GRB14 基因在肺腺癌中的表达及对预后的影响

来源期刊：广州医药 | 1482-1490 发布时间：2025-11-20 收稿时间：2025/12/25 16:27:02 阅读量：47

作者：: 陈启宪,

何卫国,

何丽美,

梁志科,

徐豪明,

郭明义,

刘朝晖,

关键词：: 生长因子受体结合蛋白14 肺腺癌; growth factor receptor-bound protein 14 lung adenocarcinoma

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 11 003

收稿时间：: 2024-03-03
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引用总数：: 0

目的初步探讨生长因子受体结合蛋白14（GRB14）在肺腺癌患者预后中的具体作用机制。方法通过TIMER数据库、UALCAN数据库及GEPIA数据库，探讨GRB14 mRNA在肺腺癌及正常肺组织中的表达。运用免疫组织化学通过组织芯片（75例肺腺癌患者和75例癌旁组织）检测其蛋白表达水平，收集国外肿瘤研究团队上传至TCGA数据库229例肺腺癌患者的临床数据，分析评估GRB14在肺腺癌患者的表达及其临床特征及生存预后之间的关系。应用TIMER数据库对GRB14肺腺癌患者进行免疫浸润分析。String数据库探讨GRB14与其他蛋白之间是否存在相互作用。结果 TIMER数据库分析显示，相比正常组织，GRB14 mRNA在多种实体肿瘤和肺腺癌组织中高表达（P＜0.05）。使用UALCAN数据库和GEPIA数据库以正常样本为对照组，肺腺癌患者的GRB14的表达均增加（P＜0.01）。免疫组织化学检测组织芯片结果显示，GRB14蛋白在肺腺癌的表达高于正常肺组织（肺腺癌6.07±1.01 vs 癌旁组织4.80±1.22；P＜0.01）。TCGA数据库分析显示，肺腺癌患者中GRB14高表达组和低表达组的中位总生存期分别为（41.59±5.20）月和（88.67±16.69）月；结合TCGA数据库绘制ROC曲线，发现GRB14的表达对肺腺癌患者具有一定的诊断价值。单因素回归分析结果显示，肿瘤分期（Ⅲ-Ⅳ）（P＜0.01）、肿瘤原发灶的情况（T3-4）（P＜0.01）、淋巴结转移（N1-3）（P＜0.01）和GRB14表达（P＜0.01）是影响肺腺癌中位总生存期的因素；Cox多因素回归分析显示，淋巴结转移（N1-3）（P＜0.05）和GRB14表达（P＜0.01）是影响肺腺癌中位总生存时间的因素。TIMER数据库分析显示，GRB14 mRNA 表达与巨噬细胞（r=-0.164，P＜0.01）、中性粒细胞（r=-0.175，P＜0.01）和树突状细胞（r=-0.148，P＜0.01）具有相关性。通过String数据库分析发现与GRB14相互作用的蛋白质包括EGFR、HRAS、FGFR1、INSR、CNGA1、COBLL1、LYPLAL1、TNKS2、TNKS、PRKCZ。结论 GRB14表达增加与肺腺癌患者预后不良相关。

Objective To assess the specific mechanism of growth factor receptor-bound protein 14（GRB14）in the prognosis of lung adenocarcinoma（LUAD）patients．Methods The expression of GRB14 mRNA in LUAD and normal lung tissue was explored using TIMER database，UALCAN database，and GEPIA database．The expression of GRB14 protein was examined by immunohistochemistry using a tissue microarray．Then，the associations of GRB14 expression with clinicopathological features and clinical outcomes of LUAD were validated by analyzing TCGA database at the mRNA level and statistically evaluating the results．TIMER database was used to analyze immune infiltration of GRB14 in LUAD．Protein-protein interaction of GRB14 were analyzed using the String database．Results Using the TIMER database，we found that GRB14 mRNA was highly expressed in various solid tumors and LUAD tissues compared to normal tissues（P＜0.05）．Comparing with the normal group，the expression of GRB14 was increased in LUAD（P＜0.01）via using UALCAN database and GEPIA database．The expression level of GRB14 protein in the LUAD tissues was significantly higher than that in the noncancerous LUAD tissues（LUAD［6.07±1.01］ vs benign，［4.80±1.22］；P＜0.01）in tissue microarray ．Median overall survival in the high and low GRB14 expression groups in LUAD was（41.59±5.2）and（88.67±16.69）months respectively．We plotted the ROC curves of 3-year survival rate and 5-year survival rate which again suggested that the model had good predictive performance．Univariate analysis revealed that individual cancer stages（Ⅲ-IV）（P＜0.01），tumor（T3-4）（P＜0.01），lymph node metastasis（N1-3）（P＜0.05）and GRB14 expression（P＜0.01）were risk factors affecting the median overall survival time of LUAD．According to Cox multiple regression analysis，we found that lymph node metastasis（N1-3）（P＜0.05）and GRB14 expression（P＜0.01）were risk factors affecting the median overall survival time of LUAD．Using TIMER database analysis，the mRNA level of GRB14 was significantly correlated with macrophages（r=-0.164，P＜0.01），neutrophils（r=-0.175，P＜0.01）and dendritic cells（r=-0.148，P＜0.01）．Through analysis of the String database，it was found that proteins that interacted with GRB14 including EGFR，HRAS，FGFR1，INSR，CNGA1，COBLL1，LYPLAL1，TNKS2，TNKS，PRKCZ．Conclusions The results of the present study suggest that GRB14 may efficiently predict poor survival in LUAD patients．

