帕金森病细胞替代治疗的现状及进展

来源期刊：广州医药 | 1611-1620 发布时间：2025-12-20 收稿时间：2026/1/19 17:41:57 阅读量：32

作者：: 陈洁纯,

黎明涛,

马珊珊,

关键词：: 帕金森病多巴胺细胞替代疗法重编程; Parkinson’s disease dopamine cell replacement therapy reprogram

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 12. 001

收稿时间：: 2025-01-03
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帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，其根本病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的退变死亡。目前临床一线治疗主要采用左旋多巴替代疗法，然而疗效有限且副作用显著。以补充多巴胺能神经元为基础的细胞替代疗法，能够从根本上解决神经元丢失的问题，具有长远的临床意义。细胞替代治疗的细胞最早来自于胎儿腹侧中脑组织，随着重编程技术的不断发展，已逐步转向人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞体外分化的前体细胞。同时，直接在体内重编程，将胶质细胞转分化为多巴胺能神经元，也是一种具有应用潜力的策略。本文系统总结了近年来帕金森病细胞替代疗法的进展和面临的挑战，旨在为该疾病治疗新策略的研究提供参考和启示。

马珊珊 医学博士，中山大学中山医学院副教授，中山医学院药理教研室秘书、广东省脑功能与脑疾病重点实验室秘书。2013年获中山大学医学博士学位，曾获“中山大学博士生国外访学与国际合作项目”赴美国匹兹堡大学医学中心交流学习。研究方向为帕金森病发病机制及治疗新策略，以第一或通讯作者发表多篇SCI论文，包括eLife，Neurobiol Dis，J Biol Chem，Cell Death Dis等国际主流期刊。以负责人获国家自然科学基金青年项目、面上项目，广东省自然科学基金面上项目，广州市科技计划项目等资助。

黎明涛 中山大学中山医学院二级教授、博士生导师，广东省脑功能与脑疾病重点实验室主任，蛋白质组学转化医学广东省普通高校重点实验室主任，享受国务院特殊津贴专家荣誉。专注于帕金森病多巴胺能神经元死亡机制及防治新靶标研究。作为第一完成人获得2011年“教育部自然科学奖”一等奖和2011年“广东省科学技术奖”一等奖。发表SCI论文40余篇，其中包括J Neurosci，eLife，Mol Cell Biol，J Biol Chem等国际主流期刊。作为主持人共获得38项基金，包括国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金B类杰青、国家自然科学基金-广东联合资助基金（集成项目1项，重点项目2项）、国家自然科学基金面上项目、“重大新药创制”科技重大专项、“973”计划、广东省科技厅重点领域研发计划“脑科学与类脑研究专项”、广东省自然团队项目等。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神经退行性疾病，依据遗传背景的不同分为家族性和散发性两大类，其中家族性PD占比约10%。近二十余年来，全球患病人数约为600万人，随世界人口老龄化的加剧，预计2040年将攀升至1 200万人^［1］，防治形势十分严峻。PD以中脑黑质致密部多巴胺能神经元选择性进行性死亡为根本病理特征^［2］，主要临床表现为运动障碍，如运动迟缓、静止性震颤、强直等，这也是诊断PD的关键指标。在运动障碍出现前十几年，患者常常表现出一系列不特异的非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、自主神经功能障碍、精神障碍等^［3］，此时脑内已有病理改变，但早期由于缺乏有效的诊断策略而很难被确诊。复方左旋多巴是临床一线治疗方法，通过借助脑内残存多巴胺能神经元脱羧生成多巴胺进行补充替代治疗。然而，随着疾病进程的推移，存活多巴胺能神经元数量逐渐减少，药物疗效愈发减弱，甚至引发异动症、开关现象等副作用^［4］。为了确立有效神经保护干预新策略，大量研究致力于揭示PD致病关键机制，包括：α-突触核蛋白传播与聚集、线粒体和溶酶体功能障碍、神经免疫炎症等，并在这些领域取得了一定的进展，但至今尚未有基于这些机制的新药成功进入三期临床试验^［2］。

细胞替代疗法是指在黑质或纹状体产生新的多巴胺生成细胞以替代丢失的神经元。与传统的药物治疗相比，它更侧重于从病因上恢复神经功能，而非仅缓解症状，是目前最有前景的PD治疗策略。在这篇综述中，我们将主要介绍细胞移植替代治疗和在体转分化这两类细胞替代疗法的进展和趋势，分析其面临的挑战，旨在为该方向上的研究提供参考和启示。

1 细胞移植替代治疗

细胞移植替代疗法已在多个器官系统中得以应用，涵盖心脏、肝脏、骨髓、胰岛以及大脑。PD因其受累神经元类型及分布相对局限，是细胞移植替代治疗最早应用的疾病。起初科学家们尝试使用了多种不同来源的可合成释放多巴胺的细胞，如肾上腺髓质嗜铬细胞、交感神经元、颈动脉窦细胞、视网膜色素上皮细胞、胎儿中脑细胞，以及能够表达酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）或胶质细胞源性神经营养因子（glia cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）的星形胶质细胞等^［5］，然而，仅来源于人类胎儿腹侧中脑组织（human fetal ventral mesencephalon，hfVM）的细胞移植后能在脑内长期存活并分化为成熟的多巴胺能神经元，其他大多数细胞移植物在体内无法存活^［6］。1990年，瑞典的开放标签研究证明，接受了hfVM细胞移植治疗后的PD患者可以获得长期的症状改善^［7］，该研究首次对“细胞替代疗法”治疗PD做了概念验证^［8］。虽然使用hfVM组织作为移植材料在科研上具有开创意义，但在临床实践中难以广泛应用。受伦理和治疗需要限制，仅能利用自然流产或人工终止妊娠的胎儿组织，而每位患者需要3到4个处于6~9周发育阶段的胎儿细胞量，增加了供体来源的难度，也导致严重个体和组织细胞类型异质性问题^［6］。21世纪初，美国发起了两项hfVM细胞移植治疗PD的随机双盲试验^［9-10］，结果显示仅有个别患者在移植后有短期改善，整体效果并不显著。为深入探讨细胞移植的效果，由欧洲联盟资助，在2010年启动了新一轮hfVM细胞移植治疗PD的开放标签临床试验TRANSEURO（NCT01898390）^［11］，最初入组了150余名患者，但仍因伦理及组织获取极度困难等问题，这项历时十多年的研究最终仅对13名患者实施移植手术，临床试验的结果将在近期发表。

随着人类胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）与人类诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）技术的发现与应用，这两种细胞类型可作为多巴胺能神经元移植的理想来源。与hfVM相比，hESCs和hiPSCs不仅有效解决了来源不足的问题，还能确保细胞的一致性与目标特异性，有效规避因需多个胚胎及急性分离提取组织而引起的移植成功率低下的问题^［12］。hiPSCs可通过患者自身的成体细胞重编程获得，避免了伦理争议，同时消除了免疫排斥的风险。因此，使用hESCs和hiPSCs将是未来细胞替代疗法的主流趋势。PD现有细胞替代疗法的临床试验见表1。

