免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌的临床分析

来源期刊：广州医药 | 662-668 发布时间：2025-05-20 收稿时间：2025/6/20 13:09:14 阅读量：34

作者：: 卢晓霞,

王佩,

王静喆,

关键词：: 程序性细胞死亡受体-1抗体靶向治疗肝动脉灌注化疗晚期肝癌肿瘤标志物不良反应; programmed cell death receptor-1 antibody targeted therapy hepatic artery infusion chemotherapy advanced liver cancer tumor markers adverse reactions

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 05. 013

收稿时间：: 2024-06-04
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引用总数：: 0

目的探讨免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化学治疗（化疗）治疗晚期肝癌的临床疗效。方法选取甘肃省武威市人民医院2021年1月—2024年1月收治的78例晚期肝癌患者进行回顾性分析，其中20例患者采取单纯肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗为单化疗组，30例患者采取HAIC联合程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抗体治疗为免疫组，28例患者采取HAIC联合PD-1抗体免疫治疗与甲磺酸仑伐替尼胶囊靶向治疗为联合组。对比三组临床疗效、治疗前后胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP）表达水平，不良反应发生率，并采用Piper疲乏修正量表（PFS-R）、世界卫生组织生存质量量表简表（WHOQOL-BREF）对两组癌因性疲乏程度及生存质量进行评价。结果单纯化疗组、免疫组、联合组客观缓解率分别为15.00%、40.00%、64.29%，疾病控制率为30.00%、66.67%、82.14%，联合组高于单纯化疗组与免疫组（χ ² =11.720，P=0.003；χ ² =13.890，P＜0.001）；治疗后三组患者CEA、CA125、AFP水平均降低，且联合组［CEA：（13.62±4.24）ng/mL、CA125：（31.62±13.66）U/mL、AFP：（35.21±5.93）ng/mL］低于免疫组［（17.85±3.32）ng/mL、（59.26±9.35）U/mL、（42.12±4.12）ng/mL］及单纯化疗组［（23.73±4.79）ng/mL、（64.57±5.23）U/mL、（47.46±5.32）ng/mL］，对比差异有统计学意义（F=7.698，P＜0.001；F=11.480，P＜0.001；F=14.952，P＜0.001；P＜0.05）；所有患者均无5级不良反应及严重肝功能损害出现，且三组血小板减少、白细胞减少、腹痛、呕吐、消化道出血、厌食等不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后三组患者PFS-R评分均降低，联合组（3.85±1.13）分低于免疫组（5.39±1.25）分及单纯化疗组（6.33±1.26）分，WHOQOL-BREF评分均升高，联合组（348.58±66.12）分高于免疫组（297.24±72.21）分及单纯化疗组（256.35±41.67）分，对比差异有统计学意义（F=2.526，P=0.014；F=2.167，P=0.033）。结论免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌疗效显著，可有效控制疾病进展的同时，降低机体肿瘤标志物水平，安全性可控，同时可改善患者生存质量，减轻癌因性疲乏程度。

