激素治疗对原发性肾病综合征患儿淋巴细胞亚群及免疫因子的影响

来源期刊：广州医药 | 1103-1108 发布时间：2025-08-20 收稿时间：2025/9/23 10:31:44 阅读量：26

作者：: 荆俊鹏,

覃婉元,

王军龙,

荣成智,

胡雪桦,

关键词：: 肾病综合征淋巴细胞亚群 CD4+ T细胞自然杀伤细胞免疫球蛋白E; primary nephrotic syndrome lymphocyte subsets CD4+ T cells natural killer cells immune globulin E

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 08. 013

收稿时间：: 2024-07-05
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 1

目的分析原发性肾病综合征（PNS）患儿在糖皮质激素（激素）治疗后淋巴细胞亚群及免疫因子的水平变化，以探讨PNS耐药机制。方法选取PNS患儿共71例，正常对照组108例，收集PNS患者在激素治疗前、后及正常对照组儿童的淋巴细胞亚群［CD4⁺ 、CD8⁺ 、CD4⁺ /CD8⁺ 、CD19⁺ 和自然杀伤（NK）细胞］及免疫因子水平，并分析激素治疗后激素敏感患儿和激素耐药患儿相关指标的差异。结果 PNS患儿淋巴细胞亚群及免疫因子水平异常，激素治疗后PNS患儿总免疫球蛋白E（IgE）水平［767.50（270.25，1 937.50）IU/mL vs 311.00（62.70，757.00）IU/mL］（P=0.008）下降，而CD4⁺ T细胞比例［（33.88±7.42）% vs（38.25±7.16）%］（P=0.004）升高，激素治疗敏感患儿NK细胞比例高于激素治疗耐药患儿［（8.39±4.60）% vs（4.72±1.99）%］（P=0.034），IgE水平低于耐药患儿［311.00（62.70，633.00）IU/mL vs783.00（88.05，1 290.00）IU/mL］（P＜0.001）。结论 PNS患儿淋巴细胞亚群分布及免疫球蛋白水平异常，激素治疗可影响患儿CD4⁺ T细胞比例及IgE水平，并且NK细胞比例和IgE水平与患儿激素耐药相关。

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是儿童常见的肾脏疾病，患儿出现大量蛋白丢失，并有低蛋白血症等一系列症状，其发病由多种因素导致，但病因及机制尚不清楚^［1-2］。研究发现，细胞免疫功能的紊乱在儿童PNS发病过程中起关键作用，PNS患儿淋巴细胞源性通透因子可导致T细胞稳态的紊乱，干扰足细胞关键蛋白的表达和功能，从而引起蛋白尿^［3-4］。PNS患儿中的T细胞亚群包括Th1/Th2、CD4/CD8、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）细胞群和细胞因子平衡被破坏，因而免疫功能失调，而糖皮质激素（激素）则可通过T 细胞、B 细胞和其他免疫活性细胞来调节PNS的免疫紊乱^［5-6］，从而起到治疗作用。因此，淋巴细胞亚群检测可以客观地反映PNS患儿免疫功能的变化情况，而肾病综合征的发病机制也可能与淋巴细胞的比例变化有关。随着精确检测技术的发展，越来越多的淋巴细胞亚群被发现，然而，目前检测技术成熟的淋巴细胞亚群，如CD4⁺ T细胞尚未能被临床充分利用，其在不同疾病中发挥不同作用。因此，详细分析儿童PNS患儿的T细胞亚群，并分析淋巴细胞亚群与免疫因子的相关性是必要的。本研究分析PNS患儿淋巴细胞亚群及细胞因子的水平，研究其在疾病中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2021年1月—2023年6月广西壮族自治区人民医院及广西壮族自治区妇幼保健院PNS患儿淋巴细胞亚群及细胞因子的数据，并收集健康儿童外周血淋巴细胞亚群及细胞因子的数据作为对照组。PNS诊断符合国内小儿肾脏病专家组2009 年制定的《激素敏感、复发／依赖肾病综合征诊治循证指南（试行）》、年龄≤14岁、资料完整。同时排除了感染、肝肾功能异常、免疫性疾病、内分泌疾病及恶性肿瘤者等。激素敏感型患儿是指经足量泼尼松［2 mg／（kg·d）或69 mg／（m^２·d）］治疗≤4周蛋白尿转阴的患儿，激素耐药患儿是指使用常规剂量的激素治疗8~12周无效，尿蛋白仍为阳性。本研究最终收集PNS患儿71例未经治疗的数据，其中48例有治疗后检测数据；对照组选用体检儿童108例，本研究经广西壮族自治区妇幼保健院伦理委员会［批件号：2018伦申简易第（18-4-1）号］审批。

