非小细胞肺癌干细胞靶点筛选及 NDC80 临床意义分析

来源期刊：广州医药 | 1638-1650 发布时间：2025-12-20 收稿时间：2026/1/20 16:55:49 阅读量：41

作者：: 范丽丽,

常金,

关键词：: 非小细胞肺癌肿瘤干细胞 NDC80 生物信息学靶向治疗; non-small cell lung cancer cancer stem cells NDC80 bioinformatics targeted therapy

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 12. 004

收稿时间：: 2025-02-12
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目的通过生物信息学手段筛选非小细胞肺癌（NSCLC）中的关键靶点基因，识别预后标志物NDC80，并探讨其在NSCLC中的表达意义，进而分析NDC80作为NSCLC基因治疗靶点的可行性。方法采用癌症基因组图谱（TCGA）TCGA数据库检索NSCLC相关数据，进行加权基因共表达网络分析（WGCNA）以识别关键基因，并进行差异表达分析、相关性分析和蛋白互作网络构建。对筛选出的关键基因进行功能分析。利用免疫组化染色法检测癌组织及癌旁组织中NDC80蛋白的表达水平，并进一步探究其与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier法分析NDC80表达与NSCLC患者无进展生存时间（PFS）的关系。结果共筛选出20个与NSCLC高度关联的关键基因，包括CDC20、CDK1、MCM4、CDC6、MCM2、PLK1、NDC80、CCNB1、CDC45、AURKA、MCM8、BUB1、CDT1、ORC1、CCNA2、CASC5、MAD2L1、BUB1B、CENPA、AURKB。免疫组化验证显示，NDC80蛋白在NSCLC组织中高表达，其在NSCLC组（阳性表达率88.6%）显著高于癌旁组（50.0%）（P＜0.05）。NDC80蛋白的阳性表达率在TNM分期（Ⅲ期+Ⅳ期）、低分化、淋巴结转移的NSCLC组高于TNM分期（Ⅰ期+Ⅱ期）、高分化及中分化以及未发生淋巴结转移的NSCLC组（P＜0.05）。NDC80蛋白的阳性表达率在不同性别、年龄、病灶大小分类的NSCLC组织中无显著差异（P＞0.05）。Kaplan-Meier分析显示，NDC80蛋白高表达组的PFS中位数为（9.00±0.27）个月，明显低于低表达组（11.00±0.79）个月（P＜0.05）。结论本研究发现的关键基因在NSCLC干细胞的维持中发挥重要作用。免疫组化结果显示，NDC80蛋白在NSCLC组织中高表达，且与肿瘤分化、TNM分期及淋巴结转移密切相关。NDC80蛋白高表达组的PFS明显低于低表达组，提示NDC80可能成为NSCLC筛查、治疗和预后评估的潜在生物标志物。

Objective To screen the key target genes in non-small cell lung cancer（NSCLC）by bioinformatics，identify the prognostic marker NDC80，and explore its expression significance in NSCLC，so as to analyze the feasibility of NDC80 as a gene therapy target for NSCLC．Methods TCGA database was used to retrieve NSCLC-related data，and weighted gene co-expression network analysis（WGCNA）was used to identify key genes，and differential expression analysis，correlation analysis and protein-protein interaction network construction were carried out．The function of the selected key genes was analyzed．Immunohistochemical staining was used to detect the expression level of NDC80 protein in cancer tissues and adjacent tissues，and to further explore its relationship with clinicopathological features．Kaplan-Meier method was used to analyze the relationship between NDC80 expression and progression-free survival （PFS）of NSCLC patients．Results A total of 20 key genes highly associated with NSCLC were screened out，which were CDC20，CDK1，MCM4，CDC6，MCM2，PLK1，NDC80，CCNB1，CDC45，AURKA，MCM8，BUB1，CDT1，ORC1，CCNA2，CASC5，MAD2L1，BUB1B and CENPA．Immunohistochemical verification showed that NDC80 protein was highly expressed in NSCLC tissue，and its positive expression rate in NSCLC group（88.6%）was significantly higher than that in adjacent cancer group（50.0%，P＜0.05）．The positive expression rate of NDC80 protein in NSCLC with TNM staging（Ⅲ+Ⅳ），low differentiation and lymph node metastasis was higher than that in NSCLC with TNM staging（Ⅰ+Ⅱ），high differentiation and moderate differentiation and no lymph node metastasis（P＜0.05）．There was no significant difference in the positive expression rate of NDC80 protein among NSCLC tissues with different gender，age and lesion size（P＞0.05）．Kaplan-Meier analysis showed that the median PFS of high expression group of NDC80 protein was（9.00±0.27）months，which was significantly lower than that of low expression group（11.00±0.79）months（P＜0.05）．Conclusions The key genes found in this study play an important role in the maintenance of NSCLC stem cells．Immunohistochemical results showed that NDC80 protein was highly expressed in NSCLC，and it was closely related to tumor differentiation，TNM staging and lymph node metastasis．The PFS of high expression group of NDC80 protein was significantly lower than that of low expression group，suggesting that NDC80 may become a potential biomarker for screening，treatment and prognosis evaluation of NSCLC．

