MTHFR基因多态性与成人急性淋巴细胞白血病患者大剂量甲氨蝶呤毒性反应及血药浓度关系

来源期刊：广州医药 | 1390-1397 发布时间：2025-10-20 收稿时间：2025/12/1 11:31:56 阅读量：104

作者：: 徐蕊,

麦吾菊丹·阿力甫,

张瑞,

胡玉,

孙璇,

李静,

陈军辉,

关键词：: 急性淋巴细胞白血病成人甲氨蝶呤亚甲基四氢叶酸还原酶毒性反应血药浓度; acute lymphocytic leukemia adult methotrexate methylene tetrahydrofolate reductase toxicity blood concentration

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 10. 010

收稿时间：: 2024-09-14
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目的明确亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T、A1298C基因多态性与成人患者使用大剂量甲氨蝶呤（MTX）治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）毒性反应和24、48、72 h MTX血药浓度关系。方法收集2014年6月—2020年6月就诊于新疆医科大学第一附属医院成人急性淋巴细胞白血病75例患者血样检测MTHFR C677T及A1298C基因多态性, 根据抗癌药物常见毒性反应分级标准对毒性反应进行分级,采用非条件Logistic回归分析MTHFR C677T、A1298C基因多态性与HD-MTX毒性反应及血药浓度的关系。结果 MTHFR 677TT型发生贫血风险显著高于CC型（P=0.027, OR=4.694, 95%CI：1.195~18.438）; 未发现MTHFR C677T与白细胞减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、淋巴粒细胞计数减少、骨髓抑制、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、肝功能损伤、急性肾损伤及黏膜损伤、24 h、48 h及72 h MTX血药浓度有相关性（P>0.05）; 未发现MTHFR A1298C与HD-MTX毒性反应及血药浓度有相关性（P>0.05）。结论 MTHFR C677T基因多态性与成人急性淋巴细胞白血病患者大剂量MTX化学治疗后血液毒性存在相关性。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种抗叶酸类抗肿瘤药物，通过阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍肿瘤细胞的DNA合成，发挥抗肿瘤作用^［1］。目前，大剂量甲氨蝶吟（high dose MTX-HD-MTX）是淋巴细胞白血病重要的治疗手段，能够显著提高患者的无病生存期。但不同患者在耐受HD-MTX方面表现出不同的反应，部分患者可能因毒性反应的影响而中止治疗或更改方案，最终对治疗效果产生不利影响^［2］。尤其对于成人淋巴细胞白血病患者而言，毒性反应会增加其疾病的预后及复发^［3］。因此，实施个体化治疗是降低由于个体差异引起的毒性反应的最佳策略。

随着药物基因组学的发展，认为药物代谢酶及转运体基因的单核多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）可能是影响个体化疗效果差异的重要因素之一^［4］。在MTX的抗肿瘤作用中，MTHFR（methylenetetrahydrofolate reductase）是一个关键靶点，其主要SNP位点是C677T和A1298C。C677T位点多态性可导致其酶活性降低，干扰细胞内同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的过程，进而使得血液中的同型半胱氨酸数量增多，造成细胞内叶酸循环的不协调，结果是机体对MTX的反应性及其毒性显著增加；对于A1298C位点研究较少且A1298C位点对MTHFR酶活性影响不显著^［5］。

对于急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）而言，儿童发病率较高，治愈率也较高^［6］，然而对于成人，ALL发病率低但治愈率也低^［7］，目前，MTX治疗ALL成人的5年无病生存率低于儿童^［8］，因此临床迫切需要提高成人的生存率，防止毒性反应的发生。当今，国内外关于成人淋巴细胞白血病患者与MTHFR中两个常见的SNP 677C＞T和1298A＞C是否影响HD-MTX毒性反应的研究多集中在研究单一毒性反应^［9-12］，受样本量的局限及混杂因素干扰，导致已发表大多数研究结论不一致^［13-15］。因此，本研究将全面分析以上两个常见的SNP与成人ALL患者使用HD-MTX后肝功能损伤、骨髓抑制、黏膜损伤、急性肾损伤毒性、血液毒性反应的关系，最终根据成人患者的遗传学特点制定更加科学的个体化治疗策略，以提高HD-MTX的临床有效性，同时降低HD-MTX的毒性反应。