Objective To explore the clinical efficacy of immune and targeted drugs combined with hepatic artery infusion chemotherapy（HAIC）in the treatment of advanced liver cancer．Methods A retrospective analysis was conducted on 78 patients with advanced liver cancer admitted to our hospital from January 2021 to January 2024．Among them，20 patients were treated with simple HAIC and divided into a single chemotherapy group．Thirty patients were treated with HAIC combined with PD-1 antibody，and divided into an immune group．Twenty-eight patients were treated with HAIC combined with PD-1 antibody immunotherapy and lenvatinib mesylate capsule targeted therapy，and divided into a combination group．The clinical efficacy of three groups，the expressionlevels of CEA，CA125，AFP，and incidence of adverse reactions before and after treatment were compared．Piper Fatigue Correction Scale（PFS-R）and the WHO QOL-BREF were used to assess cancer-related fatigue in both groups．The degree of fatigue and quality of life were assessed．Results The objective response rates of the simple chemotherapy group，the immune group，and the combination group were 15.00%，40.00% and 64.29%，respectively．The disease control rates were 30.00%，66.67% and 82.14%，respectively．The indicators above of the combination group was significantly higher than those in the simple chemotherapy group and the immune group（χ ² =11.720，P=0.003；χ ² =13.890，P＜0.001；P＜0.05）．After treatment，the levels of CEA，CA125 and AFP were all decreased in the three groups，and those in the combined group （CEA［13.62±4.24］ng/mL，CA125［31.62±13.66］U/mL，AFP：Ng/mL［35.21±5.93］）were lower than those in the immune group（17.85±3.32 ng/mL，59.26±9.35 U/mL，/ 42.12±4.12 ng/mL）and single chemotherapy group（23.73±4.79 ng/mL，64.57±5.23 U/mL47.46±5.32］ng/mL），the differences were statistically significant（F=7.698，P＜0.001；F=11.480，P＜0.001；F=14.952，P＜0.001；P＜0.05）．All patients had no grade 5 adverse reactions or severe liver function damage，and there was no statistically significant difference in the incidence adverse reactions such as thrombocytopenia，leukopenia，abdominal pain，vomiting，gastrointestinal bleeding，and anorexia among the three groups（P＞0.05）．After treatment，the PFS-R score of the three groups was decreased，and the combined group（3.85±1.13）score was lower than that of the immune group（5.39±1.25）and the chemotherapy group（6.33±1.26）．While the WHOQOL-BREF score was increased，the score of combination group（348.58±66.12）was higher than that of immune group（297.24±72.21）and chemotherapy group（256.35±41.67），and the difference was statistically significant（F=2.526，P=0.014；F=2.167，P=0.033；P＜0.05）．Conclusions The combination of immune and targeted drugs with hepatic artery infusion chemotherapy has a significant therapeutic effect on advanced liver cancer．It can effectively control disease progression，reduce tumor marker levels in the body，improve patient quality of life，and alleviate cancer-related fatigue，with controllable safety

肝癌是临床上常见的恶性肿瘤中的一种，尤其是在亚洲地区乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率较高，增加了肝癌发生率^［1］。由于肝癌发病隐匿，早期并无典型体征与症状，再加上肿瘤生长速度快，侵袭性高，多数患者在确诊时已经发展到中晚期，失去根治手术最佳时期^［2］。研究发现^［3］，单纯肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、免疫及靶向治疗作为晚期常见治疗方式与姑息治疗相比可明显改善肝癌患者生存期，控制肿瘤转移及复发情况。其中HAIC主要是通过微导管短时间内在肝动脉里注射化学治疗（化疗）药物，从而控制肿瘤发展。然而研究表明^［4］，针对晚期肝癌患者单纯采取HAIC治疗，疗效有限，患者生存期依然较低。免疫治疗是指采用抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）相关药物通过调动自身的免疫系统功能，从而杀伤肿瘤细胞，使肿瘤缩小。研究发现^［5］，甲磺酸仑伐替尼治疗晚期肝癌可经相关细胞内部蛋白分子作为位点，使肿瘤细胞特异性死亡。随着临床医疗技术发展，越来越多肝癌患者通过化疗、免疫及靶向治疗，并从中获益，但当前临床上针对三者联合应用的对比研究较少，且安全性方面尚存在一定争议。因此，本研究选取我院2021年1月—2024年1月收治的78例晚期肝癌患者进行回顾性分析，探讨免疫及靶向药物联合HAIC治疗晚期肝癌的临床疗效，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2021年1月—2024年1月收治的78例晚期肝癌患者进行回顾性分析，其中20例为单化疗组、30例为免疫组、28例为联合组。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获得伦理委员会批准（伦理批件号：GS2405088）。

表1 一般资料

组别	n	性别（男/女）	年龄/岁	肿瘤大小/cm	临床分期（Ⅲb/Ⅳ）	远处转移（是/否）	组织类型（鳞癌/腺癌/腺鳞癌）
单纯化疗组	20	12/8	65.28±4.63	5.58±1.24	14/6	3/17	11/7/2
免疫组	30	17/13	66.11±5.28	5.65±1.37	17/13	5/25	15/9/6
联合组	28	15/13	65.75±4.76	5.46±1.23	18/10	6/22	14/10/4
χ²/F		0.278	0.647	0.869	0.606	0.635	0.310
P		0.598	0.520	0.388	0.436	0.426	0.858