原发性肺癌作为最常见的恶性肿瘤之一，在我国癌症发病率及死亡率中占据首位。非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）占据了全部肺癌病例的80%~85%^［1］。从组织学角度，NSCLC可细分为腺癌、鳞癌、大细胞肺癌、细支气管肺泡癌及其他类型，其中腺癌和鳞癌约占70%^［2-3］。NSCLC病因尚不完全明确^［4-5］。治疗手段包括手术、射频消融、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等，且常联合应用^［4-6］。其中，分子靶向治疗因其特异性强、安全性高和疗效显著而受到重视，如吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物已显示出良好的临床效果^［7-8］。尽管如此，超过75%的NSCLC患者在确诊时已属晚期，治疗效果有限，5年生存率仅为15.9%^［3-4］。许多患者在治疗后期会出现化疗和靶向药物的耐药性。研究指出，NSCLC的复发和转移可能与肿瘤细胞中存在的某些干细胞特性相关^［9-10］。

肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）是肿瘤中罕见的一类异质性细胞亚群^［11］，能够自我更新，并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，是癌症发生、发展的中心因素，具有无限增殖、多向分化和高致瘤性的能力^［12-13］。CSCs是近年来肺癌防治研究领域的热点之一，肺癌干细胞（lung cancer stem cell，LCSC）可能来源于肺泡干细胞（bronchioalveolar stem cell，BASC），具有活跃的增殖分化特性，发挥自我更新和多向分化潜能，当BASC发生恶性突变时，则可转化为LCSC^［14］。目前大量研究显示，LCSC 在肺癌的起始和进展的整个过程中可能起到极其重要的作用，LCSC能够为肺癌的临床治疗提供新的治疗靶点^［15］。本研究通过生物信息学研究方法筛选出NSCLC干细胞相关的DEGs，探索其生物学功能以及参与调控的主要信号通路，并通过免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）方法检测关键基因在NSCLC组织中的表达情况，分析关键基因的表达与临床病理学特征之间的关系及预后价值，以期能够为NSCLC的诊断及治疗提供崭新的靶点和理论依据。

1 材料与方法

1.1 数据与方法

1.1.1 数据处理与表达差异分析数据来源为TCGA数据库（https：//portal.gdc.cancer.gov），截止至2024年1月31日，收集了1 026例NSCLC肿瘤组织样本和108例正常组织样本。通过Perl编程语言（http：//www.perl.org/）对数据进行整合，并利用集成数据库（http：//asia.ensembl.org/index.html）将基因名称转换为基因符号矩阵。同时，下载了1 026例癌症患者的临床信息，包括肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）522例和肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）504例。本研究提取了NSCLC干细胞指数在不同分期、分级和性别中的表达数据。运用R软件（版本4.2.2）对干细胞指数在正常样本与肿瘤样本中的表达进行区分，并通过秩和检验分析两者间的表达差异，获得P值。进一步，利用boxplot和beeswarm函数包进行可视化分析，绘制箱形图和散点图，直观展示表达差异。研究方案经本单位伦理委员会审批通过（伦理批件号：20221106）。

1.1.2 肿瘤干细胞指数与生存及临床相关性依据干细胞指数中位数，CSCs被分为高指数组与低指数组。通过计算两组间的生存率差异，并使用R软件（版本4.2.2）绘制生存曲线，实现生存差异的直观展示。此外，结合临床数据，运用R软件（版本4.2.2）对干细胞指数在性别、病理分期及T分期等方面的表达差异进行可视化分析，绘制箱线图及散点图。

1.1.3 WGCNA分析筛选关键基因通过秩和检验分析，筛选差异基因，利用R软件（版本4.2.2）绘制基因热图。通过R语言加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）包，筛选相似表达趋势的基因群，计算基因间相关系数，构建加权共表达网络，绘制出干细胞指数与不同模块之间的相关性；利用基因和干细胞指数相关性（gene significance，GS）和模块隶属度（module membership，MM，基因与模块之间的相关性）筛选与mRNAsi相关的关键基因，筛选标准为MM＞0.8和GS＞0.6。

1.1.4 构建蛋白互作网络图利用String数据库识别蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）关系，将所得数据导入Cytoscape软件（版本3.10.2）以实现差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）的蛋白质互作网络可视化。通过Cytoscape的CytoHubba插件，依据degree评分筛选出排名前20的Hub基因，从而构建蛋白质互作网络图。