表1 PD细胞移植的临床试验

临床试验	细胞类型	启动时间	病人数量	参考文献
NCT01898390	hfVM	2010年	13	[11]
NCT04802733	hESC	2021年	12	[24]
NCT05635409	hESC	2022年	8	[26]
NCT05887466	hESC	2023年	12	[27]
NCT02452723	hPESC	2016年	12	[31]
NCT03119636	hPESC	2017年	50	[32]
NCT03128450	hPESC	2017年	18	[33]
UMIN000033564	iPSC	2018年	7	[42]
NCT06344026	iPSC	2024年	9	[43]
NCT06145711	iPSC	2023年	3	-
NCT06422208	iPSC	2024年	6	-
NCT06687837	iPSC	2024年	8	-
NCT06482268	iPSC	2024年	7	-

1.1 hESCs来源的细胞替代治疗

胚胎干细胞的分离技术源自1981年，英国剑桥大学的M. J. Evans和M. H. Kaufman成功从小鼠胚胎中分离出了干细胞^［13］，1998年美国威斯康星大学的James A. Thomson等首次从人类囊胚期胚胎中分离并建立稳定的hESCs细胞系，标志着hESCs研究领域取得了突破性进展^［14］。尽管存在一定伦理争议，这项技术的实现对于未来生命科学的发展是具有划时代意义的^［15-16］，分离出的hESCs对于研究人类胚胎的正常发育、异常分化及人类特异基因等具有重要科学价值，同时，通过诱导分化特定类型的细胞能够作为组织移植、细胞替代和基因治疗的可再生细胞来源，对疾病治疗具有重要临床意义。

2000年Hiroshi Kawasaki通过使用基质细胞衍生的诱导活性物质成功地将小鼠胚胎干细胞诱导分化为TH阳性神经元，将这些神经元移植到小鼠纹状体中可以进一步成熟并维持TH的表达^［17］。Anselme L. Perrier等将hESCs在体外培养28天后添加Sonic Hedgehog（Shh）和成纤维细胞生长因子8（fibroblast growth factor 8，FGF8）可以诱导神经谱系分化，将多巴胺能神经元的生成率提高至70%，且这些细胞表现出典型的神经元动作电位^［18］。多巴胺能神经元中脑底板起源的发现推动了分化策略的不断改进，用药物双重抑制SMAD代替了传统饲养细胞共培养的方法^［19］，更精确定向中脑多巴胺能神经元身份的同时防止成瘤，经该分化策略得到的多巴胺前体细胞已移植到多种动物模型（如鼠及猴类）中进行测试^［20-21］。目前，标准的诱导流程通常首先采用双SMAD抑制剂促进神经谱系的形成，再适时定量添加GSK3抑制剂、FGF8b和Shh以诱导中脑底板多巴胺能神经元前体细胞的分化^［5，22］。随着单细胞测序技术和空间转录组学的发展，我们对胚胎发育期间多巴胺能神经元的分化有更为深入的理解，这有助于持续优化分化方案，从而获得与胚胎发育更加吻合的多巴胺能神经元前体细胞，为未来的细胞移植治疗奠定基础。

目前由hESCs体外分化为多巴胺能神经元前体细胞的技术已趋于稳定，细胞制备达到GMP级别，具有高度的细胞同质性，同时避免了肿瘤形成的风险。此外，多项动物模型研究已证实这些移植细胞能够在宿主体内存活较长时间，并实现功能上的整合^［23］。2014年，针对hESCs来源细胞移植治疗PD的临床试验计划被首次提出，并成立科研联盟G-Force PD以促进细胞替代疗法的研究进展。至2021年，BlueRock公司启动了首个基于hESCs的I期临床试验——exPDite（NCT04802733）。该试验是一项多中心、开放标签、非随机、非对照的研究，将hESCs诱导分化为多巴胺能前体细胞bemdaneprocel（BRT-DA01）^［24］，移植到12例PD患者的双侧壳核，低剂量组接受90万个细胞/壳核，高剂量组接受270万个细胞/壳核，于2022年完成了所有患者的移植手术。最近公开了移植后2年的数据^［25］，证实该疗法具有良好的安全性和耐受性，移植的细胞能够存活，并对患者的运动障碍产生了不同程度的改善效果，其中高剂量组更为显著。除此之外，已经开始的临床试验还包括瑞典和英国STEM-PD（NCT05635409）^［26］（8例患者）以及韩国（NCT05887466）^［27］（12例患者），移植术后患者通过PET成像已初步显示出脑内神经元存活的信号。

鉴于hESCs研究中存在的伦理争议，科学家们尝试利用卵母细胞在其减数分裂期间进行化学激活诱导成ESC^［28］，通过与基质饲养细胞共培养得到神经干细胞（human parthenogenetic-derived neural stem cells，hpNSCs）后可进一步分化为多巴胺前体细胞。多项临床前研究认为移植hpNSCs对PD有治疗作用^［29］且没有成瘤风险^［30］。2016年，澳大利亚开启了关于hpNSCs移植的一期临床试验（NCT02452723），该试验包括12例患者，术后2年的随访认为效果良好^［31］。2017年，我国周琪院士启动了以hpNSCs衍生的多巴胺前体细胞移植的Ⅰ期临床试验（NCT03119636）^［32］。2019年，王任直教授主持了一项人源神经干细胞经鼻黏膜途径移植治疗PD的Ⅰ期临床研究（NCT03128450），这项研究在全球范围内首次采用了非侵入性的给药方法，共招募了18名患者参与。经过一年的随访，结果显示该疗法的安全性和耐受性均良好，并且能够有效缓解患者的运动障碍症状^［33］。

1.2 hiPSCs来源的细胞替代治疗

随着核移植及体细胞融合技术的发展，2006年 Shinya Yamanaka和Kazutoshi Takahashi根据其他科学家发现的ESC维持全能性的关键基因进行筛选，最终确认OCT4/SOX2/Klf4/c-Myc这四个因子能够有效诱导体细胞重编程为多能干细胞^［34］。多年来OSKM在生成iPSCs方面的有效性已得到了充分证实^［35］。尽管诱导重编程的机制尚未明确，但该技术已证明其具有高度的稳定性和普适性——几乎任何类型的体细胞均可被成功转化为干细胞。OSKM的使用策略一直在优化，如通过替代潜在致癌风险较高的c-MYC基因，或者采用特定的小分子化合物来实现更安全高效的多能干细胞诱导过程^［36］。