1.2 方法

收集所有纳入研究的儿童一般情况，包括年龄、性别、身高、体质量、体质指数（Body Mass Index，BMI）［体质量（kg）/身高（m）的平方］、是否耐药和相关实验室检查指标。外周静脉血T细胞分型用迈瑞BriCyte E6流式细胞仪检测，补体（C3，C4）和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）均采用免疫比浊法（贝克曼库尔特AU5800全自动生化仪）检测，降钙素原和白介素-6采用电化学发光法（罗氏E801）检测。

1.3 统计学分析

统计过程由SPSS 22.0 统计软件完成。符合正态分布的定量资料采用

，不符合正态分布的定量资料采用中位数（第一分位数，第四分位数）表示。两组数据之间的比较，如资料符合正态分布，用t检验，不符合正态分布，用非参数检验（曼-惠特尼U检验），治疗前后数据用配对t检验；分类变量采用χ ² 检验或Fisher确切概率法，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾病综合征患儿临床参数

健康对照组和PNS患儿组淋巴细胞亚群及其他参数的比较可以看出，PNS患儿BMI、IgM、总IgE、尿素、血肌酐、尿酸比高于健康儿童（表1），白介素-6、IgG、总蛋白、白蛋白、球蛋白、内生肌酐清除率、CD4+ T淋巴细胞百分比、NK细胞百分比低于健康儿童（表1），均P＜0.05。

表1 PNS与健康对照组临床参数比较 [,M(P25,P75)]

临床参数	PNS（n=71）	健康对照组（n=108）	统计值	P
年龄/岁	11.73±5.79	11.27±3.51	0.606	0.546
性别			9.117	0.003
男	59	67
女	12	41
BMI/（kg/ m 2）	20.43±4.09	16.13±3.95	7.027	<0.001
降钙素原/（ng/mL）	0.12（0.06，0.19）#	0.11（0.05，0.27）#	0.194	0.846
白介素-6/（pg/mL）	4.14（2.56，7.83)#	8.82（3.81，23.53）#	2.792	0.005
C3/（g/L）	1.00±0.27	0.95±0.33	1.038	0.301
C4/（g/L）	0.27±0.12	0.26±0.14#	0.475	0.635
IgG/（g/L）	3.13（2.37，4.05）	10.37（8.30，12.80）#	10.427	<0.001
IgA/（g/L）	1.61（1.17，2.22）	1.49（0.86，2.16）#	1.550	0.121
IgM/（g/L）	1.84±0.75	1.60±0.66#	2.240	0.026
总IgE/（IU/mL）	767.50（270.25，1937.50）#	95.00（41.00，227.00）#	6.124	<0.001
白细胞/（×109/L）	9.73±3.39	9.66±4.60	0.111	0.912
总蛋白/（g/L）	40.72±9.57	67.38±6.60	20.462	<0.001
白蛋白/（g/L）	19.01±7.85	40.31±4.45	20.763	<0.001
球蛋白/（g/L）	21.71±3.94	27.06±6.59	6.778	<0.001
尿素/（mmol/L）	5.42（4.10，7.74）	4.04（3.16，5.16）	5.237	<0.001
血肌酐/（μmol/L）	67.89±40.38	36.79±17.70	6.113	<0.001
尿酸/（μmol/L）	412.13±120.72	282.26±105.19	7.392	<0.001
胱抑素C/（mg/L）	0.10（0.83，1.24）	0.76（0.70，0.94）	3.588	<0.001
内生肌酐清除率/（mL/min）	81.84±22.96	96.75±24.51	2.301	0.025
总T细胞百分比	69.73±7.96	68.82±7.49	0.777	0.438
CD4+T细胞百分比	33.88±7.42	37.08±8.64	2.553	0.012
CD8+T细胞百分比	32.67±7.90	35.04±10.61	1.610	0.109
B细胞百分比	20.75±8.29	20.05±8.92	0.452	0.652
NK细胞百分比	7.86（4.86，9.46）#	9.26（6.36，14.62）#	2.700	0.007
辅助性T细胞抑制性T细胞比值	1.33±0.43	1.37±0.61	0.457	0.648
注：#部分病例数据缺失（缺失例数小于总数10%)。