生长因子受体结合蛋白（growth factor receptor-bound protein，GRB）14是Grb7家族的成员之一，具有PH（pleckstrin homology）和SH2（Src Homology 2）结构域之间的特征，可以与酪氨酸激酶紧密结合^［1-2］。它直接与胰岛素受体（insulin receptor，IR）结合，调节胰岛素诱导的IR酪氨酸磷酸化，并向胰岛素受体物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和受体酪氨酸激酶（recepto r tyrosine kinase，RTK）发送信号^［3-4］。近几年越来越多的研究表明GRB14参与了各种类型的人类癌症^［5］，如胶质母细胞瘤^［6］、口腔癌^［7］、乳腺癌、甲状腺癌和结肠癌，并在相关临床及基础研究中发现GRB14的高表达可能增强了肿瘤细胞增殖、侵袭和转移能力及预测相关肿瘤患者的不良预后^［8-11］。因此GRB14参与肿瘤的发生与调控，其在肿瘤诊断、治疗、预后评价等方面具有重要意义。那么GRB14基因是否参与肺腺癌的发生、发展及调控，目前国内外尚未见报道，因此本研究探讨GRB14表达及其在肺腺癌预后中的具体作用机制，为肺腺癌患者未来治疗策略的应用提供了分子基础及新的治疗靶点。

1 材料与方法

1.1 GRB14泛癌表达分析及在肺腺癌患者中的免疫浸润分析

TIMER数据库包括TCGA中的32种肿瘤，共计10 897个样本（https：//cistrome.shinyapps.io/timer/）。TIMER 数据库分析的免疫细胞包括B淋巴细胞、CD8⁺ T 淋巴细胞、CD4⁺ T 淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞^［12］。运用TIMER数据库对Grb14进行免疫浸润分析和泛癌中的表达分析。

1.2 UALCAN、GEPIA和TCGA数据库的使用和分析

UALCAN是一个在线数据库（http：//ualcan.path.uab.edu/analysis.html），用于分析肿瘤组织和正常组织的差异表达、肿瘤分期、淋巴结转移和其他相关临床参数^［13］。该数据库包含515个肺腺癌样本及59个正常肺组织样本。本研究使用UALCAN数据库验证GRB14，重新分析它们在肺腺癌组织样本和正常组织样本中的表达差异。

GEPIA是一个使用标准处理方法分析TCGA和GTEx项目中9 736个肿瘤和8 587个正常样本的RNA测序表达数据的数据库（http：//gepia.cancer-pku.cn/）^［14］。其包括肿瘤/正常差异表达分析、生存分析、相关性分析等。比较GRB14在肺腺癌组织和正常组织中的表达，分析其差异。

为了评估GRB14mRNA在肺腺癌组织中的表达，从数据库中https：//www.cancer.gov/aboutnci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga）（10.1038/nature13385）提取全基因组基因表达数据^［15］。该数据集包括229个肺腺癌肺组织样本。将该数据库中GRB14平均表达水平作为临界值，将上述样本分为高GRB14表达组和低GRB14表达组。为探讨影响肺腺癌患者的预后，收集该样本的生存时间及生存结局，并运用单因素回归分析及Cox多因素回归分析影响肺腺癌患者预后的影响因素（包括临床特征、肿瘤分期及GRB14表达）。结合GRB14的基因表达与肺腺癌患者生存率的关系，绘制ROC曲线，以判断是否具有良好的预测性能。并构建预测肺腺癌患者3年和5年生存率的列线图。

上述数据库采集了全球的癌症样本，包括不同年龄、性别、种族等，因此上述数据库样本具有一定的代表性及覆盖性。纳入的数据均为肺腺癌患者，排除合并有其他恶性肿瘤的患者。

1.3 样本采集

从上海芯超生物科技有限公司（CGT NO：HLugA150CS02）购买获得含有75个石蜡包埋的原发性肺腺癌标本和75个正常标本的组织芯片，纳入的患者均为肺腺癌患者，排除合并有其他恶性肿瘤的患者.