1 资料与方法

1.1 材料

甲氨蝶呤注射液500 mg/支（江苏恒瑞医药，批号HM04A，批准文号：H20140205）；DNA提取试剂盒（上海百奥科技）；生工生物工程（上海）股份有限公司提供了PCR扩增所需的引物设计、缓冲液体系以及Platinum Taq DNA聚合酶；基因检测工具，由上海华大基因科技有限公司提供。

1.2 仪器

HC-2514型高速离心机（安徽科大创新）；FJY1002-UVF型超纯水机（青岛富勒姆）；移液器（德国 Eppendorf）；涡漩振荡器（德国MS3 Digital）；AB-9700型PCR仪（美国Applied Biosystems）；NaNoDrop 2000型核酸浓度测量仪（美国Thermo）；电泳仪powerBC300SI（上海博通化学科技）；电泳设备powerBC300SI（上海博通化学科技）；Geix1520（上海欧翔）。

1.3 研究对象

本研究为回顾性研究设计，回顾性收集2014年6月—2020年6月就诊于新疆医科大学第一附属医院血液病中心急性淋巴细胞白血病的成人患者7 5例，其中男4 0例，女3 5例；平均年龄（32.49±14.76）岁；汉族49例，维吾尔族26例。对纳入患者进行MTHFR C677T、A1298C基因型检测，有部分患者基因型未检测成功，本研究共检测到MTHFR C677T型75例，A1298C型68例；伦理审查委员会已审核该项目（批件号：K202305-25），患者已签署知情同意书。入选标准包括：在形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）标准及世界卫生组织2008标准^［16］下被确诊为急性淋巴细胞白血病，经过诱导性缓解治疗后达到完全缓解状态并接受HD-MTX治疗，同时重要脏器功能正常，至少完成一个整个化学治疗（化疗）周期的个体，且无其他恶性肿瘤的存在。排除标准：同时存在严重的基础疾病或肝肾功能障碍的患者将不被纳入研究。

1.4 治疗方案

参照CALLG2008方案^［17］。在没有严重血象异常、肝肾功能不全及感染的情况下，患者将开始接受Hyper-CVAD方案、Bonn方案或BFM90方案进行化疗；化疗前的24小时内，需要通过静脉注射5%葡萄糖溶液进行水化，同时使用碳酸氢钠进行碱化处理，以确保尿液的pH酸碱度维持在7.0以上；HD-MTX的给药剂量为1.5～3.0 g/m² ，采用持续静脉输注的方式，时间为24 h。在注射MTX后36 h开始给予亚叶酸钙（CF）（剂量：15 mg/m² ，6 h/次）作为解救；并依据血药浓度结果调整CF的解救方案，直至MTX血浆浓度≤0.1 μmol/L 时停止解救。

1.5 基因检测

1.5.1 DNA的提取提取外周血DNA，并检测DNA浓度与纯度。

1.5.2 引物设计引物设计由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。MTHFR（C677T）产物大小为387 bp：F：5’-AGTCCCTGTGGTCTCTTCATC-3’，R：5’-GGAGATCTGGGAAGAACTCAG-3’；MTHFR（A1298C）产物大小为407 bp：F：5’-TGGGCATGTGGTGGCACTGCCCTCT-3’，R：5’-TCCAGGTGGAGGTCTCCCAACTTACC-3’。

1.5.3 PCR反应 MTHFR（C677T）：总反应体系为25 µL，Mix（2×）5 µL，正向及反向引物（10 µmol）各1 µL，DNA模板2 µL，去离子水15.5 µL，Taq酶0.5 µL。反应条件为：94 ℃预变性10 min；94 ℃ 25 s，60 ℃ 25 s，72 ℃ 25 s共40个循环；72延伸10 min。MTHFR（A1298C）：总反应体系为25 µL，Mix（2×）12.5 µL，正向及反向引物（10 µmol/L）各1 µL，DNA模板2 µL，去离子水8.3 µL，Taq酶0.2 µL。反应条件为：94 ℃预变性10 min；94 ℃ 25 s，58 ℃ 25 s，72 ℃ 25 s共40个循环；72延伸10 min。通过电泳试验膨胀，膨胀后1.5%琼脂凝胶膨胀。