1.1.5 关键基因表达差异性分析基于筛选出的关键基因，通过比较分析正常组织与肿瘤组织样本之间关键基因的表达水平，绘制热图进行可视化，以显示正常样本和NSCLC病例样本在TCGA中关键基因的不同表达，并分析Hub基因表达相关性。

1.1.6 关键基因功能分析将基因名称转化为基因ID，并借助R包“Cluster Profiler”完成功能注释。对于筛选出的DEGs，执行了功能分类分析（GO分析）以及通路富集分析（KEGG分析）。所有统计分析均采用R语言进行操作。统计检验采用双侧检验方法，若P＜0.05，则判定差异有统计学意义。

1.2 对象与方法

1.2.1 研究对象通过电子病历系统搜集并选取山东第一医科大学第二附属医院2021年1月—2023年1月确诊为非小细胞肺癌并通过病理学检验证实的NSCLC患者的临床资料和病理资料，最终纳入本实验的NSCLC患者70例，其中包括LUAD患者50例，LUSC患者20例。分别取其癌组织、癌旁组织为NSCLC组和癌旁组。NSCLC患者中，男40例、女30例；年龄分布为35~85岁，年龄≤60岁26例、年龄＞60岁44例；肿瘤分化程度：高分化+中分化25例、低分化45例；TNM分期：Ⅰ期+Ⅱ期38例、Ⅲ期+Ⅳ期32例；未发生淋巴结转移29例、发生淋巴结转移41例。

纳入标准：（1）以术后病理、纤维支气管镜活检确诊为NDC80的病理标本，术后与术前诊断一致；（2）患者既往无放化疗及靶向治疗史；（3）均为原发性肺癌，肿瘤病灶可测量，除外其他部位恶性肿瘤；（4）无心、肺及血液系统等全身性疾病；（5）患者的临床信息及病理资料完整，可按医生医嘱定期复查（包括胸部 CT 平扫、腹部 CT 平扫及头部MRI）。

排除标准：（1）合并其他部位原发恶性肿瘤及全身性系统疾病；（2）因其他疾病接受了免疫治疗；（3）未在本院确诊，具有放化疗病史；（4）合并难以控制的高血压，心力衰竭等全身性疾病；（5）临床及病理资料不完整，无法定期完成随访。

1.2.2 主要仪器及试剂在样本制作过程中使用德国徕卡的RM2235 石蜡切片机和ASP300S 全自动组织脱水机，湖北省孝感市亚光医用电子技术有限公司的YT-7FB 摊片机，浙江金华科迪仪器设备有限公司的KD-HIH 烘片机，日本樱花的Tissue-Tek Film 自动盖片机，通过 3DHISTECH（匈牙利）的全景切片扫描仪（PANNORAMIC DESK/MIDI/250/1000）进行图像采集。使用武汉三鹰的NDC80 Polyclonal antibody，内源性过氧化物酶阻断液为博士德生物，GS-02 苏木素染色液为中国格林标本，即用型快捷免疫组化MaxVision TM HRP 试剂盒（鼠/兔）、DAB显色试剂盒和抗体稀释液均为中国迈新。

1.2.3 免疫组织化学染色获取组织样本后，经固定、脱水处理，并采用石蜡包埋技术制备成厚度为3 μm的切片。随后，对切片进行脱蜡处理，以磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）进行清洗。并随后进行抗原修复。修复结束后封闭半小时。随后，加入一抗并在4 ℃条件下过夜孵育。通过PBS缓冲液洗去一抗，洗净后加入二抗孵育1 h。使用DAB显色剂进行染色，并以蒸馏水冲洗。随后进行苏木精复染，并使用盐酸乙醇进行分化处理，再次以蒸馏水冲洗。脱水后，使用中性树胶封片，拍照。

1.2.4 免疫组化结果判定评分标准基于细胞染色程度及阳性细胞百分比。染色程度评分如下：无染色为0分，淡黄染色为1分，棕黄染色为2分，棕褐染色为3分。阳性细胞百分比评分体系设定为：＜5%为0分，5%~25%为1分，26%~50%为2分，51%~75%为3分，＞75%为4分。切片观察由两位经验丰富的病理医师在未知临床信息的情况下独立进行评分。若评分结果存在分歧，两位医师将共同复查并达成一致意见。每张图像的评分包括染色强度与阳性细胞百分比两部分，最终评分结果为两者乘积。评分结果判定标准为：≤3分为阴性（-），4~6分为弱阳性（+），7~9分为阳性（++），10~12分为强阳性（+++）。