2.2 激素对PNS患儿T辅助细胞及细胞因子的影响

PNS患儿激素治疗后总IgE显著下降，而CD4⁺ T细胞显著上升，差异有统计学意义，均P＜0.05（表2）。

表2 激素治疗前后PNS患儿临床参数比较

临床参数	治疗前n=71	治疗后n=48	统计值	P
降钙素原/（ng/mL）	0.12（0.06，0.19）#	0.08（0.04，0.11）#	2.114	0.035
白介素-6/（pg/mL）	4.14（2.56，7.83）#	4.09（1.11，7.89）#	0.747	0.455
C3/（g/L）	1.00±0.27	0.94±0.41#	0.425	0.449
C4/（g/L）	0.26（0.21，0.30）	0.23（0.17，0.30）#	1.510	0.131
IgG/（g/L）	3.13（2.37，4.05）	2.72（1.98，5.91）#	0.366	0.715
IgA/（g/L）	1.75±0.81	1.80±0.79#	0.261	0.795
IgM/（g/L）	1.84±0.75	1.85±0.86#	0.465	0.644
总IgE/（IU/mL）	767.50（270.25，1937.50）#	311.00（62.70，757.00）#	2.651	0.008
白细胞/（×109/L）	9.73±3.39	10.51±3.53	1.345	0.15
总蛋白/（g/L）	40.72±9.57	42.58±12.61	0.990	0.327
白蛋白/（g/L）	19.01±7.85	21.19±11.15	1.070	0.290
球蛋白/（g/L）	21.71±3.94	21.39±3.13	0.220	0.827
尿素/（mmol/L）	5.42（4.10，7.74）	4.80（3.40，6.64）	1.745	0.081
血肌酐/（μmol/L）	62.00（38.00，85.00）	53.00（35.00，76.00）	1.342	0.180
尿酸/（μmol/L）	412.13±120.72	377.57±96.51	1.571	0.123
胱抑素C/（mg/L）	1.06±0.34	1.06±0.48	0276	0.785
内生肌酐清除率/（mL/min）	81.84±22.96	81.61±31.42	0.245	0.812
总T细胞百分比	69.73±7.96	72.18±9.05	1.457	0.152
CD4+T细胞百分比	33.88±7.42	38.25±7.16	3.009	0.004
CD8+T细胞百分比	32.67±7.90	31.54±6.43	1.013	0.316
B细胞百分比	20.75±8.29#	18.84±8.79#	0.340	0.738
NK细胞百分比	8.39±5.01#	7.60±4.43#	0.945	0.358
辅助性T细胞抑制性T细胞比值	1.13±0.43	1.27±0.38	1.751	0.086
注：#部分病例数据缺失（缺失例数小于总数10%)。

2.3 激素敏感型及激素耐药型PNS患儿淋巴细胞亚群及IgE水平的差异

激素治疗敏感型患儿NK细胞水平高于耐药患儿，总IgE低于耐药患儿，差异有统计学意义，均P＜0.05（表3）。

表3 激素敏感型及激素耐药型PNS患儿淋巴细胞亚群及IgE水平的差异 [,M(P25,P75)]