1.5.4 基因型分型直接将PCR产物纯化后送上海华大基因进行测序。

1.6 MTX血药浓度测定

于HD-MTX静脉滴注后第24、48、72 h，采集患者2 mL静脉血，检测MTX血药浓度。

1.7 毒性反应评价

记录75例患者首次化疗前和化疗后7~28 d的血常规和生化常规检测结果，依据《CTCAE Version 4.0抗癌药物常见毒性反应分级标准》^［18］及《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO）》进行毒性反应分级；本研究中除急性肾损伤以≥1级为发生，其余不良反应均以≥3级为发生；黏膜损伤以患者病程记录中实际发生为有，未发生为无。

1.8 统计学分析

用SPSS 20.0软件进行统计分析。各基因间与不良反应发生率及血药浓度的比较采用卡方检验，哈迪-温伯格平衡（Ha rdy-Weinbe rg Equilibrium，H-W）遗传平衡检验采用拟合优度卡方检验，基因多态性与化毒性反应及血药浓度的相关性采用非条件Logistic回归分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基因检测结果

MTHFR（C677T）和（A1298C）测序分型结果见图1。

野生型CC型（Wild type CC type）；杂合突变型CT型（Heterozygous CT type）；纯突变型TT型（Pure mutant TT type）

MTHFR（C677T）

野生型AA（Wild type AA type）；杂合突变型AC（Heterozygous AC type）；纯化突变型CC（Pure mutant CC type）
MTHFR（A1298C）

图 1 MTHFR（C677T）和（A1298C）SNP 分型结果

2.2 基因型分布

本研究人群MTHFR（C677T）、MTHFR（A1298）基因型分布经χ ² 检验，均P＞0.05，符合H-W分布平衡，说明本研究资料具有群体代表性；性别、民族、体表面积、BMI、治疗方案在三组基因型间分布比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明本研究资料具有均衡可比性。MTHFR（C677T）、MTHFR（A1298C）基因型分布频率见表1。

表1 MTHFRC677T、A1298C基因型分布频率

基因位点	n	基因型	例数	频率/%
MTHFR C677T	75	CC	19	25.33
		CT	37	49.34
		TT	19	25.33
MTHFR A1298C	68	AA	46	67.65
		AC	17	25.00
		CC	5	7.35

2.3 HD-MTX化疗后毒性反应发生情况

本研究75例患者，毒性反应发生情况为白细胞计数减少发生率为50.67%（38例），血小板计数减少发生率为44.00%（33例），中性粒细胞计数减少发生率为49.33%（37例），淋巴细胞计数减少发生率为45.33%（34例），骨髓抑制发生率为61.33%（46例），贫血发生率为40.00%（30例），谷丙转氨酶升高发生率为13.33%（10例）、谷草转氨酶升高发生率为8.00%（6例）；肝损伤发生率为14.67%（11例），急性肾损伤发生率为5.33%（4例），黏膜损伤发生率为66.67%（50例）。

2.4 MTHFR（C677T）、MTHFR（A1298C）与HD-MTX毒性反应的关系

MTHFR 677TT型发生贫血风险高于CC、CT型（P=0.014），MTHFR C677T未发现与白细胞减少、血小板降低、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、骨髓抑制、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、肝功能损伤、急性肾损伤及黏膜损伤有相关性；也未发现MTHFR A1298C与HD-MTX毒性反应有相关性（P＞0.05）。见表2。

表2 MTHFR(C677T)、MTHFR(A1298C)与HD-MTX毒性反应的关系 [n(%)]

毒性反应	MTHFR C677T			MTHFR A1298C
毒性反应	CC（n=19）	CT（n=37）	TT（n=19）	AA（n=46）	AC（n=17）	CC（n=5）
白细胞减少	10（52.63）	18（48.65）	10（52.63）	24（52.17）	7（41.18）	2（40.00）
血小板减少	9（47.37）	18（48.65）	6（31.58）	22（47.83）	5（29.41）	2（40.00）
中性粒细胞减少	11（57.89）	18（48.65）	8（42.10）	23（50.00）	7（41.18）	2（40.00）
淋巴细胞减少	10（52.63）	17（45.95）	7（36.84）	23（50.00）	6（35.29）	1（20.00）
骨髓抑制	13（68.42）	19（51.35）	14（73.68）	31（67.39）	8（47.06）	2（40.00）
贫血	6（31.58）*	11（29.73）	13（68.42）	22（47.83）	4（23.53）	2（40.00）
谷丙转氨酶升高	5（26.32）	4（10.81）	1（5.26）	7（15.22）	2（11.76）	0（0）
谷草转氨酶升高	2（10.53）	3（8.11）	1（5.26）	3（6.52）	2（11.76）	0（0）
肝功能损伤）	5（26.32）	5（13.51）	1（5.26）	3（6.52）	2（11.76）	0（0）
急性肾损伤	2（10.53）	1（2.70）	1（5.26）	4（8.69）	0（0）	0（0）
黏膜损伤	12（63.16）	24（64.86）	14（73.68）	31（67.39）	11（64.70）	3（60.00）