1.2.5 疾病进展判定标准（实体瘤疗效评价标准RECIST1.1）

1.2.5.1 评价方法在评价肺部肿瘤病灶时，基线和后续随访评价应使用相同的技术和方法，所有病灶必须采用影像学检查评价，不能单独以临床检查作为评价标准。

CT、MRI：每位患者均通过肺部、腹部 CT 扫描及头部MRI扫描进行疗效评价，扫描层厚度不大于5 mm。

肿瘤标志物：不能单独用肿瘤标志物来评价病灶客观缓解。用于判定肿瘤进展时必须为肿瘤标志物升高，同时有可见肿瘤病灶的进展。

1.2.5.2 靶病灶及新病灶评估疾病进展（progressive disease，PD）：为原肿瘤病灶的长径总和增加20%，包括其绝对值增加5 mm，若同时出现新病变也归为PD。

新病灶：在基线检查时未发现肿瘤病灶，而在随访期间检测到的病灶视为新病灶，提示患者疾病进展。

1.2.6 随访情况对患者临床数据进行回顾性分析，评估了其无进展生存情况。患者接受定期入院复查，并通过电话随访进行补充，治疗完成后每6至8周进行一次随访，特殊情况下根据需要调整随访周期。截止至2024年1月，中位随访期限为21个月。无进展生存时间定义为自确诊至疾病进展的时间。对于未发现疾病进展或至最后随访时仍未出现进展的患者，其无进展生存时间定义为自确诊至最后随访的时间点。

1.2.7 数据的处理方法使用SPSS 27.0对实验结果和数据进行统计学分析，计数数据通过展示频数（n）和百分比（%）进行表述。对于非有序的计数数据，使用卡方检验进行分析；对于有序数据，则采用非参数U检验。无进展生存时间曲线是通过Kaplan-Meier方法绘制的。统计显著性以P＜0.05为标准，并且所有测试均为双侧检验。

2 结果

2.1 非小细胞肺癌干细胞相关基因的筛选

2.1.1 干细胞指数的表达差异性分析见图1，正常样本中干细胞指数中位值明显低于肿瘤样本中干细胞指数，且P＜0.05，说明NSCLC肿瘤样本中基因干细胞指数高于正常样本，表达差异性具有统计学意义。

图 1 干细胞指数在肿瘤组织和正常样本组织的表达差异

2.1.2 非小细胞肺癌干细胞指数与生存相关性及临床相关性通过Kaplan-Meier生存曲线分析，两组在前5年的中位生存期相近，但高表达组的生存曲线显示其存活概率更高，差异无统计学意义（P=0.83），见图2。同样绘制了不同干细胞在性别、病理分期和T分期中的表达散点图（图3）。结果显示，男性患者的mRNA表达谱指数高于女性（P＜0.001）。在临床病理分期方面，Ⅱ期和Ⅲ期肺癌患者的mRNA表达谱指数相似（P=0.001 1），而I期肺癌患者的指数低于Ⅱ~Ⅳ期NSCLC患者。就T分期而言，T2期和T3期患者的mRNA表达谱指数较T1期显著升高。尽管T4期患者的指数有所下降，但中位数仍高于T1期（P＜0.001）。

图 2 高干细胞指数和低干细胞指数非小细胞肺癌患者的生存曲线

图 3 干细胞指数在不同特征中的表达

2.1.3 筛选差异基因，进行WGCNA共表达分析，提取关键基因为了精确构建NSCLC的基因共表达网络，本研究首先对测序数据进行了过滤、归一化处理，并执行了差异分析，从而识别出显著上调和下调的基因（图4）。进一步从这些DEGs中挑选出前20个，并以热图形式展示（图5）。接着，基于基因间的相关系数，构建了基因分层聚类树（图6）。将相似度较高的模块进行整合，并使用八种不同颜色进行标记，最终绘制出热图以概述这些模块（见图7）。

图 4 差异表达基因火山图

图 5 前 20 个差异表达基因的热图

图 6 非小细胞肺癌 WGCNA 网络模块热图

图 7 模块特征基因与干细胞指数的相关性

2.1.4 蛋白互作网络构建基于热图发现turquoise模块mRNAsi指数呈正相关，选取turquoise模块，MM分数表示对于该基因与其模块的相关性，而GS得分代表了该基因与mRNAsi指数的相关性。为进一步缩小关键基因筛选范围，通过MM＞0.8和GS＞0.6两个标准进行筛选，得出109个DEGs，并绘制出盒子图（图8），将筛选出的109个差异基因导入String网络平台，根据degree评分筛选Hub基因，选取关联性最强的前20个基因：CDC20、CDK1、MCM4、CDC6、MCM2、PLK1、NDC80、CCNB1、CDC45、AURKA、MCM8、BUB1、CDT1、ORC1、CCNA2、CASC5、MAD2L1、BUB1B、CENPA、AURKB，获得Hub基因相互作用关系图（图9、10），基因的连接节点越多，说明与其他基因之间的关系越密切。