2008年In-Hyun Park成功地将PD患者的真皮成纤维细胞转化为多能干细胞^［37］，同年，Marius Wernig成功利用iPSC分化为多巴胺前体细胞并移植到大鼠脑中，延缓了PD大鼠的疾病表型^［38］。无论是健康个体还是PD患者的iPSC诱导而来的多巴胺前体细胞，移植到健康猴脑中均能成功存活^{［21，39］}，自体iPSC来源的细胞移植至MPTP诱导的PD猴脑中也可以长期存活并改善其运动障碍表型^［40］，这些发现为自体iPSC诱导的多巴胺前体细胞移植治疗PD奠定了理论基础。2018年哈佛医学院麻省总院率先完成了一位PD患者自体iPSCs移植治疗的临床试验。鉴于此次移植的是自体来源细胞且患者年龄较大，术后并未采用免疫抑制剂。至2020年发布的临床结果表明，移植两年后患者脑内的移植细胞保持了良好的存活状态，其运动障碍也得到了明显的缓解^［41］。同年日本启动了HLA配型的iPSCs临床试验（JMA-IIA00384，UMIN000033564）^［42］，该试验招募7人，到2023年12月已经完成所有患者的招募，目前移植后的临床数据尚未发表。2023年FDA批准了Aspen Neuroscience的新药申请ANPD001（自体iPSC衍生的多巴胺能前体细胞）开展临床试验ASPIRO（NCT06344026）^［43］，已完成第一例病人的移植手术。展望未来，全球范围内正积极开展多项针对PD的自体iPSCs衍生多巴胺能前体细胞移植疗法的临床试验，其中包括中国的项目（NCT06145711）以及美国的多个中心（NCT06422208、NCT06687837、NCT06482268），这标志着该领域研究正步入一个崭新的发展阶段。

尽管hiPSCs衍生的多巴胺前体细胞移植技术正蓬勃发展，但该领域仍面临着诸多挑战与难题：包括自体诱导细胞间的批次差异、多巴胺能神经元在分化细胞中的比例控制、移植细胞分化阶段与潜在肿瘤形成风险的平衡、移植物引发的免疫反应管理、移植后多巴胺能神经元的成熟度及其突触连接建立，以及免疫抑制药物对老年人群可能增加的感染风险等。为了使移植的细胞更接近胚胎发育中的中脑黑质多巴胺能神经元，陈跃军团队开发出的SISBAR技术能够追踪和发现胚胎发育中单个多巴胺能神经元的产生规律，他们利用该技术优化多巴胺前体细胞诱导后的分选方法，使得分选后的细胞移植到体内分化为多巴胺能神经元的比例较原来提高三倍^［44］。另外，移植的前体细胞的发育时间窗对细胞的存活和成瘤起关键作用，通过比较移植不同发育阶段的多巴胺前体细胞，发现分化后第17天的细胞可以最大程度保证移植物的生存体积，又能有效避免癌症发生的风险^［45］。最近的研究进一步指出，导致移植物术后死亡的主要因素并非由异体移植引起的适应性免疫排斥，而是由手术操作本身触发的先天免疫反应。而共移植Treg细胞可以提高移植物的存活率，使得移植后的TH阳性细胞数量提高一倍^［46］。此外，如何促进移植物的分化和成熟也是当前研究的重点之一。从既往hfVM移植的经验来看，通过添加bFGF和GDNF等营养因子可以显著提高多巴胺能神经元成熟的数量，有望在未来应用到hiPSCs领域。随着各类先进测序技术的发展和普及，我们正逐步揭开多巴胺能神经元发育的神秘面纱，深入理解其分化的基本规律，为未来iPSC领域的应用提供新的可能性。

2 在体直接重编程

在PD的细胞替代疗法中，除了外源性多巴胺前体细胞脑内移植，在体直接重编程正在逐渐成为一种新兴的潜在治疗策略。直接重编程，也叫转分化，是利用脑内其他终末分化细胞直接重编程为多巴胺能神经元的一种方法。直接重编程避免了诱导多能干细胞阶段，从而降低了潜在的致癌风险，并且能够绕过复杂的多能状态，直接实现细胞命运的改变。

这种现象最早是Robert L. Davis等发现在成纤维细胞中过表达因子MYOD1可以将其转化为肌母细胞^［47］。这一发现拓宽了人们对细胞命运的理解，表明特定细胞类型的形成可能仅由特定一个或几个关键基因所决定。由此可见，调节细胞特性的主因子具有改变细胞命运的潜力。2005年Annalisa Buffo发现在小鼠中风后脑内胶质细胞Olig2上调明显，使用逆转录病毒敲除Olig2后可以产生未成熟的神经元^［48］，尽管他并未观察这些神经元是否最终成熟，但这一惊人的发现让人们看到了内源性神经元修复的可能。随着各种体内外研究的进展，2013年人们发现在星形胶质细胞过表达SOX2可以将其转分化为未成熟神经元，数量多达2万个细胞/只小鼠，使用了严格的谱系追踪手段证实这些未成熟的神经元来源于星形胶质细胞而非NG2细胞、神经元或神经干细胞^［49］。星形胶质细胞过表达NeuroD1转分化为神经元的效率高达90%，且这些神经元能够成熟，具备动作电位，甚至在阿尔兹海默症的小鼠模型中也能实现^［50］。这些发现让人们真正意识到内源性重编程作为大脑神经再生修复的潜力。

将胶质细胞在体直接转分化为多巴胺能神经元便成为治疗PD的另一潜在策略。早在2011年，科学家筛选已知的多巴胺能神经元发育分化的关键基因，发现体外使用Ascl1、Lmx1a、Nurr1（ALN）三因子可以将成纤维细胞转分化为多巴胺能神经元^［51］，这一效应在体外培养的星形胶质细胞也成功复现^［52］。2015年和2017年瑞典科学家通过腺相关病毒将这三个因子递送到6-OHDA模型小鼠纹状体和黑质，成功实现了NG2细胞与星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转分化^［53-54］。同年，另一研究团队采用了Ascl1、Lmx1a、NeuroD1以及miRNA218（简称ALNe218）四种因子的组合，在6-OHDA模型小鼠的纹状体内成功诱导星形胶质细胞转化为成熟的多巴胺能神经元，并且观察到了对疾病症状的显著改善^［55］。几乎同时，韩国的一项研究也报告了相似的结果，他们通过结合Ascl1、Lmx1a、Nurr1和Pitx3（简称APLN）四种因子与磁场的作用，实现了类似的效果^［56］。这些研究都支持以ALN为核心的转录因子组合可在体直接将星胶转分化为多巴胺能神经元。来自美国西南医学中心的张春立团队却提出了不同的观点，他们在过表达SOX2的基础上，同时过表达了FoxA2、Lmx1a和Nurr1，虽然在纹状体中检测到了TH阳性神经元的存在，但通过谱系追踪技术确认，这些新生成的神经元实际上并不是由胶质细胞转化而来，而是原本存在于纹状体中的神经元在接受病毒感染后发生了表型变化^［57］。这一研究强调了解读在体转分化实验结果时需谨慎考虑多种可能性，这使得人们开始质疑星形胶质细胞转分化为多巴胺能神经元的可行性。2020年，分别发表在Cell和Nature杂志的两项研究提出在星形胶质细胞中敲低PTBP1可以将其转分化为多巴胺能神经元并改善PD小鼠的运动症状。遗憾的是，多家实验室随后进行验证并否认了这一结论^［58-59］。2022年科学家利用CRISPR-dCAS激活星形胶质细胞内源性ALN及ALNe218，发现星形胶质细胞转分化的神经元为GABA能神经元非多巴胺能神经元^［60］。