1.4 免疫组织化学和染色评价

将组织芯片脱蜡，然后进行抗原修复。用过氧化氢处理样品15 min以阻断内源性过氧化物酶，然后在4℃下在抗GRB14抗体（稀释浓度1：100，产品号：A2742 Abclonal）中孵育过夜。洗涤后与第二抗体孵育30 min，然后进DAB染色，最后苏木素复染、脱水、封片、显微镜下观察。使用4分制评估染色强度（0，阴性；1，弱阳性；2，中度阳性；3，强阳性）。阳性染色细胞的百分比表示为四类之一：（1）0%~25%染色；（2）26%~50%染色；（3）51%~75%染色；（4）76%~100%染色。GRB14表达=强度得分+百分比得分。结果由2名中级以上职称病理科医生同时判定。

1.5 GRB14蛋白之间的相互作用网络分析

String数据库是由已知蛋白质和预测蛋白质之间相互作用的数据组成的数据库，包括直接和间接的相互作用^［16］。本研究利用 String数据库探索GRB14可能作用的蛋白间相互作用。

1.6 统计学分析

所有统计分析均采用SPSS 21.0软件。采用两独立样本的Wilcoxon秩和检验比较GRB14mRNA在泛癌及其对应正常组织中的表达水平，采用两独立样本t检验和Wilcoxon秩和检验比较GRB14mRNA在肺腺癌组织和正常肺组织中的表达水平以及不同临床特征肺腺癌患者的GRB14mRNA 表达水平。运用配对t检验分析GRB14蛋白在肺癌和癌旁肺组织中的表达。Kaplan-Meier方法及Log-rank检验用于GRB14生存分析，单因素回归分析及Cox多因素回归分析肺腺癌患者中位总生存期的影响因素；构建预测肺腺癌患者3、5年生存率的列线图，并绘制校准图。受试者操作特征（receiver operater characteristic，ROC）曲线分析GRB14对肺腺癌患者的诊断价值。采用Spearman秩相关分析GRB14mRNA表达与肺腺癌患者免疫细胞浸润、免疫细胞标志物的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GRB14在泛癌和肺腺癌中的表达水平

在TIMER数据库评估GRB14在泛癌中的表达水平，结果显示相比正常组织，GRB14mRNA在膀胱尿道上皮癌、食管癌、前列腺癌、肺腺癌、胃癌、肾嫌色细胞癌和子宫内膜癌组织中均呈高表达（P＜0.05）（图1），说明GRB14在实体肿瘤中的表达具有普遍性。使用UALCAN数据库和GEPIA数据库以正常样本为对照组，肺腺癌患者的GRB14的表达均增加（P＜0.01）（图2A、B），该结果提示GRB14参与肺腺癌的发生、发展。

图 1 GRB14mRNA 在泛癌中的表达水平

注：TPM为每百万转录本数。^* P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001

图 2 UALCAN 数据库和 GEPIA 数据库分析 GRB14 在肺腺癌患者中的表达

注：TPM 为每百万转录本数。

2.2 GRB14在肺腺癌患者的表达及对其生存预后的影响

通过免疫组化检测组织芯片中GRB14蛋白的表达。在该组织芯片中，通过免疫组织化学分析检查了75例肺腺癌和75例癌旁肺组织中GRB14蛋白的表达（图3A）。结果显示，GRB14在肺腺癌组织中的表达水平高于癌旁组织［肺腺癌（6.07±1.01） vs 癌旁组织（4.80±1.22）；t=8.132，P＜0.01］（图3B）。GRB14蛋白主要表达在肺腺癌组织和正常肺组织的细胞质中（图3C、D）。GRB14染色强度在癌症细胞的细胞质中较高（图3E、F），而在正常肺组织样本的细胞质中较低（图3G、H）。为了进一步评估GRB14表达对肺腺癌患者预后的价值，在TCGA数据库中通过Kaplan-Meier分析比较了GRB14高表达组和GRB14低表达组患者的临床预后（图4）。结果显示高表达组和低表达组的中位总生存期分别为（41.59±5.20）个月和（88.67±16.69）个月，以上研究数据表明GRB14高表达组患者的生存时间短于低表达组（Log-rank=7.714，P＜0.01）。