临床参数	激素敏感组（n=40）	激素耐药组（n=8）	t	P
总IgE/（IU/mL）	311.00（62.70，633.00）#	783.00（88.05，1290.00）	3.604	< 0.001
总T细胞百分比	71.78±8.74	74.21±10.92	0.690	0.494
CD4+T细胞百分比	37.77±6.78	40.66±8.98	1.043	0.302
CD8+T细胞百分比	31.75±6.56	30.51±6.07	0.493	0.625
B细胞百分比	18.65±8.34#	19.54±10.86	0.252	0.803
NK细胞百分比	8.39±4.60#	4.72±1.99	2.183	0.034
注：#部分病例数据缺失（缺失例数小于总数10%)。

3 讨论

儿童PNS被认为是免疫介导的肾小球疾病，肾小球滤过功能障碍，导致蛋白尿、水肿、低蛋白血症等一系列临床症状^［7］。大量的研究发现，PNS患儿存在淋巴细胞亚群的异常，淋巴细胞亚群主要包括T细胞、B细胞和NK细胞。根据免疫效应不同，可将T细胞大致分为CD3⁺ CD4⁺ 辅助性T细胞、CD3⁺ CD8⁺细胞毒性T细胞两大类。既往的研究证明，T淋巴细胞的异常与PNS相关，但目前关于T细胞在疾病中的意义研究结论尚不统一^［8］，有研究证明，PNS患儿CD4⁺ T细胞减少，患儿可能存在细胞免疫功能低下，患儿易发生感染^［9］；也有研究证明，疾病活动期患儿CD4⁺ 、CD8⁺无显著性变化^［10］。而NK细胞是免疫系统中的一类非特异性免疫细胞，其可通过颗粒酶和穿孔素的作用直接杀伤靶细胞^［11-12］，有研究证明，NK细胞水平的变化可能与PNS的发病有关^［13］，并且影响患儿预后。

本研究收集患儿未经治疗的数据，分析发现，PNS患儿CD4⁺ T及NK细胞水平均显著低于对照组，而CD8⁺ T细胞及B细胞无明显差异，与部分学者研究结果一致，证明PNS患儿淋巴细胞亚群失衡与疾病相关，并且PNS患儿BMI、IgM、总IgE显著高于健康儿童，白介素-6、IgG、总蛋白、白蛋白、球蛋白显著低于健康儿童。CD4⁺ T细胞可分泌多种细胞因子包括白介素、干扰素等参与细胞免疫和炎症反应，并且通过其调控作用影响B细胞活性，调节抗体的产生^［14-15］，本研究中PNS患儿CD4⁺ T细胞比例下调可能是导致PNS患儿IgM、IgG及IL-6水平异常的原因，导致患儿出现免疫失调。

目前PNS临床的主要治疗方法包括使用激素和免疫抑制剂，激素为常用一线药物，有抗炎和免疫抑制的功能，能够缓解部分患儿的病情，但不同个体对于激素敏感性不同^［16］。研究显示激素耐药型肾病综合征约占PNS患儿的20%，激素耐药是PNS患儿发生慢性肾脏病的重要风险因素^［17］。虽然目前已经有较多研究分析激素疗效的影响因素，但其发病机制至今仍未被阐明。有研究显示激素耐药可能与激素受体（glucocorticoid receptor，GR）有关，激素受体主要包括两种亚型GRα和GRβ，细胞因子对这两个亚基的表达及功能起重要的调节作用，过多的促炎症介质表达可促进GRβ表达升高，抑制GRα与激素结合发挥的抑制炎症作用，因而参与激素耐药的发病过程^［18］。其他影响激素疗效的因素包括PNS的病理类型、遗传因素、免疫异常、感染因素等^［19-21］，但多数研究并未得出一致性结论，也未作为临床常用的检查项目用于指导临床治疗。因此本研究进一步分析激素敏感组与激素耐药组PNS患儿淋巴细胞亚群及IgE的差异，这些参数均为临床常用于评估患儿免疫状态的指标，有利于为临床诊疗提供依据。结果表明，激素耐药患儿与激素敏感患儿相比，IgE水平显著升高，NK细胞百分比显著降低，证明PNS患儿IgE与NK细胞水平可能影响激素的疗效。