图 8 差异表达基因在非小细胞肺癌和正常样本组织的表达水平

图 9 差异表达基因的蛋白互作网络图

图 10 Hub 基因相互作用关系图

2.1.5 Hub基因表达差异性分析将Hub基因在NSCLC和正常样本中的表达绘制成热图（图11），用红色代表高表达，绿色代表低表达，从图中可以看出Hub基因在正常组织样本中基本是低表达。并绘制Hub基因表达相关性热图（图12），图的上半部分表示与颜色对应的正相关程度，下半部分表示对应的相关值，蓝色越深，数值越大，两者的相关性越大。

图 11 Hub 基因在非小细胞肺癌和正常样本组织表达热图

图 12 Hub 基因表达相关性热图

2.1.6 关键基因功能分析对上述20个Hub基因进行GO功能类别分析和KEGG通路富集分析，以P＜0.05为标准按升序排列，通过R（4.2.2）绘制GO分析（图13）及KEGG富集柱状图（图14），通过GO 分析显示，生物过程主要富集在代谢过程、细胞成分组织、生物调控、对刺激的反应、定位、多细胞生物过程、细胞增殖、多有机体过程、发育过程、细胞通信等；细胞组分主要富集在细胞核、膜封闭腔、含蛋白质复合体、染色体、细胞质、细胞膜、内膜系统等；分子功能主要集中在蛋白质结合、核苷酸结合、离子结合、转移酶活性、核酸结合、染色质结合、水解酶活性、酶调节活性等。通过KEGG 分析显示，上述差异基因主要富集在细胞周期、孕酮介导的卵母细胞成熟、卵细胞减数分裂、DNA复制、p53信号通路等。

图 13 Hub 基因本体论（GO）富集分析

图 14 Hub 基因 KEGG 富集分析图

2.2 NDC80在非小细胞肺癌中的临床病理特征及意义分析

2.2.1 NDC80在NSCLC组及癌旁组标本中蛋白阳性表达率比较对NSCLC组及癌旁组病理切片进行免疫组织化学染色，发现NDC80蛋白在NSCLC组及癌旁组标本中均有表达，而根据最终判读标准，NDC80蛋白在绝大部分肺癌组织中呈阳性表达（图15A、B），在大部分癌旁组织中呈低表达或阴性表达（图15C、D）。

图 15 NDC80 在非小细胞肺癌及癌旁组织中的表达（免疫组织化学染色）

注：A、C中标尺代表50 μm，图B、D中标尺代表20 μm。

NSCLC组标本中的NDC80蛋白阳性表达率为88.6%（62/70），癌旁组为阳性表达率为50.0%（35/70），差异具有显著性（P＜0.05），NSCLC组阳性程度高于癌旁组；对总阳性率分析得出，NSCLC组阳性率高于癌旁组（P＜0.05）；见表1。

表1 2组标本中的 NDC80蛋白阳性表达情况比较

组别	n	表达情况				Z	P	总阳性（%）	χ2	P
		-	+	+ +	+ + +
NSCLC组	70	8	38	24	0	-5.173	<0.001	62（88.6）	24.469	<0.001
癌旁组	70	35	28	7	0			35（50.0）

2.2.2 NSCLC组织中的NDC80蛋白表达与患者临床病理学特征的相关性对NSCLC组标本中各项特征，均使用χ ² 检验进行分析，其中NDC80蛋白在肺腺癌和肺鳞癌组织样本中表达无统计学意义（P＞0.05）；在高分化和中分化、Ⅰ~Ⅱ期的NSCLC组织样本中，NDC80蛋白的阳性表达率低于低分化和Ⅲ~Ⅳ期的NSCLC组织样本（P＜0.05），在未发生淋巴结转移的肿瘤样本中，NDC80蛋白的表达率也低于有淋巴结转移的肿瘤组织样本，并且在Ⅲ~Ⅳ期及发生淋巴结转移的NSCLC组织中，NDC80蛋白的表达率为100%；然而，在不同性别、年龄、病灶大小的变量中，NDC80蛋白阳性表达率均无差异，均P＞0.05。NDC80表达影响NSCLC患者的进展程度，见表2。

表2 NDC80蛋白表达与 62例患者临床参数的相关性 [n（%）]

病理特征		n	蛋白阳性	χ2	P
组织学亚型				1.143	0.424
	肺腺癌	50	43（86.0）
	肺鳞癌	20	19（95.0）
性别				0.188	0.717
	男	40	36（90.0）
	女	30	26（86.7）
年龄				2.488	0.137
	> 60岁	26	21（80.8）
	≤60岁	44	41（93.2）
病灶大小				1.777	0.266
	≤2 cm	37	31（83.8）
	＞2 cm	33	31（93.9）
分化程度				5.480	0.026
	高+中	34	27（79.4）
	低分化	36	35（97.2）
TNM 分期				5.018	0.044
	Ⅰ~Ⅱ期	45	37（82.2）
	Ⅲ~ Ⅳ期	25	25（100.0）
淋巴结转移				7.179	0.007
	否	39	31（79.5）
	是	31	31（100.0）