这些前后矛盾的结果使得在体转分化研究进入了一个关键的十字路口，究竟能否实现在体转分化及临床应用，还需解决以下问题：

2.1 确立一个统一且可靠的评判标准

谱系追踪、在体双光子和单细胞测序是记录在体转分化的较可靠的技术方法。其中谱系追踪技术^［61］是通过在基因组层面为目标细胞（例如星形胶质细胞）贴上一个标签，该标签在细胞身份变化时不会随之改变。因此，当在转分化的细胞上观察到原有标签时，便可确认转分化过程的发生。一些研究利用这一手段证明过表达SOX2^［49］、Dlx2^［62］以及敲除Rbpj抑制Notch1信号通路^［63］，可以促使星形胶质细胞转分化为神经元。然而，其他较多的研究并未使用该技术，仅仅是利用在星形胶质细胞特异性表达的病毒标签蛋白是否能在神经元中出现来作为转分化是否发生的标准。由于病毒的表达存在严重的泄露问题，这种标准往往容易得出假阳性的结论。此外，目前对星形胶质细胞的预先标记方法除了能标记星形胶质细胞，也能够标记内源性神经干细胞。在多项研究中已经证实，中风模型和纹状体损伤的模型能够诱导自发的神经发生，其中包括内源性神经干细胞迁移至损伤中心部位分化成神经元。因此，目前在体转分化除了需使用谱系追踪技术，也需排除内源性神经干细胞迁移的可能性^［64］，后续需更精准的手段来进一步验证这一点。

2.2 如何提高在体转分化效率

尽管目前已有大量星形胶质细胞成功转化为神经前体细胞的案例，最终仅有极少数细胞能够具备突触结构、产生动作电位，并表达特定类型神经元的标志物。因此，促使再生神经元实现成熟分化，不仅是细胞移植领域的重大挑战，也是转分化研究的核心难题之一。细胞移植领域常用的生长因子如碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），在转分化过程中亦有一定的促进作用。参考细胞发育成熟的关键机制并加以运用，亦为在体转分化提供重要线索，2010年研究就发现单独过表达神经发育关键因子Ascl1可以诱导小鼠胚胎成纤维细胞（mouse embryonic fibroblasts ，MEFs）转分化为神经元，但要进一步分化为成熟神经元，还需要Brn2和Mytl1的协同作用^［65］。近年来，越来越多的证据表明细胞代谢状态影响转分化进程，转分化初期的细胞倾向于采用脂肪酸氧化和糖酵解为主要能量代谢途径，随着神经母细胞的进一步成熟，细胞逐渐转向依赖氧化磷酸化这一高效产能方式^［66］，这一转变对成熟神经元的存活和功能至关重要。然而，另有研究表明，这一代谢转变伴随着大量的氧化应激反应，导致转分化细胞发生铁死亡，影响转分化效率和细胞存活率，过表达Bcl2能够显著减少氧化应激的影响，提高成熟细胞的比例^［67］。另外，星形胶质细胞和神经元的线粒体蛋白具有明显的亚型偏好，当星形胶质细胞过表达神经元特有的线粒体蛋白时，可显著促进转分化细胞的成熟^［68］。因此，随着对细胞转分化过程中代谢变化、氧化应激及细胞类型特异性蛋白的深入理解，未来有望揭示出更多有效的策略，以显著提高转分化的效率和稳定性。

2.3 如何实现定向分化

影响星形胶质细胞在体转分化为特定类型神经元的主要因素包括定向分化因子、周围微环境等。体外实验已证实，以ALN为核心的重编程因子可以将星形胶质细胞定向转化为多巴胺能神经元，但这一转分化效应尚未能在体能成功重复。随着单细胞测序技术的发展，越来越多在发育过程参与细胞命运决定的关键因子逐渐被认识^［69］，这些因子的时序调控是促进神经元定向分化成熟的关键，这或许能为确立在体内有效促进多巴胺能神经元生成的因子提供线索。但体内如何精准控制命运调控因子的表达时间和剂量仍面临许多技术挑战。脑内周围微环境对新生成神经元的特性有着重要影响，早在1985年，研究便发现当将中脑来源的神经干细胞与来自不同脑区（丘脑、纹状体和黑质）的星形胶质细胞共同培养时，唯有与中脑黑质的星形胶质细胞共培养，才能促使神经干细胞向多巴胺能神经元分化。此外，来自同一脑区的星形胶质细胞与神经元之间存在更高的谱系相关性和功能一致性，这有利于产生特定脑区的神经元^［70］。这些研究提示在体转分化靶区的选择可能会影响转分化结局。

目前，PD细胞移植治疗通常选择纹状体作为靶部位，进行异位移植。纹状体作为多巴胺能神经元的主要作用部位，其空间位置上便于操作且手术损伤较小，因此被广泛应用于临床。然而，纹状体是否是理想的转分化场所仍然值得探讨。因为黑质才是多巴胺能神经元胞体的实际位置，是否黑质中的星形胶质细胞更容易转分化为多巴胺能神经元，仍需进一步研究。通过对黑质和纹状体中星形胶质细胞转分化潜力的比较，未来或许能够为选择更合适的转分化靶区提供依据，从而提升细胞移植治疗的效果。

综上所述，尽管目前在体转分化的研究取得了一定进展，但要实现临床上有效的细胞替代治疗，仍需进一步深入探索和优化定向分化因子的使用，同时考虑细胞微环境以及靶区选择等多方面的因素。

3 展望

细胞移植与在体转分化作为细胞替代疗法的两种不同路径，虽然方法各异，但最终目标一致——再生多巴胺能神经元。通过hfVM的细胞移植实验，我们已获得了重要的概念验证，证明了这一研究方向的价值。针对hESCs和hiPSCs的技术，未来的研究重点将在于提高移植细胞的存活率与功能性整合，同时优化细胞诱导流程，以确保更高的纯度和生存率。相比之下，在体转分化面临着更为艰巨的任务，包括验证转分化的实际可行性、实现精准的定向分化、细胞成熟度提升及功能性整合。幸运的是，细胞移植领域积累的丰富经验可为转分化研究提供宝贵的参考，例如多巴胺能神经元的诱导分化策略、促进细胞成熟与存活的关键措施等。随着干细胞技术的不断发展，我们有充分的理由相信，细胞替代疗法将成为治疗PD的有效途径，为PD患者带来更加精准和长久的治疗方案。