注：CC/CT/TT组比较，*P<0.05

未发现MTHFRC677T、A1298C与HD-MTX化疗后24 h、48 h、72 h MTX血药浓度有相关性（P＞0.05）。见表3。

表3 MTHFR(C677T)、MTHFR(A1298C)与HD-MTX化疗后24 h、48 h及72 h血药浓度的关系 [n(%)]

血药浓度	MTHFR C677T			MTHFR A1298C
血药浓度	CC（n=19）	CT（n=37）	TT（n=19）	AA（n=46）	AC（n=17）	CC（n=5）
24 h MTX血药浓度>10 μmol/L	10（52.63）	14（37.84）	6（31.58）	20（43.48）	8（47.06）	0（0）
48 h MTX血药浓度>1 μmol/L	1（5.26）	1（2.70）	2（10.53）	3（6.52）	0（0）	0（0）
72 h MTX血药浓度>0.1 μmo/L	4（21.05）	4（10.81）	3（15.79）	6（13.04）	3（17.65）	1（20.00）

2.5 非条件Logistic回归分析MTHFR C677T、A1298C基因多态性与HD-MTX毒性反应的关系

以不良反应发生与否为因变量（发生为1，未发生为0），自变量赋值见表4。结果显示，MTHFR 677TT型发生贫血风险高于CC型（P=0.027，OR=4.694；95%CI：1.195~18.438），未发现MTHFR C677T是白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、骨髓抑制、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、肝损伤、急性肾损伤及黏膜损伤的影响因素（P＞0.05）；未发现MTHFR A1298C是HD-MTX毒性反应的影响因素（P＞0.05）。见表5。

表4 自变量及其赋值

自变量	赋值
MTHFR C677T	CC（0,0）、677CT（1,0）、677TT（0,1）
MTHFR A1298C	AA（0,0）、1298AC（1,0）、1298CC（0,1）

表5 非条件Logistic回归分析MTHFR(C677T)与HD-MTX化疗后贫血的关系

变量	B	Walds	P	OR	95%CI
变量	B	Walds	P	OR	上限	下限
MTHFR 677CC	-	7.854	0.020	-	-	-
CT	-0.087	0.020	0.887	0.917	0.277	3.034
TT	1.546	4.908	0.027	4.694	1.195	18.438

3 讨论

本研究中毒性反应发生率最高为黏膜损伤66.67%，高于Ruiz-argüelles等^［12］研究中黏膜损伤发生率57.14%；本研究中骨髓抑制发生率61.33%，高于刘晶霞等^［19］研究中骨髓抑制发生率54.55%；这可能与基因多态性的分布存在差异等因素有关。Widemann研究^［20］指出HD-MTX化疗后急性肾损伤发生率在2%~12%，本研究中急性肾损伤发生率为5.33%；本研究中贫血发生率40%，这与Ongaro等^［21］研究中贫血发生率为41%的结论相似；Ackland等^［22］研究指出HD-MTX化疗后约有25%~60%发生肝损伤，本研究中肝损伤发生率为14.67%，发生率低于大多数研究，这可能与本研究在进行HD-MTX化疗前，均对患者进行肝功能的评估，对于严重肝损伤的患者未进行HD-MTX化疗，可能也是化疗后肝损伤发生率较低的原因之一。本研究毒性反应记录周期为化疗后7~28 d，且全面研究了多种毒性反应类型，相比于其他研究仅记录化疗后7 d内的1~3种毒性反应，本研究中毒性反应的研究更加完整且全面。