1.2 纳排标准

纳入标准：符合肝细胞癌诊断标准^［6］，且临床分期为Ⅲb~Ⅳ期；年龄≥18岁；对本研究知情并签署同意书。

排除标准：合并严重心、肾功能不全者；合并其他恶性肿瘤者；预计生存期＜3个月者；合并自身免疫性疾病者。

1.3 方法

单化疗组采用HAIC治疗，具体方法：对所有患者实施局部浸润麻醉，以股动脉作为入路，术中应用5F RH导管插入腹腔干，注射碘海醇造影剂，流速为5 mL/s，确认肿瘤的供血动脉之后，利用2.7 F rogreat微导管进入到两侧肝动脉或肝固有动脉，若有必要可对出现肿瘤异常供血的动脉实施小范围栓塞处理。当微导管放置完成后将肝素水注入，预防导管凝血，并在导管外露位置覆盖无菌纱布，并固定在右下腹和腹股沟皮肤。术后将患者送回病房，将50 mg奥沙利铂输注导管，时间为2 h，1～3 d；亚叶酸钙300 mg，输注时间2 h，1～3 d；5-氟尿嘧啶1.5 g，输注时间为12 h，1～3 d。每间隔3~8周进行1个周期化疗，直到疾病进展、药物不耐受或肝内病变完全缓解后停止治疗。

免疫组采用HAIC联合PD-1抗体治疗，HAIC方法与对照组相同，同时在治疗周期内静脉输注PD-1抗体，其中5例患者采用240 mg特瑞普利单抗治疗，10例患者采取200 mg卡瑞利珠单抗治疗，15例患者采取200 mg信迪利单抗治疗，每隔3周1次，发生肝损伤后或疾病进展后停药，持续进行HAIC治疗。

联合组在免疫组基础上口服甲磺酸仑伐替尼胶囊，体质量60 kg以下的患者每日8 mg，60 kg以上的患者每日12 mg，每日1次，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应为止。

所有的患者均完成了相应的治疗和检查。

1.4 观察指标

（1）疗效判定标准：治疗3个周期后采取临床影像学诊断来评估新病灶和实体肿瘤情况。患者治疗后出现新病灶或病灶体积增加为进展；病灶体积缩小50%以下为稳定；超过1个月，病灶体积减小大于50%为部分缓解；未出现新病灶，且原有病灶消失为完全缓解。客观缓解率=部分缓解率+完全缓解率，疾病控制率=稳定率+部分缓解率+完全缓解率。

（2）分别在治疗前及治疗3个周期后采取所有患者空腹静脉血5 mL，离心后将血清分离，离心速度为3 000 r/min，时间为5 min，应用酶联免疫吸附试验法检测肿瘤标志物癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）表达水平。

（3）记录三组患者治疗过程中出现的血小板减少、白细胞减少、腹痛、呕吐、消化道出血、厌食等不良反应发生情况，并依照WHO标准将不良反应进行分级，分级越高代表不良反应越重。

（4）治疗前及治疗3个周期后采用Piper疲乏修正量表（revised piper fatigue scale，PFS-R）^［7］、世界卫生组织生存质量量表简表（the world health organization’s quality of life questionnaire-brief version，WHOQOL-BREF）^［8］对两组癌因性疲乏程度及生存质量进行评价。PFS-R共包括认知、躯体、情感、行为疲乏4个项目，共22个问题，每个条目分数为0～10分，总分为220分，应用条目平均分来进行评价，分数越高癌因性疲乏程度越严重；WHOQOL-BREF包括周围环境、社会关系、心理状态和生理健康4个项目，总分为500分，分数越高生存质量越好。

1.5 统计学方法

采取统计学软件SPSS 23.0对本研究数据进行分析，计数资料用n（%）表示，对比行χ² 检验或秩和检验；符合正态分布的计量资料用

表示，对比采用F检验；P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

单纯化疗组、免疫组、联合组客观缓解率分别为15.00%、40.00%、64.29%，疾病控制率为30.00%、66.67%、82.14%，联合组明显高于单纯化疗组与免疫组（P＜0.05），见表2。