1、DORSEY%E2%80%83E%E2%80%83R%EF%BC%8CSHERER%E2%80%83T%EF%BC%8COKUN%E2%80%83M%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%0Aemerging%E2%80%83evidence%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83parkinson%E2%80%83pandemic%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AParkinsons%E2%80%83Dis%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C8%EF%BC%88s1%EF%BC%89%EF%BC%9AS3-S8%EF%BC%8E

2、MORRIS%E2%80%83H%E2%80%83R%EF%BC%8CSPILLANTINI%E2%80%83M%E2%80%83G%EF%BC%8CSUE%E2%80%83C%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8EThe%E2%80%83pathogenesis%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELancet%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C403%EF%BC%8810423%EF%BC%89%EF%BC%9A293-304%EF%BC%8E

3、POSTUMA%E2%80%83R%E2%80%83B%EF%BC%8CBERG%E2%80%83D%EF%BC%8CSTERN%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMDS%E2%80%83%0Aclinical%E2%80%83diagnostic%E2%80%83criteria%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AMov%E2%80%83Disord%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C30%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1591-1601%EF%BC%8E

4、HEN%E2%80%83W%EF%BC%8CXIAO%E2%80%83Q%EF%BC%8CSHAO%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPrevalence%E2%80%83%0Aof%E2%80%83wearing-off%E2%80%83and%E2%80%83dyskinesia%E2%80%83among%E2%80%83the%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83%0AParkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83on%E2%80%83levodopa%E2%80%83therapy%EF%BC%9AA%E2%80%83multi%02center%E2%80%83registry%E2%80%83survey%E2%80%83in%E2%80%83mainland%E2%80%83China%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETransl%E2%80%83%0ANeurodegener%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C3%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A26%EF%BC%8E

5、SKIDMORE%E2%80%83S%EF%BC%8CBARKER%E2%80%83R%E2%80%83A%EF%BC%8EChallenges%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%0Aclinical%E2%80%83advancement%E2%80%83of%E2%80%83cell%E2%80%83therapies%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Biomed%E2%80%83Eng%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C7%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A370-386%EF%BC%8E

6、BARKER%E2%80%83R%E2%80%83A%EF%BC%8CDROUIN-OUELLET%E2%80%83J%EF%BC%8CPARMAR%E2%80%83%0AM%EF%BC%8ECell-based%E2%80%83therapies%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%83disease%EF%BC%9APast%E2%80%83%0Ainsights%E2%80%83and%E2%80%83future%E2%80%83potential%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C%0A2015%EF%BC%8C11%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A492-503%EF%BC%8E

7、LINDVALL%E2%80%83O%EF%BC%8CBRUNDIN%E2%80%83P%EF%BC%8CWIDNER%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGrafts%E2%80%83of%E2%80%83fetal%E2%80%83dopamine%E2%80%83neurons%E2%80%83survive%E2%80%83and%E2%80%83improve%E2%80%83%0Amotor%E2%80%83function%E2%80%83in%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C%0A1990%EF%BC%8C247%EF%BC%884942%EF%BC%89%EF%BC%9A574-577%EF%BC%8E

8、PARMAR%E2%80%83M%EF%BC%8CGREALISH%E2%80%83S%EF%BC%8CHENCHCLIFFE%E2%80%83C%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83future%E2%80%83of%E2%80%83stem%E2%80%83cell%E2%80%83therapies%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%83disease%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Neurosci%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C21%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A103-%0A115%EF%BC%8E

9、FREED%E2%80%83C%E2%80%83R%EF%BC%8CGREENE%E2%80%83P%E2%80%83E%EF%BC%8CBREEZE%E2%80%83R%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ATransplantation%E2%80%83%20of%E2%80%83%20embryonic%E2%80%83%20dopamine%E2%80%83%20neurons%E2%80%83for%E2%80%83%0Asevere%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EN%E2%80%83Engl%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2001%EF%BC%8C344%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A710-719%EF%BC%8E

10、%E2%80%83%20OLANOW%E2%80%83C%E2%80%83W%EF%BC%8CGOETZ%E2%80%83C%E2%80%83G%EF%BC%8CKORDOWER%E2%80%83J%E2%80%83H%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83double-blind%E2%80%83controlled%E2%80%83trial%E2%80%83of%E2%80%83bilateral%E2%80%83fetal%E2%80%83%0Anigral%E2%80%83transplantation%E2%80%83in%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAnn%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C2003%EF%BC%8C54%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A403-414%EF%BC%8E

11、BARKER%E2%80%83R%E2%80%83A%EF%BC%8EDesigning%E2%80%83stem-cell-based%E2%80%83dopamine%E2%80%83%0Acell%E2%80%83replacement%E2%80%83trials%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANat%E2%80%83Med%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C25%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A1045-1053%EF%BC%8E

12、PARK%E2%80%83T%EF%BC%8CJEON%E2%80%83J%EF%BC%8CCHA%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPast%EF%BC%8Cpresent%EF%BC%8C%0Aand%E2%80%83future%E2%80%83of%E2%80%83cell%E2%80%83replacement%E2%80%83therapy%E2%80%83for%E2%80%83parkinson%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%9AA%E2%80%83novel%E2%80%83emphasis%E2%80%83on%E2%80%83host%E2%80%83immune%E2%80%83responses%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Res%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C34%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A479-492%EF%BC%8E

13、EVANS%E2%80%83M%E2%80%83J%EF%BC%8CKAUFMAN%E2%80%83M%E2%80%83H%EF%BC%8EEstablishment%E2%80%83in%E2%80%83%0Aculture%E2%80%83of%E2%80%83pluripotential%E2%80%83cells%E2%80%83from%E2%80%83mouse%E2%80%83embryos%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANature%EF%BC%8C1981%EF%BC%8C292%EF%BC%885819%EF%BC%89%EF%BC%9A154-156%EF%BC%8E

14、%E2%80%83%20THOMSON%E2%80%83J%E2%80%83A%EF%BC%8CITSKOVITZ-ELDOR%E2%80%83J%EF%BC%8CSHAPIRO%E2%80%83%0AS%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEmbryonic%E2%80%83%20stem%E2%80%83cell%E2%80%83lines%E2%80%83%20derived%E2%80%83from%20human%E2%80%83blastocysts%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C1998%EF%BC%8C282%0A%EF%BC%885391%EF%BC%89%EF%BC%9A1145-1147%EF%BC%8E

15、MARSHALL%E2%80%83E%EF%BC%8EA%E2%80%83versatile%E2%80%83cell%E2%80%83line%E2%80%83%20raises%E2%80%83scientific%E2%80%83%0Ahopes%EF%BC%8Clegal%E2%80%83questions%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C1998%EF%BC%8C282%0A%EF%BC%885391%EF%BC%89%EF%BC%9A1014-1015%EF%BC%8E