本研究中，MTHFR C677T CC型、CT型及TT型占比分别为25.33%、49.34%及25.33%，其中CT型最常见，与Yang等^［23］纳入15 357例中国健康汉族成人研究及Choi等^［24］研究111例韩国原发性中枢神经系统淋巴瘤成人患者结果一致；而Cwiklinska等^［25］研究133例意大利ALL患儿与Esmaili等^［26］研究74例伊朗ALL患儿中却发现CC型最为常见；Ruiz-argüelles等^［12］研究29例墨西哥成人ALL患者发现TT型最为常见；提示MTHFR C677T可能存在种族差异性。本研究结果显示，MTHFR 677TT型发生贫血风险约是CC型4.694倍。Chiusolo等^［9］对来自欧洲人群中的82例ALL成人患者研究发现，MTHFR 677TT型患者发生血液学毒性高于CC和CT型，这与本研究的结论相似。可能的原因：MTHFR 677位点的多态性可能会导致该酶的活性下降，从而减少胞内同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的过程，最终增加血液中同型半胱氨酸水平，使得细胞内的叶酸循环出现紊乱，这或许会增强机体对MTX的反应及其毒性。本研究中，MTHFR A1298C AA型、AC型及CC型占比分别为67.65%、25.00%及7.35%，其中AA型最常见，CC型最不常见，与白小红等^［27］研究及Chiusolo等^［9］研究结果一致；而Eissa等^［10］研究了50例埃及成人ALL却发现AC型最不常见。本研究未发现MTHFR A1298C与HD-MTX毒性有相关性，这与Zhao等^［15］及Xu等^［28］研究结论一致。有研究显示，A1298C基因位点发生突变，MTHFR活性会部分丧失，但酶热稳定性及患者体内叶酸水平可能并未受到影响^［29］。因此，MTHFR A1298C可能与成人ALL患者HD-MTX化疗后毒性反应无相关性。此外，有研究对象为儿童患儿的研究结论表明A1298C基因突变可导致毒性反应增加^［29-30］，推测研究对象的年龄分布可能会影响研究结论不同。

本研究中，HD-MTX化疗后24 h、48 h及72 h的血药浓度与MTHFR C677T、A1298C各基因型之间均无相关性，这与马乐等^［31］对血液系统恶性肿瘤成年患者131例结论一致。朱婷婷等^［32］研究显示，除了代谢酶和转运体基因多态性影响外，MTX血药浓度也可受患者的生理状态、药物相互作用等影响。目前提示MTHFR C677T、A1298C基因多态性与MTX排泄相关的研究多集中在以儿童为研究对象^［33］，相较于儿童来说，成人生理状态及药物相互作用较为复杂，这也进一步说明影响MTX消除延迟的临床因素应从多方面考虑。

综上，本研究提示在临床使用HD-MTX化疗时，MTHFR C677T基因多态性可能与血液毒性存在相关性，未发现与其余毒性反应存在相关性。考虑可能有以下原因：（1）本研究将肝损伤大于Ⅲ级以上归为发生肝毒性，在化疗过程中大多数患者当谷丙转氨酶和谷草转氨酶出现小于Ⅱ级损伤时，就预防性进行了保肝治疗，从而可能掩盖了基因多态性与其真实的关系；（2）本研究中急性肾损伤的发生率较低；（3）本研究中黏膜损伤尚未进行分级处理。本研究为回顾性病例对照研究设计，其研究结论的可靠性很大程度上取决于病历记录的完整性。因此，后续研究可进一步通过扩大样本量、毒性反应分级分析且开展更多大样本、多中心、随机对照试验，从而实施更加科学的个体化用药，而对于MTHFR C677T基因多态性是否可作为预测MTX毒性反应的敏感指标还需进一步的研究证实。

1、ALQARNI%E2%80%83A%E2%80%83M%EF%BC%8CZEIDLER%E2%80%83M%E2%80%83P%EF%BC%8EH%20o%20w%E2%80%83%20d%20o%20e%20s%E2%80%83%0Amethotrexate%E2%80%83work%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiochem%E2%80%83Soc%E2%80%83Trans%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C%0A48%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A559-567%EF%BC%8E

2、KAPOOR%E2%80%83G%EF%BC%8CSINHA%E2%80%83R%EF%BC%8CABEDIN%E2%80%83S%EF%BC%8EExperience%E2%80%83%0Awith%E2%80%83high%E2%80%83dose%E2%80%83methotrexate%E2%80%83therapy%E2%80%83in%E2%80%83childhood%E2%80%83acute%E2%80%83%0Alymphoblastic%E2%80%83leukemia%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83tertiary%E2%80%83care%E2%80%83cancer%E2%80%83centre%E2%80%83%0Aof%E2%80%83a%E2%80%83developing%E2%80%83country%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPediatr%E2%80%83Blood%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C%0A2012%EF%BC%8C59%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A448-453%EF%BC%8E