图 3 免疫组织化学染色示 GRB14 蛋白在肺腺癌组织和癌旁正常肺组织中的表达

注：E、G 放大倍数×10；C、D、F、H放大倍数×20。

图 4 GRB14 高表达组和低表达组肺腺癌患者的生存曲线

2.3 GRB14表达与肺腺癌患者临床病理特征的关系

结果显示，组织芯片中GRB14蛋白表达与组织芯片的临床病理特征无相关关系。从TCGA数据库中提取全基因组基因表达数据，根据不同的表达水平将GRB14分为高表达和低表达组，然后运用单因素回归分析及多因素Cox回归分析影响肺腺癌患者预后的影响因素（表2）。单因素回归分析结果显示，肿瘤分期（Ⅲ~Ⅳ）（P＜0.01）、肿瘤原发灶的情况（T3~T4）（P＜0.01）、淋巴结转移（N1~N3）（P＜0.01）和GRB14表达（P＜0.01）是肺腺癌中位总生存期的影响因素。Cox多因素回归分析结果显示淋巴结转移（N1~N3）（P＜0.05）和GRB14表达（P＜0.01）是肺腺癌中位总生存期的影响因素。结合TCGA数据库绘制了3年生存率的ROC曲线（图5A）和5年生存率的ROC曲线（图5B），其曲线下面积分别为0.754和0.757。提示GRB14的表达对肺腺癌患者具有一定的诊断价值。另外，构建了一个列线图（图6）。列线图的C指数为0.71（95%CI：0.63 356~0.78 644），因此该模型具有良好的预测效率。

表1 单因素回归分析

变量	P	风险比	95% CI
年龄(>65岁 vs ≤65岁)	0.066	1.621	0.969~2.710
性别(女性vs 男性)	0.409	1.233	0.750~2.027
分期(分期Ⅲ~IVvs分期 I~Ⅱ)	<0.001	2.503	1.509~4.151
T (T3~T4 vs T1~T2)	0.003	2.511	1.377~4.577
N
N1~N3 VS N0	<0.001	3.307	1.926~5.681
NX VS N0	0.196	1.627	0.777~3.407
M
M1 VS M0	0.664	1.228	0.486~3.105
MX VS M0	0.928	0.984	0.687~1.408
GRB14(高表达组 vs 低表达组)	0.008	1.986	1.178~3.350

表2 Cox多因素回归分析

变量	P	风险比	95% CI
年龄(>65岁 vs ≤65岁)	0.123	1.585	0.883~2.844
性别(女性vs 男性)	0.129	1.577	0.875~2.841
分期(分期Ⅲ~IV vs分期 I~Ⅱ)	0.283	1.530	0.704~3.329
T (T3~T4 vs T1~T2)	0.095	1.978	0.887~4.409
N
N1~N3 VS N0	0.019	2.169	1.132~4.155
NX VS N0	0.293	2.212	0.503~9.721
M
M1 VS M0	0.631	0.760	0.248~2.332
MX VS M0	0.789	1.108	0.524~2.341
GRB14(高表达组 vs 低表达组)	0.002	2.441	1.380~4.318

图 5 预测肺腺癌患者 3 年生存率和 5 年生存率的 ROC 曲线

图 6 预测肺腺癌患者 3 年和 5 年生存率的列线图

2.4 GRB14表达与免疫浸润的相关性

应用TIMER数据库分析肺腺癌患者GRB14 mRNA表达与免疫浸润的相关性，发现GRB 14 mRNA表达与巨噬细胞（r=-0.164，P＜0.01）、中性粒细胞（r=-0.175，P＜0.01）和树突状细胞（r=-0.148，P＜0.01）具有相关性，而与B淋巴细胞（r=0.01，P＞0.05），CD8⁺ T淋巴细胞（r=-0.005，P＞0.05）、CD4⁺ T淋巴细胞（r=-0.065，P＞0.05）无相关性（图7）。

图 7 GRB14 mRNA 表达与肺腺癌免疫细胞浸润的相关性

2.5 GRB14的蛋白质-蛋白质相互作用

通过String数据库得到具有1 0个节点数的GRB14的蛋白质-蛋白质相互作用网络图（图8），其中与GRB14相互作用的蛋白质包括 EGFR（Epidermal growth factor receptor）、HRAS（GTPase HRas，N-terminally processed）、FGFR1（Fibroblast growth factor receptor 1）、INSR（Insulin receptor subunit alpha）、CNGA1（Cordon-bleu WH2 repeat protein like 1）、COBLL1（Cordon-bleu WH2 repeat protein like 1）、LYPLAL1（Lysophospholipase-like protein 1）、TNKS2（Poly［ADP-ribose］ polymerase tankyrase-2）、TNKS（Poly［ADP-ribose］polymerase tankyrase-1）、PRKCZ（Protein kinase C zeta type）这些蛋白质均与GRB14存在密切的相互作用关系，大多数参与细胞增殖和细胞凋亡等生理功能，进一步确定了GRB14在肺腺癌中的重要作用。