16、MILLER%E2%80%83F%E2%80%83J%EF%BC%8CBLOOM%E2%80%83F%E2%80%83E%EF%BC%8EPublishing%E2%80%83controversial%E2%80%83%0Aresearch%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C1998%EF%BC%8C282%EF%BC%885391%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A1045%EF%BC%8E

17、%E2%80%83%20KAWASAKI%E2%80%83H%EF%BC%8CMIZUSEKI%E2%80%83K%EF%BC%8CNISHIKAWA%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8EInduction%E2%80%83of%E2%80%83midbrain%E2%80%83dopaminergic%E2%80%83neurons%E2%80%83from%E2%80%83%0AES%E2%80%83cells%E2%80%83by%E2%80%83stromal%E2%80%83cell-derived%E2%80%83inducing%E2%80%83activity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANeuron%EF%BC%8C2000%EF%BC%8C28%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A31-40%EF%BC%8E

18、%E2%80%83%20PERRIER%E2%80%83A%E2%80%83L%EF%BC%8CTABAR%E2%80%83V%EF%BC%8CBARBERI%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ADerivation%E2%80%83of%E2%80%83midbrain%E2%80%83dopamine%E2%80%83neurons%E2%80%83from%E2%80%83human%E2%80%83%0Aembryonic%E2%80%83stem%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EProc%E2%80%83%20Natl%E2%80%83%20Acad%E2%80%83%20Sci%E2%80%83%0AUSA%EF%BC%8C2004%EF%BC%8C101%EF%BC%8834%EF%BC%89%EF%BC%9A12543-12548%EF%BC%8E

19、CHAMBERS%E2%80%83S%E2%80%83M%EF%BC%8CFASANO%E2%80%83C%E2%80%83A%EF%BC%8CPAPAPETROU%E2%80%83E%E2%80%83%0AP%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHighly%E2%80%83efficient%E2%80%83neural%E2%80%83conversion%E2%80%83of%E2%80%83human%E2%80%83%0AES%E2%80%83and%E2%80%83iPS%E2%80%83cells%E2%80%83by%E2%80%83dual%E2%80%83inhibition%E2%80%83of%E2%80%83SMAD%E2%80%83signaling%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Biotechnol%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C27%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A275-280%EF%BC%8E

20、KRIKS%E2%80%83S%EF%BC%8CSHIM%E2%80%83J%EF%BC%8CPIAO%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EDopamine%E2%80%83%0Aneurons%E2%80%83derived%E2%80%83from%E2%80%83human%E2%80%83ES%E2%80%83cells%E2%80%83efficiently%E2%80%83engraft%E2%80%83%0Ain%E2%80%83animal%E2%80%83models%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANature%EF%BC%8C2011%EF%BC%8C480%EF%BC%887378%EF%BC%89%EF%BC%9A547-551%EF%BC%8E

21、%E2%80%83%20KIKUCHI%E2%80%83T%EF%BC%8CMORIZANE%E2%80%83A%EF%BC%8CDOI%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHuman%E2%80%83%0AiPS%E2%80%83cell-derived%E2%80%83%20dopaminergic%E2%80%83%20neurons%E2%80%83function%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83%0Aprimate%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83model%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C548%EF%BC%887669%EF%BC%89%EF%BC%9A592-596%EF%BC%8E

22、NOLBRANT%E2%80%83S%EF%BC%8CHEUER%E2%80%83A%EF%BC%8CPARMAR%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGeneration%E2%80%83%20of%E2%80%83%20high-purity%E2%80%83%20human%E2%80%83%20ventral%E2%80%83%20midbrain%E2%80%83%0Adopaminergic%E2%80%83%20progenitors%E2%80%83for%E2%80%83in%E2%80%83vitro%E2%80%83maturation%E2%80%83and%E2%80%83%0Aintracerebral%E2%80%83transplantation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Protoc%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C12%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1962-1979%EF%BC%8E

23、ADLER%E2%80%83A%E2%80%83F%EF%BC%8CCARDOSO%E2%80%83T%EF%BC%8CNOLBRANT%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AhESC-derived%E2%80%83%20dopaminergic%E2%80%83transplants%E2%80%83integrate%E2%80%83%0Ainto%E2%80%83basal%E2%80%83Ganglia%E2%80%83circuitry%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83preclinical%E2%80%83model%E2%80%83of%E2%80%83%0AParkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Rep%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C28%0A%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A3462-3473%EF%BC%8Ee5%EF%BC%8E

24、%E2%80%83%20PIAO%E2%80%83J%EF%BC%8CZABIEROWSKI%E2%80%83S%EF%BC%8CDUBOSE%E2%80%83B%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0APreclinical%E2%80%83efficacy%E2%80%83and%E2%80%83safety%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%83human%E2%80%83embryonic%E2%80%83%0Astem%E2%80%83%20cell-derived%E2%80%83%20midbrain%E2%80%83%20dopamine%E2%80%83%20progenitor%E2%80%83%0Aproduct%EF%BC%8CMSK-DA01%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Stem%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C%0A28%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A217-229%EF%BC%8Ee7%EF%BC%8E

25、Blue%E2%80%83Rock%E2%80%83Therapeutics%EF%BC%8EBlueRock%E2%80%83Therapeutics%E2%80%99%0Ainvestigational%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20therapy%E2%80%83%20bemdaneprocel%E2%80%83%20for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83shows%E2%80%83positive%E2%80%83data%E2%80%83at%E2%80%8324-months%0A%EF%BC%BBEB%2FOL%EF%BC%BD%EF%BC%8E%EF%BC%882024-09-27%EF%BC%89%EF%BC%BB2025-01-03%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0Ahttps%EF%BC%9A%2F%2Fwww.bluerocktx.%E2%80%83com%2Fbluerock-therapeutics%02investigational-cell-therapy-bemdaneprocel-for%02parkinsons-disease%2F%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20KIRKEBY%E2%80%83A%EF%BC%8CNELANDER%E2%80%83J%EF%BC%8CHOBAN%E2%80%83D%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0APreclinical%E2%80%83quality%EF%BC%8Csafety%EF%BC%8Cand%E2%80%83efficacy%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%83human%E2%80%83%0Aembryonic%E2%80%83stem%E2%80%83cell-derived%E2%80%83product%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83treatment%E2%80%83%0Aof%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%8CSTEM-PD%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Stem%E2%80%83%0ACell%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C30%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1299-1314%EF%BC%8E