2.2.3 NSCLC患者无进展生存分析截至2024年1月，发生疾病进展者57例（81.4%），失访者及截止日仍未发生疾病进展者作为截尾数据，截尾数据13例（18.6%）。57例NSCLC患者中最短PFS为3个月，最长32个月。中位随访时间为21个月。NSCLC患者总体中位无进展生存时间为（10.00±0.26）个月（95%CI：9.50~10.50），NDC80蛋白高表达的中位PFS为（9.00±0.27）个月，明显低于低表达（11.00±0.79）个月（χ ² =5.596，P=0.018）。1年和2年的无进展生存率分别为37.5%和12.4%。无进展生存曲线见图16。

图 16 Kaplan-Meier 法绘制不同 NDC80 表达的 NSCLC 患者的无进展生存曲线

3 讨论

在全球范围内，肺癌新增病例与死亡人数逐年攀升。根据2022年的统计数据，我国新发肺癌病例约为106.06万，死亡病例约为73.33万^［16］。随着分子生物学和临床医学技术的持续发展，肺癌的诊断和治疗已取得显著进步。靶向治疗和免疫治疗等新型治疗手段的兴起，推动了靶向治疗药物的持续研发，显著提升了NSCLC患者的治疗效果和生活质量。然而，对于多数NSCLC患者，这些方法仍难以实现治愈^［17］。特别是晚期患者，其5年生存率依旧较低^［18］。NSCLC患者在治疗中常出现对放化疗、靶向药物等常规治疗方法的耐药或抵抗现象，是导致患者预后不良的主要因素^［19-21］。研究表明，对放射治疗的抵抗也是影响NSCLC治疗效果的重要原因之一^［22-23］。NSCLC的发生和发展机制尚有许多未知之处。因此，深入研究NSCLC的耐药分子机制，探索新的早期诊断和治疗标志物，对提升NSCLC患者的生存期和生活质量具有重大意义。

本研究所提取的关键基因大部分作用于细胞的有丝分裂，与干细胞的分化密切相关，染色体的不稳定和异常分离是肿瘤发生发展的前兆，在有丝分裂中，染色体分离是由着丝粒和纺锤体微管的相互作用实现的^［24］。核分裂周期蛋白80（nuclear division cycle 80，NDC80）基因定位于染色体18p11.32区域。该基因编码的蛋白被称为Hecl，并与Nuf2、Spc24和Spc25蛋白协同作用，形成一种“哑铃形”复合体，即Ndc80复合体。Ndc80复合体位于动粒的外层，负责将动粒与微管连接起来，这一过程在分裂活跃的细胞，如肿瘤细胞中尤为显著。Ndc80复合体在动粒组装、染色体稳定性的维持、纺锤体组装检查点（SAC）的调控、正常有丝分裂的进行以及肿瘤发生发展中发挥着至关重要的作用^［25-26］。例如有学者发现，Nek2 激酶调节 Ndc80 复合蛋白HEC1的磷酸化染色体排列和SAC 的信号传导，NDC80 复合体的异常表达，会引起 SAC 激活或有丝分裂延迟，染色体异常分离导致基因组不稳定或非整倍体的发生，从而诱发肿瘤^［27-29］。NDC80的表达与细胞的有丝分裂进程紧密相关，多项研究表明，NDC80在多种肿瘤中高表达，且其高表达与肿瘤的分化程度和不良预后密切相关。但是，目前NDC80在NSCLC中的表达及作用机制仍不清楚，本研究采用生物信息学方法筛选出与干细胞活性相关的基因，其中亦包括NDC80。通过免疫组化技术，本研究进一步验证了NDC80在NSCLC患者中的高表达现象。

肺癌由于早期症状隐匿，肺癌总体生存率处于较低水平。国内对NSCLC患者的无进展和总体生存期做了大量研究，蒋峰等^［30］通过对NSCLC患者随访研究，针对1 560例患者得出1年、3年生存率分别是60.6%、45.7%；耿振英等^［31］通过对2 440例NSCLC患者进行7年随访，1年、3年生存率分别为68.1%、20.4%，中位PFS为8.6个月；吉喆等^［32］通过对晚期 NSCLC 患者随访研究，分析 413 例患者得出1年、3年总生存率分别为75%、30%；中位PFS约8.8个月、1年、3年无进展生存率分别为38%、20%。本研究共收集NSCLC患者70例，PFS在3~32个月。PFS 的中位时间为（10.00±0.26）个月（95%CI为9.50~10.50）。1年和2年的无进展生存率分别为 37.5%和12.4%。无进展生存率比国内吉喆等的研究结果明显偏低，考虑原因可能为：（1）本研究纳入样本量偏少，部分临床病理特征分布不均，预后相对较差；（2）本研究的随访时间偏短，部分病例还未出现进展结局。除以上研究因素外，考虑与国内相关研究结果基本相符。