图 8 GRB14 的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络图

3 讨论

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因^［17-20］。目前其主要组织学亚型主要有腺癌、鳞状细胞癌等^［21-22］。因其存在较高的死亡率，需要寻找相应的生物标记物及相关治疗靶点^［23］，因此本研究探讨了新基因GRB14在肺腺癌的表达及作用机制。

近年有研究者指出，GRB14参与肿瘤的发生、发展，并具有重要的调节作用。关于GRB14对肿瘤的研究，主要集中在乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌等领域，在肺癌中的研究目前不多。Huang等^［24］指出GRB14在乳腺癌中高表达，其高表达可能有助于识别低危乳腺癌患者在新辅助化疗后的其他治疗方法，Ikeda等^［25］提出，GRB14的表达与乳腺癌患者对多西紫杉醇的反应呈正相关。国内专家曹杰教授团队^［11］通过对结肠癌患者进行生存分析及相关分子生物学实验验证后提出GRB14可能是一种促进结肠癌进展的重要癌症启动因子。上调的GRB14水平可预测结肠癌患者的不良临床结果。而本研究通过TCGA数据库及免疫组化方法证实GRB14在肺腺癌患者中高表达，并缩短患者的生存时间，提示GRB14可能是肺腺癌患者的促癌基因，这与上述国内外研究结果类似。因此通过本研究及近几年国内外研究，我们认为GRB14在未来肺腺癌的诊断及治疗中具有重要意义。

目前越来越多的研究指出GRB14不仅对细胞增殖很重要，而且对迁移也很重要^［26］。沉默GRB14的表达可抑制了甲状腺癌细胞的增殖和侵袭，而其过表达GRB14可增加肿瘤细胞增殖，侵袭和转移能力^［9］。结合上述研究结果，猜测高表达GRB14组的肺腺癌患者预后较差可能与GRB14增强肺腺癌细胞的增殖，侵袭和转移能力相关。通过String数据库得到 GRB14的蛋白质-蛋白质相互作用网络图，并发现GRB14与EGFR具有相互作用，既往的相关研究中曾发现GRB14在乳腺肿瘤细胞中与EGFR有相互作用^［27］，因此假设GRB14对于肺腺癌患者的作用机制可能与EGFR作用进而引起的一系列信号通路相关，进而导致肺腺癌患者的病情的恶化及生存时间的缩短。上述观点将在未来的基础实验研究中进一步探讨。因此，结合本研究及既往研究认为GRB14可能参与肺腺癌的发生与调控，探讨其对肺腺癌的作用机制，在未来诊断、治疗、预后评价等方面具有重要意义。

当然本研究尚有不足之处，在组织芯片中GRB14蛋白表达与组织芯片的临床病理特征无相关关系，这可能与组织芯片的数量有限及芯片的临床资料不全有关。另外的数据来源主要从数据库及组织芯片中获得，并未直接从医院的患者中获得相关的临床数据来进一步证实，而且未充分探讨GRB14的潜在机制，仅停留在数据层面分析GRB14对肺腺癌患者预后的影响。因此后续需加强对临床标本的获取及从细胞学、分子生物学角度挖掘GRB14对肺腺癌患者作用的潜在机制。

总体而言，目前的研究表明GRB14的表达水平与肺腺癌的预后显著相关，未来将可能作为肺腺癌患者的早期诊断标志物和治疗靶点。

1、MOORWOOD%E2%80%83K%EF%BC%8CSMITH%E2%80%83F%E2%80%83M%EF%BC%8CGARFIELD%E2%80%83A%E2%80%83S%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EGrb7%EF%BC%8CGrb10%E2%80%83and%E2%80%83Grb14%EF%BC%8Cencoding%E2%80%83the%E2%80%83growth%E2%80%83%0Afactor%E2%80%83%20receptor-bound%E2%80%83%207%E2%80%83family%E2%80%83of%E2%80%83%20signalling%E2%80%83adaptor%E2%80%83%0Aproteins%E2%80%83have%E2%80%83overlapping%E2%80%83functions%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83regulation%E2%80%83of%E2%80%83%0Afetal%E2%80%83growth%E2%80%83and%E2%80%83post-natal%E2%80%83glucose%E2%80%83metabolism%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABMC%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C22%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A221%EF%BC%8E