3、LOPEZ-LOPEZ%E2%80%83E%EF%BC%8CG%20U%20T%20I%20E%20R%20R%20E%20Z%20-%20C%20A%20M%20I%20N%20O%E2%80%83%0AA%EF%BC%8CBILBAO-ALDAITURRIAGA%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0APharmacogenetics%E2%80%83%20of%E2%80%83%20childhood%E2%80%83%20acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83%0Aleukemia%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPharmacogenomics%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C15%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1383-1398%EF%BC%8E

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5、WEISBERG%E2%80%83I%EF%BC%8CTRAN%E2%80%83P%EF%BC%8CC%20H%20R%20I%20S%20T%20E%20N%20S%20E%20N%E2%80%83%0AB%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%20second%E2%80%83%20genetic%E2%80%83%20polymo%20rphism%E2%80%83%20in%E2%80%83%0Amethylenetetrahydrofolate%E2%80%83reductase%EF%BC%88MTHFR%EF%BC%89%0Aassociated%E2%80%83with%E2%80%83decreased%E2%80%83enzyme%E2%80%83activity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83%0AGenet%E2%80%83Metab%EF%BC%8C1998%EF%BC%8C64%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A169-172%EF%BC%8E

6、PUI%E2%80%83C%E2%80%83H%EF%BC%8EGenomic%E2%80%83and%E2%80%83%20pharmacogenetic%E2%80%83%20studies%E2%80%83of%E2%80%83%0Achildhood%E2%80%83acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukemia%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AMed%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C9%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1-9%EF%BC%8E

7、PUI%E2%80%83C%E2%80%83H%EF%BC%8CCAMPANA%E2%80%83D%EF%BC%8CPEI%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETreating%E2%80%83%0Achildhood%E2%80%83%20acute%E2%80%83%20lymphoblastic%E2%80%83%20leukemia%E2%80%83%20without%E2%80%83cranial%E2%80%83irradiation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EN%E2%80%83Engl%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C360%0A%EF%BC%8826%EF%BC%89%EF%BC%9A2730-2741%EF%BC%8E

8、THOMAS%E2%80%83JOHNSTON%E2%80%83W%EF%BC%8CLIGHTFOOT%E2%80%83T%E2%80%83J%EF%BC%8C%0ASIMPSON%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EChildhood%E2%80%83cancer%E2%80%83survival%EF%BC%9AA%E2%80%83%0Areport%E2%80%83from%E2%80%83the%E2%80%83United%E2%80%83Kingdom%E2%80%83childhood%E2%80%83cancer%E2%80%83study%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Epidemiol%EF%BC%8C2010%EF%BC%8C34%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A659-%0A666%EF%BC%8E

9、CHIUSOLO%E2%80%83P%EF%BC%8CREDDICONTO%E2%80%83G%EF%BC%8CFARINA%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AMTHFR%E2%80%83polymorphisms%E2%80%99influence%E2%80%83on%E2%80%83outcome%E2%80%83and%E2%80%83%0Atoxicity%E2%80%83in%E2%80%83acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukemia%E2%80%83patients%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ALeuk%E2%80%83Res%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C31%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1669-1674%EF%BC%8E

10、EISSA%E2%80%83D%E2%80%83S%EF%BC%8CAHMED%E2%80%83T%E2%80%83M%EF%BC%8E%E2%80%83%20C677T%E2%80%83%20and%E2%80%83A1298C%E2%80%83%0Apolymorphisms%E2%80%83%20of%E2%80%83%20the%E2%80%83%20methylenetetrahydrofolate%E2%80%83%0Areductase%E2%80%83gene%EF%BC%9AEffect%E2%80%83on%E2%80%83methotrexate-related%E2%80%83toxicity%E2%80%83%0Ain%E2%80%83adult%E2%80%83acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukaemia%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBlood%E2%80%83%0ACoagul%E2%80%83Fibrinolysis%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C24%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A181-188%EF%BC%8E