本研究探讨了NDC80蛋白表达与NSCLC患者临床病理特征之间的相关性。通过免疫组化对50例肺腺癌和20例肺鳞癌及其癌旁组织进行检测，结果显示NDC80蛋白在肺癌组织中表达显著上调，提示NDC80可能参与肺癌的发生和发展，并具有调控作用。进一步分析发现，NDC80蛋白在肺癌组织中的高表达主要位于细胞核和细胞质，呈现黄色或棕黄色颗粒。相关性分析揭示，与高分化、I~II期患者相比，低分化、Ⅲ~Ⅳ期患者和发生淋巴结转移的患者中NDC80蛋白的阳性表达率显著升高，而肿瘤体积与NDC80蛋白表达之间无显著相关性。Kaplan-Meier生存分析进一步表明，NDC80蛋白高表达组的无进展生存时间显著短于低表达组。这些结果表明，NDC80蛋白在肺癌组织中的高表达可能具有促癌作用，并可作为潜在的治疗靶点，为NSCLC的诊断、监测和治疗提供新的理论依据^［33-36］。

综上所述，NSCLC患者癌组织中的NDC80蛋白表达上调，与肿瘤分化、分期及淋巴结转移关系密切，NDC80蛋白低表达患者无进展生存期较长，预示NDC80有望成为NSCLC筛查、治疗和评估预后的潜在指标。

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21、ZHOU%E2%80%83S%EF%BC%8CSUN%E2%80%83J%EF%BC%8CZHU%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHypoxia%E2%80%83studies%E2%80%83in%E2%80%83%0Anon-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%9APathogenesis%E2%80%83and%E2%80%83clinical%E2%80%83%0Aimplications%EF%BC%88Review%EF%BC%89%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOncol%E2%80%83Rep%EF%BC%8C2025%EF%BC%8C%0A53%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A29%EF%BC%8E

22、C%C3%89SAIRE%E2%80%83M%EF%BC%8CMONTANARI%E2%80%83J%EF%BC%8CCURCIO%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARadioresistance%E2%80%83of%E2%80%83%20non-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancers%E2%80%83and%E2%80%83%0Atherapeutic%E2%80%83perspectives%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%88Basel%EF%BC%89%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C14%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A2829%EF%BC%8E

23、%E2%80%83%20HAN%E2%80%83F%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83S%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESingle-cell%E2%80%83%0Atranscriptomic%E2%80%83%20sequencing%E2%80%83%20data%E2%80%83%20reveal%E2%80%83aberrant%E2%80%83DNA%E2%80%83%0Amethylation%E2%80%83in%E2%80%83SMAD3%E2%80%83promoter%E2%80%83region%E2%80%83in%E2%80%83tumor%02associated%E2%80%83fibroblasts%E2%80%83affecting%E2%80%83molecular%E2%80%83mechanism%E2%80%83of%E2%80%83%0Aradiosensitivity%E2%80%83in%E2%80%83non-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0ATransl%E2%80%83Med%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C22%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A288%EF%BC%8E

24、DENDOOVEN%E2%80%83T%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CYANG%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACryo-EM%E2%80%83structure%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83complete%E2%80%83inner%E2%80%83kinetochore%E2%80%83of%E2%80%83%0Athe%E2%80%83budding%E2%80%83yeast%E2%80%83point%E2%80%83centromere%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Adv%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C9%EF%BC%8830%EF%BC%89%EF%BC%9Aeadg7480%EF%BC%8E

25、%E2%80%83%20POLLEY%E2%80%83S%EF%BC%8CM%C3%9CSCHENBORN%E2%80%83H%EF%BC%8CTERBECK%E2%80%83M%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EStable%E2%80%83%20kinetochore-microtubule%E2%80%83%20attachment%E2%80%83%0Arequires%E2%80%83loop-dependent%E2%80%83Ndc80-Ndc80%E2%80%83binding%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AEMBO%E2%80%83J%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C42%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9Ae112504%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20ZAHM%E2%80%83J%E2%80%83A%EF%BC%8CJENNI%E2%80%83S%EF%BC%8CHARRISON%E2%80%83S%E2%80%83C%EF%BC%8EStructure%E2%80%83%0Aof%E2%80%83the%E2%80%83Ndc80%E2%80%83complex%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83interactions%E2%80%83at%E2%80%83the%E2%80%83yeast%E2%80%83%0Akinetochore-microtubule%E2%80%83interface%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOpen%E2%80%83Biol%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C13%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A220378%EF%BC%8E