27、PARK%E2%80%83S%EF%BC%8CPARK%E2%80%83C%E2%80%83W%EF%BC%8CEOM%E2%80%83J%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPreclinical%E2%80%83%0Aand%E2%80%83%20dose-ranging%E2%80%83%20assessment%E2%80%83%20of%E2%80%83%20hESC-derived%E2%80%83%0Adopaminergic%E2%80%83%20progenitors%E2%80%83%20for%E2%80%83%20a%E2%80%83%20clinical%E2%80%83%20trial%E2%80%83%20on%E2%80%83%0AParkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Stem%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C31%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A25-38%EF%BC%8E

28、%E2%80%83%20S%C3%81NCHEZ-PERNAUTE%E2%80%83R%EF%BC%8CSTUDER%E2%80%83L%EF%BC%8CFERRARI%E2%80%83%0AD%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELong-term%E2%80%83%20survival%E2%80%83of%E2%80%83%20dopamine%E2%80%83%20neurons%E2%80%83%0Aderived%E2%80%83from%E2%80%83parthenogenetic%E2%80%83primate%E2%80%83embryonic%E2%80%83stem%E2%80%83%0Acells%EF%BC%88cyno-1%EF%BC%89after%E2%80%83transplantation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStem%E2%80%83%0ACells%EF%BC%8C2005%EF%BC%8C23%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A914-922%EF%BC%8E

29、GONZALEZ%E2%80%83R%EF%BC%8CGARITAONANDIA%E2%80%83I%EF%BC%8CCRAIN%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EProof%E2%80%83of%E2%80%83concept%E2%80%83studies%E2%80%83exploring%E2%80%83the%E2%80%83safety%E2%80%83and%E2%80%83%0Afunctional%E2%80%83activity%E2%80%83of%E2%80%83human%E2%80%83parthenogenetic-derived%E2%80%83%0Aneural%E2%80%83stem%E2%80%83cells%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83treatment%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Transplant%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C24%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A681-690%EF%BC%8E

30、GARITAONANDIA%E2%80%83I%20%EF%BC%8C%20GONZALEZ%E2%80%83R%20%EF%BC%8C%0ACHRISTIANSEN-WEBER%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENeural%E2%80%83stem%E2%80%83cell%E2%80%83%0Atumorigenicity%E2%80%83and%E2%80%83biodistribution%E2%80%83assessment%E2%80%83for%E2%80%83phase%E2%80%83%0AI%E2%80%83clinical%E2%80%83trial%E2%80%83in%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Rep%EF%BC%8C%0A2016%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A34478%EF%BC%8E

31、%E2%80%83GLOBENEWSWIRE%EF%BC%8EI%20nte%20r%20natio%20nal%E2%80%83%20stem%E2%80%83%20cell%E2%80%83%0Acorporation%E2%80%83%20announces%E2%80%83%20successful%E2%80%83%20completion%E2%80%83%20of%E2%80%83its%E2%80%83%0Aphase%E2%80%831%E2%80%83clinical%E2%80%83trial%E2%80%83in%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBZ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0A30%EF%BC%9A2024%EF%BC%8C30%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C1%EF%BC%8E

32、%E2%80%83%20WANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHU%E2%80%83W%EF%BC%8CWU%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHuman%E2%80%83clinical%02grade%E2%80%83%20parthenogenetic%E2%80%83%20ESC-derived%E2%80%83%20dopaminergic%E2%80%83%0Aneurons%E2%80%83%20recover%E2%80%83%20locomotive%E2%80%83%20defects%E2%80%83%20of%E2%80%83%20nonhuman%E2%80%83%0Aprimate%E2%80%83models%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStem%E2%80%83%0ACell%E2%80%83Reports%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C11%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A171-182%EF%BC%8E

33、JIANG%E2%80%83S%EF%BC%8CWANG%E2%80%83H%EF%BC%8CYANG%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPhase%E2%80%831%E2%80%83study%E2%80%83of%E2%80%83%0Asafety%E2%80%83and%E2%80%83preliminary%E2%80%83efficacy%E2%80%83of%E2%80%83intranasal%E2%80%83transplantation%E2%80%83%0Aof%E2%80%83human%E2%80%83neural%E2%80%83stem%E2%80%83cells%EF%BC%88ANGE-S003%EF%BC%89i%20n%E2%80%83%0AParkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83%20J%E2%80%83%20Neurol%E2%80%83%20Neurosurg%E2%80%83%0APsychiatry%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C95%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1102-1111%EF%BC%8E

34、TAKAHASHI%E2%80%83K%EF%BC%8CYAMANAKA%E2%80%83S%EF%BC%8EInduction%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Apluripotent%E2%80%83stem%E2%80%83cells%E2%80%83from%E2%80%83mouse%E2%80%83embryonic%E2%80%83and%E2%80%83adult%E2%80%83%0Afibroblast%E2%80%83cultures%E2%80%83by%E2%80%83defined%E2%80%83factors%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%EF%BC%8C%0A2006%EF%BC%8C126%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A663-676%EF%BC%8E

35、PAPAPETROU%E2%80%83E%E2%80%83P%EF%BC%8EInduced%E2%80%83%20pluripotent%E2%80%83%20stem%E2%80%83%0Acells%EF%BC%8Cpast%E2%80%83and%E2%80%83future%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C353%0A%EF%BC%886303%EF%BC%89%EF%BC%9A991-992%EF%BC%8E

36、HOU%E2%80%83P%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPluripotent%E2%80%83%20stem%E2%80%83%0Acells%E2%80%83induced%E2%80%83from%E2%80%83mouse%E2%80%83somatic%E2%80%83cells%E2%80%83by%E2%80%83small%02molecule%E2%80%83compounds%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C341%0A%EF%BC%886146%EF%BC%89%EF%BC%9A651-654%EF%BC%8E

37、%E2%80%83%20PARK%E2%80%83I%EF%BC%8CARORA%E2%80%83N%EF%BC%8CHUO%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EDisease%02specific%E2%80%83induced%E2%80%83pluripotent%E2%80%83stem%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%EF%BC%8C%0A2008%EF%BC%8C134%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A877-886%EF%BC%8E

38、WERNIG%E2%80%83M%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83J%EF%BC%8CPRUSZAK%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENeurons%E2%80%83%0Aderived%E2%80%83from%E2%80%83%20reprogrammed%E2%80%83fibroblasts%E2%80%83functionally%E2%80%83%0Aintegrate%E2%80%83into%E2%80%83the%E2%80%83fetal%E2%80%83brain%E2%80%83and%E2%80%83improve%E2%80%83symptoms%E2%80%83of%E2%80%83%0Arats%E2%80%83with%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EProc%E2%80%83Natl%E2%80%83Acad%E2%80%83%0ASci%E2%80%83USA%EF%BC%8C2008%EF%BC%8C105%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9A5856-5861%EF%BC%8E