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3、HOLT%E2%80%83L%E2%80%83J%EF%BC%8C%E2%80%83LYONS%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8C%E2%80%83RYAN%E2%80%83A%E2%80%83S%EF%BC%8C%E2%80%83et%E2%80%83al%EF%BC%8EDual%E2%80%83%0Aablation%E2%80%83of%E2%80%83Grb10%E2%80%83and%E2%80%83GRB14%E2%80%83in%E2%80%83mice%E2%80%83%20reveals%E2%80%83their%E2%80%83%0Acombined%E2%80%83%20role%E2%80%83in%E2%80%83%20regulation%E2%80%83of%E2%80%83insulin%E2%80%83%20signaling%E2%80%83and%E2%80%83%0Aglucose%E2%80%83homeostasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Endocrinol%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C%0A23%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1406-1414%EF%BC%8E

4、KAIROUZ%E2%80%83R%EF%BC%8CPARMAR%E2%80%83J%EF%BC%8CLYONS%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AHormonal%E2%80%83%20regulation%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83Grb14%E2%80%83%20signal%E2%80%83modulator%E2%80%83%0Aand%E2%80%83its%E2%80%83role%E2%80%83in%E2%80%83cell%E2%80%83cycle%E2%80%83progression%E2%80%83of%E2%80%83MCF-7%E2%80%83human%E2%80%83%0Abreast%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cell%E2%80%83Physiol%EF%BC%8C2005%EF%BC%8C203%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A85-93%EF%BC%8E

5、LI%E2%80%83G%EF%BC%8CLI%E2%80%83Z%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIdentifying%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Avalidating%E2%80%83angiogenesis-related%E2%80%83genes%E2%80%83remodeling%E2%80%83tumor%E2%80%83%0Amicroenvironment%E2%80%83%20and%E2%80%83%20suppressing%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83%0Aresponse%E2%80%83in%E2%80%83gastric%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EGene%EF%BC%8C2024%0A%EF%BC%88928%EF%BC%89%EF%BC%9A148796%EF%BC%8E

6、WANG%E2%80%83X%EF%BC%8CCAO%E2%80%83Q%EF%BC%8CSHI%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIdentification%E2%80%83of%E2%80%83%0Alow-dose%E2%80%83%20radiation-induced%E2%80%83exosomal%E2%80%83circ-METRN%E2%80%83%0Aand%E2%80%83miR-4709-3p%2FGRB14%2FPDGFR%CE%B1%E2%80%83%20pathway%E2%80%83%20as%E2%80%83%20a%E2%80%83%0Akey%E2%80%83%20regulatory%E2%80%83mechanism%E2%80%83in%E2%80%83Glioblastoma%E2%80%83progression%E2%80%83and%E2%80%83radioresistance%EF%BC%9AFunctional%E2%80%83validation%E2%80%83and%E2%80%83clinical%E2%80%83%0Atheranostic%E2%80%83significance%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Biol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C%0A17%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A1061-1078%EF%BC%8E

7、YANG%E2%80%83Q%EF%BC%8CYAN%E2%80%83L%EF%BC%8EDevelopment%E2%80%83of%E2%80%83gene%E2%80%83signature%E2%80%83and%E2%80%83%0Anomogram%E2%80%83for%E2%80%83diagnosis%E2%80%83and%E2%80%83prognosis%E2%80%83of%E2%80%83oral%E2%80%83carcinoma%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83Oral%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2022%EF%BC%88136%EF%BC%89%EF%BC%9A105375%EF%BC%8E

8、FINAK%E2%80%83G%EF%BC%8CBERTOS%E2%80%83N%EF%BC%8CPEPIN%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EStromal%E2%80%83%0Agene%E2%80%83%20expression%E2%80%83%20predicts%E2%80%83%20clinical%E2%80%83%20outcome%E2%80%83in%E2%80%83%20breast%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Med%EF%BC%8C2008%EF%BC%8C14%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A518-527%EF%BC%8E

9、BALOGH%E2%80%83K%EF%BC%8CASA%E2%80%83S%E2%80%83L%EF%BC%8CZHENG%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%0Ainsulin%E2%80%83%20resistance%E2%80%83Grb14%E2%80%83%20adaptor%E2%80%83%20protein%E2%80%83%20promotes%E2%80%83%0Athyroid%E2%80%83cancer%E2%80%83ret%E2%80%83signaling%E2%80%83and%E2%80%83progression%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AOncogene%EF%BC%8C2012%EF%BC%8C31%EF%BC%8836%EF%BC%89%EF%BC%9A4012-4021%EF%BC%8E