27、WEI%E2%80%83R%EF%BC%8CNGO%E2%80%83B%EF%BC%8CWU%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPhosphorylation%E2%80%83of%E2%80%83%0Athe%E2%80%83Ndc80%E2%80%83complex%E2%80%83protein%EF%BC%8CHEC1%EF%BC%8Cby%E2%80%83Nek2%E2%80%83kinase%E2%80%83%0Amodulates%E2%80%83chromosome%E2%80%83alignment%E2%80%83and%E2%80%83signaling%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83%0Aspindle%E2%80%83assembly%E2%80%83checkpoint%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Biol%E2%80%83Cell%EF%BC%8C%0A2011%EF%BC%8C22%EF%BC%8819%EF%BC%89%EF%BC%9A3584-3594%EF%BC%8E

28、%E2%80%83%20LEE%E2%80%83M%EF%BC%8CRIVERA-RIVERA%E2%80%83Y%EF%BC%8CMORENO%E2%80%83C%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83E2F%E2%80%83activators%E2%80%83control%E2%80%83multiple%E2%80%83mitotic%E2%80%83%20regulators%E2%80%83%0Aand%E2%80%83%20maintain%E2%80%83%20genomic%E2%80%83integrity%E2%80%83through%E2%80%83%20Sgo1%E2%80%83%20and%E2%80%83%0ABubR1%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOncotarget%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C8%EF%BC%8844%EF%BC%89%EF%BC%9A77649-%0A77672%EF%BC%8E

29、AMIN%E2%80%83M%E2%80%83A%EF%BC%8CMCKENNEY%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8CVARMA%E2%80%83D%EF%BC%8E%0AAntagonism%E2%80%83between%E2%80%83the%E2%80%83dynein%E2%80%83and%E2%80%83Ndc80%E2%80%83complexes%E2%80%83%0Aat%E2%80%83kinetochores%E2%80%83controls%E2%80%83the%E2%80%83stability%E2%80%83of%E2%80%83kinetochore%02microtubule%E2%80%83attachments%E2%80%83during%E2%80%83mitosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Biol%E2%80%83%0AChem%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C293%EF%BC%8816%EF%BC%89%EF%BC%9A5755-5765%EF%BC%8E

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33、%E2%80%83%20SUN%E2%80%83Z%E2%80%83Y%EF%BC%8CWANG%E2%80%83W%EF%BC%8CGAO%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPotential%E2%80%83%0Atherapeutic%E2%80%83targets%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83nuclear%E2%80%83division%E2%80%83cycle%E2%80%8380%0A%EF%BC%88NDC80%EF%BC%89complexes%E2%80%83genes%E2%80%83in%E2%80%83lung%E2%80%83adenocarcinoma%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2921-2934%EF%BC%8E

34、%E2%80%83%20WEI%E2%80%83R%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBioinformatic%E2%80%83%0Aanalysis%E2%80%83%20revealing%E2%80%83mitotic%E2%80%83spindle%E2%80%83assembly%E2%80%83%20regulated%E2%80%83%0ANDC80%E2%80%83and%E2%80%83MAD2L1%E2%80%83as%E2%80%83prognostic%E2%80%83biomarkers%E2%80%83in%E2%80%83non%02small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%E2%80%83development%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBMC%E2%80%83Med%E2%80%83%0AGenomics%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C13%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A112%EF%BC%8E

35、CHEN%E2%80%83X%EF%BC%8CHE%E2%80%83Q%EF%BC%8CZENG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EUpregulation%E2%80%83of%E2%80%83%0Anuclear%E2%80%83%20division%E2%80%83cycle%E2%80%83%2080%E2%80%83contributes%E2%80%83to%E2%80%83therapeutic%E2%80%83%0Aresistance%E2%80%83%20via%E2%80%83the%E2%80%83%20promotion%E2%80%83%20of%E2%80%83%20autophagy-related%E2%80%83%0Aprotein-7-dependent%E2%80%83autophagy%E2%80%83in%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AFront%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A985601%EF%BC%8E

36、GAO%E2%80%83H%EF%BC%8CPAN%E2%80%83Q%E2%80%83Y%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EImpact%E2%80%83of%E2%80%83%0AKMN%E2%80%83%20network%E2%80%83genes%E2%80%83on%E2%80%83%20progression%E2%80%83and%E2%80%83%20prognosis%E2%80%83of%E2%80%83%0Anon-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAnticancer%E2%80%83Drugs%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C33%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9Ae398-e408%EF%BC%8E