39、KIKUCHI%E2%80%83T%EF%BC%8CMORIZANE%E2%80%83A%EF%BC%8CDOI%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASurvival%E2%80%83of%E2%80%83human%E2%80%83induced%E2%80%83pluripotent%E2%80%83stem%E2%80%83cell%02derived%E2%80%83midbrain%E2%80%83%20dopaminergic%E2%80%83%20neurons%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%20brain%E2%80%83%0Aof%E2%80%83a%E2%80%83primate%E2%80%83model%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AParkinsons%E2%80%83Dis%EF%BC%8C2011%EF%BC%8C1%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A395-412%EF%BC%8E

40、HALLETT%E2%80%83P%E2%80%83J%EF%BC%8CDELEIDI%E2%80%83M%EF%BC%8CASTRADSSON%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ESuccessful%E2%80%83function%E2%80%83of%E2%80%83autologous%E2%80%83iPSC-derived%E2%80%83%0Adopamine%E2%80%83neurons%E2%80%83following%E2%80%83transplantation%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83non%02human%E2%80%83primate%E2%80%83model%E2%80%83of%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACell%E2%80%83Stem%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C16%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A269-274%EF%BC%8E

41、%E2%80%83%20SCHWEITZER%E2%80%83J%E2%80%83S%EF%BC%8CSONG%E2%80%83B%EF%BC%8CHERRINGTON%E2%80%83T%E2%80%83M%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPersonalized%E2%80%83iPSC-derived%E2%80%83dopamine%E2%80%83progenitor%E2%80%83%0Acells%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EN%E2%80%83Engl%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C382%EF%BC%8820%EF%BC%89%EF%BC%9A1926-1932%EF%BC%8E

42、%E2%80%83%20DOI%E2%80%83D%EF%BC%8CMAGOTANI%E2%80%83H%EF%BC%8CKIKUCHI%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPre%02clinical%E2%80%83study%E2%80%83of%E2%80%83induced%E2%80%83pluripotent%E2%80%83stem%E2%80%83cell-derived%E2%80%83%0Adopaminergic%E2%80%83progenitor%E2%80%83cells%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A3369%EF%BC%8E

43、Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83iPSC%E2%80%83trial%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Biotechnol%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C%0A41%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1183%EF%BC%8E

44、YOU%E2%80%83Z%EF%BC%8CWANG%E2%80%83L%EF%BC%8CHE%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMapping%E2%80%83of%E2%80%83clonal%E2%80%83%0Alineages%E2%80%83across%E2%80%83developmental%E2%80%83stages%E2%80%83in%E2%80%83human%E2%80%83neural%E2%80%83%0Adifferentiation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Stem%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C30%0A%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A473-487%EF%BC%8Ee9%EF%BC%8E

45、HILLER%E2%80%83B%E2%80%83M%EF%BC%8CMARMION%E2%80%83D%E2%80%83J%EF%BC%8CTHOMPSON%E2%80%83C%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EOptimizing%E2%80%83maturity%E2%80%83and%E2%80%83dose%E2%80%83of%E2%80%83iPSC-derived%E2%80%83dopamine%E2%80%83progenitor%E2%80%83cell%E2%80%83therapy%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENPJ%E2%80%83Regen%E2%80%83Med%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C7%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A24%EF%BC%8E

46、%E2%80%83%20PARK%E2%80%83T%EF%BC%8CJEON%E2%80%83J%EF%BC%8CLEE%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECo-transplantation%E2%80%83%0Aof%E2%80%83autologous%E2%80%83Treg%E2%80%83cells%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83cell%E2%80%83therapy%E2%80%83for%E2%80%83Parkinson%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C619%EF%BC%887970%EF%BC%89%EF%BC%9A606-%0A615%EF%BC%8E

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59、WANG%E2%80%83L%EF%BC%8CSERRANO%E2%80%83C%EF%BC%8CZHONG%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARevisiting%E2%80%83astrocyte%E2%80%83to%E2%80%83neuron%E2%80%83conversion%E2%80%83with%E2%80%83lineage%E2%80%83%0Atracing%E2%80%83in%E2%80%83vivo%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C184%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A5465-5481%EF%BC%8Ee16%EF%BC%8E

60、GIEHRL-SCHWAB%E2%80%83J%EF%BC%8CGIESERT%E2%80%83F%EF%BC%8CRAUSER%E2%80%83B%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EParkinson%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83motor%E2%80%83symptoms%E2%80%83%20rescue%E2%80%83by%E2%80%83%0ACRISPRa-reprogramming%E2%80%83astrocytes%E2%80%83into%E2%80%83GABAergic%E2%80%83%0Aneurons%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEMBO%E2%80%83Mol%E2%80%83Med%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C14%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae14797%EF%BC%8E

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66、%E2%80%83%20MAGNUSSON%E2%80%83J%E2%80%83P%EF%BC%8CZAMBONI%E2%80%83M%EF%BC%8CSANTOPOLO%E2%80%83G%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EActivation%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%83neural%E2%80%83stem%E2%80%83cell%E2%80%83transcriptional%E2%80%83%0Aprogram%E2%80%83in%E2%80%83parenchymal%E2%80%83astrocytes%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EeLife%EF%BC%8C2020%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9Ae59733%EF%BC%8E

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68、RUSSO%E2%80%83G%E2%80%83L%EF%BC%8CSONSALLA%E2%80%83G%EF%BC%8CNATARAJAN%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACRISPR-mediated%E2%80%83induction%E2%80%83%20of%E2%80%83%20neuron-enriched%E2%80%83%0Amitochondrial%E2%80%83%20proteins%E2%80%83%20boosts%E2%80%83%20direct%E2%80%83glia-to-neuron%E2%80%83conversion%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Stem%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C28%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A524-534%EF%BC%8Ee7%EF%BC%8E

69、SILETTI%E2%80%83K%EF%BC%8CHODGE%E2%80%83R%EF%BC%8CMOSSI%E2%80%83ALBIACH%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ATranscriptomic%E2%80%83diversity%E2%80%83of%E2%80%83cell%E2%80%83types%E2%80%83across%E2%80%83the%E2%80%83adult%E2%80%83%0Ahuman%E2%80%83brain%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EScience%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C382%EF%BC%886667%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Aeadd7046%EF%BC%8E

70、HERRERO-NAVARRO%E2%80%83%C3%81%EF%BC%8CPUCHE-AROCA%E2%80%83L%EF%BC%8C%0AMORENO-JUAN%E2%80%83V%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAstrocytes%E2%80%83and%E2%80%83%20neurons%E2%80%83%0Ashare%E2%80%83%20region-specific%E2%80%83transcriptional%E2%80%83%20signatures%E2%80%83that%E2%80%83%0Aconfer%E2%80%83regional%E2%80%83identity%E2%80%83to%E2%80%83neuronal%E2%80%83reprogramming%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Adv%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C7%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9Aeabe8978%EF%BC%8E

1、广东省重点领域研发计划“脑科学与类脑研究”专项（2018B030337001）；广东省脑功能与脑疾病重点实验室（2023B1212060018）()