IgE是健康人血清中含量最少的免疫球蛋白，在过敏性疾病的发生、发展中扮演着重要角色^［22-23］。研究表明，PNS患儿血清IgE水平有不同程度的升高^［24］，这与本研究结果一致。IgE水平与儿童PNS复发及病情预后密切相关，成人PNS患者中血清IgE水平升高的发生主要与过敏性疾病有关^［25］，但儿童PNS中IgE的升高原因尚不清晰。在过敏反应中，T细胞通过细胞因子介导B细胞产生IgE，而本研究发现，PNS患儿出现CD4⁺ T细胞下调，B细胞水平与健康儿童无显著差异，但患儿IgE水平却高于健康组，说明PNS患儿淋巴细胞功能出现了异常，可能是由于CD4⁺T细胞调节功能或者B细胞分泌功能的失调导致患儿产生过量IgE。激素治疗后，患儿肾功能指标改善，PNS患儿CD4⁺ T细胞比例显著性升高，IgE比例显著性下降，其他细胞因子变化无显著性差异。可以看出，患儿病情缓解后，CD4⁺ T细胞比例及IgE水平逐渐接近健康儿童。有研究证明，血清IgE在复发性肾病综合征中较高，且在频繁复发肾病综合征中持续且显著高于少复发的肾病综合征患儿^［26］。本研究发现，激素敏感组患儿IgE水平较显著低于激素耐药组患儿，证明该指标与患儿疗效相关，是影响PNS的重要因素。

进一步分析发现，激素敏感组患儿与激素耐药组患儿相比，NK细胞百分比较高，IgE水平较低，也提示NK细胞比例的变化对于肾病综合征患儿的治疗和预后很有价值。前期研究已经证明，NK细胞是预测激素敏感型PNS患儿预后的良好指标^［13］，本研究进一步证明，NK细胞比例与PNS患儿对激素耐药有关。总之，激素敏感型PNS患儿行激素治疗能影响淋巴细胞亚群及IgE的水平，改善患儿的临床症状。

综上所述，PNS患儿淋巴细胞亚群分布及免疫球蛋白水平异常，激素治疗可影响患儿CD4⁺ T细胞比例及IgE水平，并且NK细胞比例和IgE水平与患儿激素耐药相关。因此，免疫细胞及免疫因子在PNS患儿的致病及治疗过程中发挥了重要作用，但其中的调节机制尚需进一步研究。

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2、WANG%E2%80%83C%E2%80%83S%EF%BC%8CGREENBAUM%E2%80%83L%E2%80%83A%EF%BC%8ENephrotic%E2%80%83syndrome%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPediatr%E2%80%83Clin%E2%80%83North%E2%80%83Am%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C66%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A73-85%EF%BC%8E

3、COLUCCI%E2%80%83M%EF%BC%8CCORPETTI%E2%80%83G%EF%BC%8CEMMA%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AImmunology%E2%80%83of%E2%80%83idiopathic%E2%80%83nephrotic%E2%80%83syndrome%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APediatr%E2%80%83Nephrol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C33%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A573-584%EF%BC%8E

4、CHEN%E2%80%83J%EF%BC%8CQIAO%E2%80%83X%E2%80%83H%EF%BC%8CMAO%E2%80%83J%E2%80%83H%EF%BC%8EImmunopathogenesis%E2%80%83%0Aof%E2%80%83idiopathic%E2%80%83nephrotic%E2%80%83syndrome%E2%80%83in%E2%80%83children%EF%BC%9ATwo%E2%80%83%0Asides%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83coin%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EWorld%E2%80%83J%E2%80%83Pediatr%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C17%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A115-122%EF%BC%8E

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1、广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题（Z20200744）()