11、AVIVI%E2%80%83I%EF%BC%8CZUCKERMAN%E2%80%83T%EF%BC%8CKRIVOY%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGenetic%E2%80%83polymorphisms%E2%80%83predicting%E2%80%83methotrexate%E2%80%83blood%E2%80%83%0Alevels%E2%80%83and%E2%80%83toxicity%E2%80%83in%E2%80%83adult%E2%80%83non-Hodgkin%E2%80%83lymphoma%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELeuk%E2%80%83Lymphoma%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C55%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A565-570%EF%BC%8E

12、RUIZ-ARG%C3%9CELLES%E2%80%83G%E2%80%83J%EF%BC%8CCOCONI-LINARES%E2%80%83L%E2%80%83N%EF%BC%8C%0AGARC%C3%89S-EISELE%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%E2%80%83Methotrexate-induced%E2%80%83%0Amucositis%E2%80%83in%E2%80%83acute%E2%80%83leukemia%E2%80%83patients%E2%80%83is%E2%80%83not%E2%80%83associated%E2%80%83%0Awith%E2%80%83the%E2%80%83MTHFR%E2%80%83677T%E2%80%83allele%E2%80%83in%E2%80%83Mexico%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AHematology%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C12%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A387-391%EF%BC%8E

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15、ZHAO%E2%80%83M%EF%BC%8CLIANG%E2%80%83L%EF%BC%8CJI%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMTHFR%E2%80%83%20gene%E2%80%83%0Apolymorphisms%E2%80%83%20and%E2%80%83%20methotrexate%E2%80%83toxicity%E2%80%83in%E2%80%83%20adult%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83with%E2%80%83hematological%E2%80%83malignancies%EF%BC%9AA%E2%80%83meta%02analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPharmacogenomics%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C17%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1005-1017%EF%BC%8E

16、SABATTINI%E2%80%83E%EF%BC%8CBACCI%E2%80%83F%EF%BC%8CSAGRAMOSO%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AWHO%E2%80%83%20classification%E2%80%83%20of%E2%80%83tumours%E2%80%83%20of%E2%80%83%20haematopoietic%E2%80%83%0Aand%E2%80%83lymphoid%E2%80%83tissues%E2%80%83in%E2%80%832008%EF%BC%9AAn%E2%80%83overview%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APathologica%EF%BC%8C2010%EF%BC%8C102%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A83-87%EF%BC%8E

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20、%E2%80%83%20WIDEMANN%E2%80%83B%E2%80%83C%EF%BC%8CBALIS%E2%80%83F%E2%80%83M%EF%BC%8CKIM%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGlucarpidase%EF%BC%8Cleucovorin%EF%BC%8Cand%E2%80%83thymidine%E2%80%83for%E2%80%83high%02dose%E2%80%83methotrexate-induced%E2%80%83renal%E2%80%83dysfunction%EF%BC%9AClinical%E2%80%83%0Aand%E2%80%83pharmacologic%E2%80%83factors%E2%80%83affecting%E2%80%83outcome%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AClin%E2%80%83Onco%EF%BC%8C2010%EF%BC%8C28%EF%BC%8825%EF%BC%89%EF%BC%9A3979-3986%EF%BC%8E

21、ONGARO%E2%80%83A%EF%BC%8Cde%E2%80%83MATTEI%E2%80%83M%EF%BC%8CDELLA%E2%80%83%20PORTA%E2%80%83M%E2%80%83%0AG%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGene%E2%80%83polymorphisms%E2%80%83in%E2%80%83folate%E2%80%83metabolizing%E2%80%83%0Aenzymes%E2%80%83in%E2%80%83adult%E2%80%83acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukemia%EF%BC%9A%0AEffects%E2%80%83on%E2%80%83methotrexate-related%E2%80%83toxicity%E2%80%83and%E2%80%83survival%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHaematologica%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C94%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1391-%0A1398%EF%BC%8E

22、ACKLAND%E2%80%83S%E2%80%83P%EF%BC%8CSCHILSKY%E2%80%83R%E2%80%83L%EF%BC%8EHigh-dose%E2%80%83%0Amethotrexate%EF%BC%9AA%E2%80%83critical%E2%80%83reappraisal%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Clin%E2%80%83%0AOncol%EF%BC%8C1987%EF%BC%8C5%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A2017-2031%EF%BC%8E