表2 临床疗效对比 [ n（%）]

组别	n	进展	稳定	部分缓解	完全缓解	客观缓解	疾病控制
单纯化疗组	20	14（70.00）	3（15.00）	3（15.00）	0（0.00）	3（15.00）	6（30.00）
免疫组	30	10（33.33）	8（26.67）	9（30.00）	3（10.00）	12（40.00）	20（66.67）
联合组	28	5 (17.86）	5（17.86）	13（46.43）	5（17.86）	18（64.29）	23（82.14）
χ²						11.720	13.890
P						0.003	<0.001

2.2 相关肿瘤标志物水平对比

治疗后三组患者CEA、CA125、AFP水平均降低，且联合组低于免疫组及单纯化疗组（P＜0.05），见表3。

2.3 不良反应对比

所有患者均无发生5级不良反应及严重肝损伤，且三组血小板减少、白细胞减少、腹痛、呕吐、消化道出血、厌食等不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 不良反应对比 [ n（%）]

组别	n	血小板减少						白细胞减少					腹痛
		0级	1~2级			3~4级		0级		1~2级		3~4级	0级		1~2级		3~4级
单纯化疗组	20	15(75.00)	4(20.00)			1(5.00)		16(80.00)		3(15.00)		1(5.00)	13(65.00)		6(30.00)		1(5.00)
免疫组	30	21(70.00)	7(23.33)			2(6.67)		23(76.67)		5(16.67)		2(6.67)	16(53.33)		11(36.67)		3(10.00)
联合组	28	19(67.86)	7(25.00)			2(7.14)		18(64.29)		9(32.14)		1(3.57)	11(39.29)		13(46.43)		4(14.29)
Z		0.633						0.471					0.429
P		0.729						0.790					0.807
续表
组别	n	呕吐						消化道出血					厌食
		0级		1~2级	3~4级		0级		1~2级		3~4级			0级		1~2级		3~4级
单纯化疗组	20	15(75.00)	5(25.00)			0(0.00)		18(90.00)		2(10.00)		0(0.00)	11(55.00)		7(35.00)		2(10.00)
免疫组	30	23(76.67)	7(23.33)			0(0.00)		27(90.00)		3(10.00)		0(0.00)	18(60.00)		9(30.00)		3(10.00)
联合组	28	20(71.43)	7(25.00)			1(3.57)		23(82.14)		4(14.29)		1(3.57)	12(42.86)		12(42.86)		4(14.29)
Z		0.429						0.471					1.165
P		0.807						0.790					0.558

2.4 癌因性疲乏与生命质量对比

治疗后三组患者PFS-R评分均降低，联合组低于免疫组及单纯化疗组，WHOQOL-BREF评分均升高，联合组高于免疫组及单纯化疗组（P＜0.05），见表5。

3 讨论

肝细胞癌发病率仅次于胃癌，据统计，全球肝细胞癌死亡率约占所有恶性肿瘤的第三位，且我国新发病例总数占全世界的55%^［9-10］。当前临床上针对肝细胞癌多采取手术、化疗、放疗三大主流方法，但此三种方法均不能更好地控制肿瘤细胞转移，同时一旦确诊晚期肝细胞癌生存期仅有2～4个月，且传统方法由于不良反应较大，患者接受性较差^［11］。随着近年来针对中晚期肝细胞癌多种联合治疗方法研究加深，研究发现^［12］，采用免疫及靶向药物联合HAIC治疗患者客观缓解率、疾病控制率分别可达到37.9%及84.1%，但与单一化疗或化疗联合免疫治疗相比治疗效果及不良反应的优势与劣势尚缺乏具体分析。因此，本研究针对我院78例晚期肝癌患者进行回顾性分析，以期为临床提供参考意见。