10、REIS-FILHO%E2%80%83J%E2%80%83S%EF%BC%8CSIMPSON%E2%80%83P%E2%80%83T%EF%BC%8C%E2%80%83TURNER%E2%80%83N%E2%80%83C%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EFGFR1%E2%80%83emerges%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83potential%E2%80%83therapeutic%E2%80%83target%E2%80%83%0Afor%E2%80%83lobular%E2%80%83breast%E2%80%83carcinomas%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EClin%E2%80%83%20Cancer%E2%80%83%0ARes%EF%BC%8C2006%EF%BC%8C12%EF%BC%8822%EF%BC%89%EF%BC%9A6652-6662%EF%BC%8E

11、%E2%80%83%20YANG%E2%80%83P%EF%BC%8CWEI%E2%80%83J%EF%BC%8CLI%E2%80%83W%EF%BC%8C%E2%80%83et%E2%80%83al%EF%BC%8EHigh%E2%80%83%20expression%E2%80%83%0Aof%E2%80%83growth%E2%80%83factor%E2%80%83%20receptor-bound%E2%80%83%20protein%E2%80%83%2014%E2%80%83%20predicts%E2%80%83%0Apoor%E2%80%83prognosis%E2%80%83for%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83patients%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABiotechnol%E2%80%83Lett%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C38%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1043-1047%EF%BC%8E

12、LI%E2%80%83T%EF%BC%8CFAN%E2%80%83J%EF%BC%8CWANG%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETIMER%EF%BC%9AA%E2%80%83%20web%E2%80%83%0Aserver%E2%80%83for%E2%80%83comprehensive%E2%80%83analysis%E2%80%83of%E2%80%83tumor-infiltrating%E2%80%83%0Aimmune%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C7%207%0A%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9Ae108-e110%EF%BC%8E

13、%E2%80%83CHANDRASHEKAR%E2%80%83D%E2%80%83S%20%EF%BC%8C%20BASHEL%E2%80%83B%20%EF%BC%8C%0ABALASUBRAMANYA%E2%80%83S%E2%80%83A%E2%80%83H%EF%BC%8C%E2%80%83et%E2%80%83al%EF%BC%8EUALCAN%EF%BC%9A%E2%80%83A%E2%80%83%0Aportal%E2%80%83for%E2%80%83facilitating%E2%80%83tumor%E2%80%83subgroup%E2%80%83gene%E2%80%83expression%E2%80%83%0Aand%E2%80%83survival%E2%80%83analyses%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENeoplasia%E2%80%83%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C19%0A%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A649-658%EF%BC%8E

14、TANG%E2%80%83Z%E2%80%83%EF%BC%8CLI%E2%80%83C%EF%BC%8CKANG%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGEPIA%EF%BC%9A%E2%80%83A%E2%80%83web%E2%80%83%0Aserver%E2%80%83for%E2%80%83cancer%E2%80%83and%E2%80%83normal%E2%80%83gene%E2%80%83expression%E2%80%83profiling%E2%80%83%0Aand%E2%80%83interactive%E2%80%83analyses%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENucleic%E2%80%83Acids%E2%80%83Res%E2%80%83%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C45%EF%BC%88W1%EF%BC%89%EF%BC%9AW98-W102%EF%BC%8E

15、Cancer%E2%80%83Genome%E2%80%83Atlas%E2%80%83Research%E2%80%83Network%EF%BC%8EComprehensive%E2%80%83%0Amolecular%E2%80%83profiling%E2%80%83of%E2%80%83lung%E2%80%83adenocarcinoma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANature%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C511%EF%BC%887511%EF%BC%89%EF%BC%9A543-550%EF%BC%8E

16、von%E2%80%83MERING%E2%80%83C%EF%BC%8CHUYNEN%E2%80%83M%EF%BC%8CJAEGGI%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASTRING%EF%BC%9A%E2%80%83%20A%E2%80%83%20database%E2%80%83%20of%E2%80%83%20p%20redicted%E2%80%83%20functional%E2%80%83%0Aassociations%E2%80%83between%E2%80%83proteins%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENucleic%E2%80%83Acids%E2%80%83%0ARes%EF%BC%8C2003%EF%BC%8C31%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A258-261%EF%BC%8E

