	主成分3
Firmicutes	厚壁菌门	0.902	0.554	0.451
Actinobacteria	放线菌门	0.879	0.435	0.398
Verrucomicrobia	疣微菌门	0.679	0.347	0.083
Bacteroidetes	拟杆菌门	0.786	0.334	0.553
Proteobacteria	变形菌门	0.785	0.355	0.431
Chloroflexi	绿弯菌门	0.893	0.567	0.221
Candidatus Saccharibacteria	TM7门	0.409	0.641	0.13
Acidobacteria	酸杆菌门	0.902	0.333	0.412
Tenericutes	软壁菌门	0.888	0.432	0.221
Cyanobacteria	蓝绿藻门	0.402	0.498	0.563
Spirochaetes	螺旋体门	0.569	0.746	0.6
Gemmatimonadetes	芽单胞菌门	0.456	0.694	0.473
Elusimicrobia	迷踪菌门	0.522	0.735	0.432
Synergistetes	互养菌门	0.328	0.584	0.219
Nitrospirae	硝化螺旋菌门	0.422	0.777	0.003
Euryarchaeota	广古菌门	0.542	0.798	0.321
Deferribacteres	脱铁杆菌门	0.554	0.823	0.219
Armatimonadetes	装甲菌门	0.123	0.686	0.33
Thaumarchaeota	奇古菌门	0.432	0.901	0.1
Nitrospinae	硝化刺菌门	0.423	0.485	0.921
Thermodesulfobacteria	热脱硫杆菌门	0.343	0.472	0.762
Candidatus Latescibacteria	匿杆菌门	0.129	0.543	0.783
candidate division NC10	-	0.33	0.232	0.661
Fusobacteria	梭杆菌门	0.5	0.112	0.552
Ignavibacteriae	-	0.433	0.098	0.623

2.3 Stacking模型结果

本部分把 2.2 节中提取的 3 个主成分作为Stacking模型的输入，以为二分类变量为目标，其中，为抑郁，0为非抑郁、以交叉损失函数为优化函数、随机梯度下降（stochastic gradient descent，SGD）为优化器。利用5折交叉验证为训练策略对40个样本进行优化训练。最终的模型评价结果见表5。其中，模型的四个评价指标分别为召回率（recall）、精准率（precision）、准确率（accuracy）和调和平均分数（f1-score），这四个指标的具体计算公式详见文献^［17］。从中可以看出，脑卒中抑郁组的精度为0.75，召回率为0.706，而且非抑郁组的精度和召回率几乎在0.8左右，因此，该模型具有一定的分类性能。图3是该模型在两个类别上的受试者操作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线，从中也可以看出，两类的AUC均达到0.75以上，也从另一个方面说明了该模型的分类能力。图4是该模型的混淆矩阵，该矩阵中详细看出这两个类别的具体分类成功的样本分布。总之，该模型具有一定的分类能力。

表5 分类报告评价

	精准率	召回率	调和平均数	样本量
0	0.792	0.826	0.809	23
1	0.75	0.706	0.728	17
avg	0.771	0.766	0.769	40

图 3 ROC 曲线

另一方面，由于主成分1携带总信息量的58.9%，是三个主成分中最主要的影响成分。因此，把主要集中在主成分1上的厚壁菌门、放线菌门、疣微菌门、拟杆菌门、变形菌门、绿弯菌门、酸杆菌门、软壁菌门通过微生物检测，并利用差异性检验进一步说明这些菌群如何影响脑卒中后抑郁的。最终的检验结果见表6。从该表的P值可以看出，所有结果均具有一定的统计学意义。综上所述，结合模型性能和检验结果说明这些菌群是影响脑卒中后抑郁的主要因素。

表6 微生物检验结果

名称	P	t	均值差值	95%置信区间 (下限)	95%置信区间 (上限)	变化趋势
厚壁菌门	0.001	1.342	1773.450	-2018.600	5565.500	降低
放线菌门	0.002	1.045	-746.550	-2168.300	675.200	升高
疣微菌门	0.001	1.567	2027.650	-1578.700	5634.000	降低
拟杆菌门	0.003	2.009	-759.950	-2365.400	845.500	升高
变形菌门	0.001	1.983	-999.550	-3003.600	1004.500	升高
绿弯菌门	0.001	2.103	1487.950	-1569.900	4545.800	降低
酸杆菌门	0.001	1.912	-1281.450	-3232.600	669.700	升高
软壁菌门	0.002	1.658	1954.450	-1874.500	5783.400	降低

注：均值差值=健康组均值 - PSD组均值。

3 讨论

本文主要利用主成分分析和Stacking机器学习模型分析研究了脑卒中后抑郁的分类模型。通过机器学习模型探索，并通过统计验证获得了影响脑卒中后抑郁的主要肠道菌群。与非抑郁患者相比，绿弯菌门、软壁菌门、厚壁菌门和疣微菌门在PSD患者中的比例明显降低，而放线菌门、酸杆菌门、拟杆菌门和变形菌门的比例明显升高。尽管蒋海寅^［15］通过对细菌16S RNA基因的454焦磷酸测序方法分析结果与本文的部分结果一致。但是本文通过机器学习的方法不仅探索出了更多影响PSD患者抑郁情绪的肠道菌群种类，而且也建立了肠道菌群与PSD之间的量化模型。这为防治干预PSD患者抑郁情绪具有很重要的理论和实际意义。

尽管本文从样本筛选到基准检验排除了患者基本特征对分析结果的影响，获得了影响PSD的主要肠道菌群。但是影响PSD的因素可能还有很多^［26］，除了本文纳入分析的基本特征之外，其他个人特征（例如家庭支持、经济条件等）也许对PSD具有一定的影响。因此，为了能更加精确地分析肠道菌群对PSD的影响关系，需要从多方面进行深入分析。一方面，搜集更多的样本数据，并纳入更多的个人基本特征，从而能更加客观的建立PSD与肠道菌群之间的关系；另一方面，利用深度神经网络模型本身能挖掘数据中隐藏的潜在特征的能力，来主动探索分析影响PSD的多样化的肠道菌群，从多维角度挖掘PSD和肠道菌群之间的深层次依赖关系。

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