HAIC并非为新型技术，但HAIC化疗方案组合存在一定差异，随着奥沙利铂及第三代铂类出现，可针对肝癌产生更强、更快的细胞毒活性，从而提升多种药物的协同增效作用^［13］。但临床研究表明^［14-15］，虽然早期或中期肝癌患者单纯采取HAIC治疗可明显改善其生存期，疾病控制率高达80%以上，但针对晚期肝癌患者单纯采取HAIC治疗多预后较差，生存期仅为7.13个月左右。这主要是因为，由于奥沙利铂本身就具有强大细胞毒活性，可通过上调细胞凋亡相关基因Bax的表达来对其产生抑制作用，从而诱导肝癌细胞株凋亡，通过对肝内高浓度的局部灌注，提升肝癌细胞杀伤力^［16］。而增加奥沙利铂和多种药物协同作用可进一步增强抗肿瘤作用，从而提升疾病控制效果^［17］。而本研究发现，针对肝癌患者采取免疫及靶向药物联合HAIC化疗可进一步提升患者客观缓解率及疾病控制率，说明通过联合治疗可使肝癌患者获益可能性更高，与胡泽鑫等^［18］研究结果相符。这主要是因为，经过HAIC治疗之后，肿瘤微环境发生变化，肝癌细胞坏死、凋亡，肿瘤受到破坏，促使瘤体内部出现缺氧情况，引起血管内皮生长因子表达增强^［19］。另外，肿瘤细胞坏死后使肿瘤新抗原释放，导致树突状细胞激活，同时进一步提升免疫治疗效应^［20］。通过PD-1抗体的免疫治疗通过抑制免疫细胞表面免疫检查点和配体结合之后，增强T细胞抗肿瘤的免疫功能，产生肿瘤细胞的抑制作用，改善肝癌疾病控制水平^［21］。另外，甲磺酸仑伐替尼可以抑制肿瘤细胞的生长。有研究显示^［22-23］，甲磺酸仑伐替尼抑制肿瘤细胞的扩散和转移，而且还可以减少血液对肿瘤细胞的供应，从而起到阻止肿瘤细胞生长的作用，长期规律地服用药物，不仅有利于减轻疾病对身体造成的痛苦，还能够延长生存期，与本研究结果相符。CEA、CA125、AFP作为常见肿瘤标志物，研究发现^［24］，CEA、CA125、AFP对于肝细胞癌的预后水平具有重要预测价值。本研究发现，治疗后三组患者CEA、CA125、AFP水平均降低，且联合组低于免疫组及单纯化疗组（P＜0.05）。证明免疫及靶向药物联合HAIC治疗晚期肝癌疗效更优，也与改善其肿瘤标志物水平相关。最后，本研究发现，免疫及靶向药物联合HAIC治疗安全性较高，且可改善患者生活质量，减轻癌因性疲乏程度。惠锋等^［25］研究发现，免疫及靶向药物联合HAIC治疗晚期肝癌白细胞减少、血小板减少及呕吐等不良反应发生率分别为31.7%、44.4%、32.1%，与本研究结果相似。另外，本研究结果还证实了免疫及靶向药物联合HAIC治疗肝癌相比于其他联合治疗方案不良反应可控的，同时还可通过其强有力的肿瘤抑制作用，控制病情发展的同时，不良反应较轻，改善肝癌患者生存质量。

综上所述，免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌疗效显著，可有效控制疾病进展的同时，降低机体肿瘤标志物水平，安全性可控，可改善患者生存质量，减轻癌因性疲乏程度。但由于本研究数据样本量较少，缺乏与姑息治疗、单纯联合靶向治疗的效果对比研究，结果可能存在一定局限，还需日后持续深入研究。

1、LV%E2%80%83T%E2%80%83R%EF%BC%8CHU%E2%80%83H%E2%80%83J%EF%BC%8CREGMI%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESarcomatoid%E2%80%83%0Ahepatocellula%20r%E2%80%83%20ca%20rcinoma%E2%80%83%20ve%20rsus%E2%80%83%20conventional%E2%80%83%0Ahepatocellular%E2%80%83carcinoma%EF%BC%9AA%E2%80%83%20systematic%E2%80%83%20review%E2%80%83and%E2%80%83%0Ameta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%E2%80%83Clin%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C148%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A1685-1696%EF%BC%8E

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免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌的临床分析

Clinical analysis of immune and targeted drugs combined with hepatic artery infusion chemotherapy in the treatment of advanced liver cancer