17、%E2%80%83%20SUNG%E2%80%83H%EF%BC%8CFERLAY%E2%80%83J%EF%BC%8CSIEGEL%E2%80%83R%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGlobal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83statistics%E2%80%832020%EF%BC%9AGLOBOCAN%E2%80%83%20estimates%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aincidence%E2%80%83and%E2%80%83mortality%E2%80%83worldwide%E2%80%83for%E2%80%83%2036%E2%80%83cancers%E2%80%83in%E2%80%83185%E2%80%83countries%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECA%E2%80%83Cancer%E2%80%83J%E2%80%83Clin%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C71%0A%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A209-249%EF%BC%8E

18、%E2%80%83%20DETTERBECK%E2%80%83F%E2%80%83C%EF%BC%8CWOODARD%E2%80%83G%E2%80%83A%EF%BC%8CBADER%E2%80%83%0AA%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20p%20roposed%E2%80%83%20ninth%E2%80%83%20edition%E2%80%83%20TNM%E2%80%83%0Aclassification%E2%80%83of%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EChest%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C166%0A%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A882-895%EF%BC%8E

19、马夏林，贾若楠，韩凯，等．肺腺癌常见驱动基因变异与临床病理分型的相关性［J］．中华病理学杂志，2024，53（6）：578-584．

20、刘颖，方子晗，张雅琴，等．DNA甲基化位点对肺腺癌预后的作用研究［J］．广州医药，2022，53 （3）：112-117．

21、HENDRIKS%E2%80%83L%E2%80%83E%E2%80%83L%EF%BC%8CREMON%E2%80%83J%EF%BC%8CFAIVRE-FINN%E2%80%83C%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ENon-small-cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Dis%E2%80%83%0APrimers%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C10%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A71%EF%BC%8E

22、JUNG%E2%80%83C%E2%80%83Y%EF%BC%8CANTONIA%E2%80%83S%E2%80%83J%EF%BC%8ETumor%E2%80%83immunology%E2%80%83and%E2%80%83%0Aimmune%E2%80%83checkpoint%E2%80%83inhibitors%E2%80%83in%E2%80%83non-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETuberc%E2%80%83Respir%E2%80%83Dis%EF%BC%88Seoul%EF%BC%89%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C%0A81%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A29-41%EF%BC%8E

23、方子晗，喻祖豪，刘颖，等．ABCC2基因过表达对肺腺癌预后的影响［J］．广州医药，2022，53 （6）：109-118．

24、HUANG%E2%80%83O%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83M%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGrb14%E2%80%83as%E2%80%83%0Aan%E2%80%83independent%E2%80%83good%E2%80%83prognosis%E2%80%83factor%E2%80%83for%E2%80%83breast%E2%80%83cancer%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83treated%E2%80%83with%E2%80%83neoadjuvant%E2%80%83chemotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJpn%E2%80%83J%E2%80%83Clin%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C43%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1064-1072%EF%BC%8E

25、%E2%80%83%20IKEDA%E2%80%83T%EF%BC%8CJINNO%E2%80%83H%EF%BC%8CSHIRANE%E2%80%83M%EF%BC%8EChemosensitivity%02related%E2%80%83%20genes%E2%80%83%20of%E2%80%83%20breast%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%20detected%E2%80%83%20by%E2%80%83%20DNA%E2%80%83%0Amicroarray%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAnticancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C27%0A%EF%BC%884C%EF%BC%89%EF%BC%9A2649-2655%EF%BC%8E

26、HAN%E2%80%83D%E2%80%83C%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83T%E2%80%83L%EF%BC%8CGUAN%E2%80%83J%E2%80%83L%EF%BC%8EThe%E2%80%83Grb7%E2%80%83family%E2%80%83%0Aproteins%EF%BC%9AStructure%EF%BC%8Cinteractions%E2%80%83with%E2%80%83other%E2%80%83signaling%E2%80%83%0Amolecules%E2%80%83and%E2%80%83potential%E2%80%83cellular%E2%80%83functions%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AOncogene%EF%BC%8C2001%EF%BC%8C20%EF%BC%8844%EF%BC%89%EF%BC%9A6315-6321%EF%BC%8E

27、DALY%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8CSANDERSON%E2%80%83G%E2%80%83M%EF%BC%8CJANES%E2%80%83P%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8ECloning%E2%80%83and%E2%80%83characterization%E2%80%83of%E2%80%83Grb14%EF%BC%8Ca%E2%80%83%20novel%E2%80%83%0Amember%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83Grb7%E2%80%83gene%E2%80%83family%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Biol%E2%80%83Chem%EF%BC%8C%0A1996%EF%BC%8C271%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A12502-12510%EF%BC%8E

1、国家自然科学基金项目（82370552）()