23、YANG%E2%80%83B%EF%BC%8CLIU%E2%80%83Y%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGeog%20raphical%E2%80%83%0Adistribution%E2%80%83of%E2%80%83MTHFR%E2%80%83C677T%EF%BC%8CA1298C%E2%80%83and%E2%80%83MTRR%E2%80%83%0AA66G%E2%80%83gene%E2%80%83polymorphisms%E2%80%83in%E2%80%83China%EF%BC%9AFindings%E2%80%83from%E2%80%83%0A15357%E2%80%83adults%E2%80%83of%E2%80%83Han%E2%80%83nationality%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPLoS%E2%80%83One%EF%BC%8C%0A2013%EF%BC%8C8%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9Ae57917%EF%BC%8E

24、CHOI%E2%80%83Y%E2%80%83J%EF%BC%8CPARK%E2%80%83H%EF%BC%8CLEE%E2%80%83J%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMethotrexate%E2%80%83%0Aelimination%E2%80%83and%E2%80%83toxicity%EF%BC%9AMTHFR%E2%80%83677C%EF%BC%9ET%E2%80%83%0Apolymorphism%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83primary%E2%80%83CNS%E2%80%83lymphoma%E2%80%83%0Atreated%E2%80%83with%E2%80%83high-dose%E2%80%83methotrexate%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHematol%E2%80%83%0AOncol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C35%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A504-509%EF%BC%8E

25、CWIKLINSKA%E2%80%83M%EF%BC%8CCZOGALA%E2%80%83M%EF%BC%8CKWIECINSKA%E2%80%83%0AK%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolymorphisms%E2%80%83of%E2%80%83SLC19A1%E2%80%8380%E2%80%83G%EF%BC%9EA%EF%BC%8C%0AMTHFR%E2%80%83677%E2%80%83C%EF%BC%9ET%EF%BC%8Cand%E2%80%83tandem%E2%80%83TS%E2%80%83%20repeats%E2%80%83influence%E2%80%83%0Apharmacokinetics%EF%BC%8Cacute%E2%80%83liver%E2%80%83toxicity%EF%BC%8Cand%E2%80%83vomiting%E2%80%83%0Ain%E2%80%83children%E2%80%83with%E2%80%83acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukemia%E2%80%83treated%E2%80%83%0Awith%E2%80%83high%E2%80%83doses%E2%80%83of%E2%80%83methotrexate%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Pediatr%EF%BC%8C2020%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A307%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20ESMAILI%E2%80%83M%E2%80%83A%EF%BC%8C%E2%80%83KAZEMI%E2%80%83A%EF%BC%8C%E2%80%83FARANOUSH%E2%80%83M%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolymorphisms%E2%80%83within%E2%80%83methotrexate%E2%80%83%20pathway%E2%80%83%0Agenes%EF%BC%9ARelationship%E2%80%83%20between%E2%80%83%20plasma%E2%80%83%20methotrexate%E2%80%83%0Alevels%EF%BC%8C%E2%80%83toxicity%E2%80%83experienced%E2%80%83and%E2%80%83outcome%E2%80%83in%E2%80%83pediatric%E2%80%83%0Aacute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83leukemia%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EIran%E2%80%83J%E2%80%83Basic%E2%80%83Med%E2%80%83%0ASci%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C23%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A800-809%EF%BC%8E

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29、%E2%80%83%20KANTAR%E2%80%83M%EF%BC%8CKOSOVAB%E2%80%83B%EF%BC%8CCETINGULA%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AMethylenetetrahydrofolate%E2%80%83%20reductase%E2%80%83%20C677T%E2%80%83%20and%E2%80%83%0AA1298C%E2%80%83%20gene%E2%80%83%20polymorphisms%E2%80%83%20and%E2%80%83therapy-related%E2%80%83%0Atoxicity%E2%80%83in%E2%80%83%20children%E2%80%83treated%E2%80%83for%E2%80%83%20acute%E2%80%83lymphoblastic%E2%80%83%0Aleukemia%E2%80%83and%E2%80%83non-Hodgkin%E2%80%83lymphoma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELeuk%E2%80%83%0ALymphoma%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C50%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A912-917%EF%BC%8E

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33、李静，王捷，郁长治，等．亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与急性淋巴细胞白血病患者甲氨蝶呤化疗药物不良反应的相关性研究［J］．中国临床药理学杂志，2017，33（17）：1634–1636，1650．

1、新疆医科大学第六附属医院临床药学重点专科基金资助项目（202401）; 中华国际医学交流基金会（Z-2021-46-2101）()