血清乳酸脱氢酶在中晚期肝细胞癌靶向及免疫治疗中的预后预测价值研究

来源期刊：广州医药 | 446-452 发布时间：2026-04-20 收稿时间：2026/5/27 16:12:52 阅读量：63

作者：: 郑琳琳,

许学杰,

李冰,

吴伟丹,

陈芸,

关键词：: 中晚期肝癌靶向治疗免疫治疗乳酸脱氢酶预后; advanced hepatocellular carcinoma targeted therapy immunotherapy lactate dehydrogenase prognosis

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2026. 04. 007

收稿时间：: 2025-09-10
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目的探讨血清乳酸脱氢酶（LDH）在中晚期肝癌患者接受靶向联合免疫治疗后的预后预测价值。方法选取2022年1月—2024年8月在莆田学院附属医院肿瘤内科经病理和影像学检查确诊的中晚期肝癌患者作为研究对象。从医院的电子病历系统中收集患者的基线资料，随访截止2025年8月，并记录随访结果，包括患者的疾病缓解情况和死亡情况，以及无疾病进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。采用Kaplan-Meier方法绘制不同基线LDH水平患者的OS生存曲线，并通过Log-rank检验比较生存曲线。同时，运用多因素Cox比例风险回归分析探讨影响中晚期肝癌患者在接受靶向联合免疫治疗后OS的相关因素。结果结果显示，在50例肝癌患者中，基线LDH低于200 U/L的有15例，而高于200 U/L的有35例。与基线LDH＜200 U/L组相比，基线 LDH≥200 U/L患者PFS、OS更短，差异均有统计学意义（χ²分别为5.51、15.6，P值分别为0.019、0.017）。治疗8周后，与LDH降低患者相比，LDH升高患者OS更短，差异有统计学意义（χ²=13.2，P=0.04）。多因素Cox比例风险回归分析结果表明，基线LDH水平超过200 U/L是中晚期肝癌患者接受靶向联合免疫治疗后OS的影响因素［P=0.035，HR（95%CI）=5.03（1.12，22.54）］。结论基线LDH水平较低的患者表现出更好的OS。基线LDH水平可以作为预测中晚期肝癌患者在接受靶向联合免疫治疗时预后的指标。

Objective To evaluate the prognostic significance of serum lactate dehydrogenase（LDH）levels in patients with advanced hepatocellular carcinoma（HCC）undergoing targeted therapy combined immunotherapy．Methods Patients diagnosed with advanced HCC were selected in Putian College Affiliated Hospital from January 2022 to August 2024，diagnosed with pathological and imaging examinations results．Patient baseline data were collected from the hospital’s electronic medical records，with follow-up extending until August 2025．We documented outcomes such as disease response and mortality，along with progression-free survival（PFS）and overall survival（OS）．Kaplan-Meier survival curves were constructed based on baseline LDH levels，and the Log-rank test was employed for comparison．Additionally，multivariate Cox proportional hazards regression analysis was conducted to identify factors influencing OS in patients receiving targeted therapy combined immunotherapy．Results Among the 50 patients，15 had baseline LDH levels below 200 U/L，while 35 had levels above．Patients with baseline LDH≥200 U/L had significantly shorter PFS and OS than those with baseline LDH ＜200 U/L（χ²=5.51 and 15.6 for PFS and OS，respectively；P=0.019 and 0.017，respectively）．After 8 weeks of treatment，patients with increased LDH had significantly shorter OS compared with patients with decreased LDH（χ²=13.2，P=0.04）．Multivariate Cox proportional hazards regression analysis indicated that a baseline LDH level exceeding 200 U/L is an independent prognostic factor for OS in patients with intermediate to advanced HCC receiving targeted therapy combined with immunotherapy（P=0.035，HR 5.03［1.12，22.54］）．Conclusions Patients with lower baseline LDH levels demonstrated better OS，suggesting that baseline LDH can serve as an important prognostic indicator for advanced HCC patients undergoing targeted combined immunotherapy．

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在早期往往症状不明显，导致其难以被及时发现，绝大多数患者在确诊时已处于中晚期，往往没有机会接受根治性手术治疗。对于中晚期肝癌患者，有效的系统治疗方案能改善晚期肝癌患者的肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

对于中晚期肝癌，当前一线有效治疗靶向用药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和贝伐珠单抗等，它们主要通过阻碍肿瘤供给营养血管的形成来抑制肿瘤的生长。近年来，肝癌的免疫治疗发展十分迅速，免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞免疫检查点从而恢复T细胞的免疫识别和杀伤肿瘤细胞的能力^［1］。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）最新指南对于晚期HCC一线治疗方案推荐靶向联合程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂。大部分晚期肝癌患者可以从靶向联合免疫治疗方案中得到获益，然而仍有一部分患者接受该组合方案疗效欠佳，因此疗效预测非常重要。目前尚未找到可用于预测中晚期HCC靶向联合免疫治疗效果的可靠外周血生物标志物。在多种恶性肿瘤中，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）可预测其不良预后^［2-3］。有相关研究证实高LDH水平的恶性肿瘤患者的总体生存率较低^［4-6］。关于LDH在接受靶向联合免疫治疗的中晚期肝癌患者中的预后作用的研究相对较少。因此，本研究旨在探讨在接受PD-1抑制剂治疗的中晚期HCC患者中，基线LDH水平及治疗早期LDH的动态改变与患者长期预后的关系。为临床中晚期HCC患者提供治疗决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取自2022年1月—2024年8月期间，在莆田学院附属医院经过病理及影像学检查确诊为中晚期HCC的患者作为本次研究对象。纳入标准：（1）患者年龄在18~75岁之间；（2）符合《原发性肝癌指南》的临床诊断标准^［7］，或经病理组织学和细胞学检查确诊HCC；（3）入组本研究时中国HCC分期（China liver cancer staging，CNLC）为ⅡB、ⅢA、ⅢB及Ⅳ期的原发性HCC患者；（4）之前未接受过任何针对HCC的系统性抗肿瘤治疗，东部肿瘤协作组体能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分为0~1分，Child-Pugh肝功能评级为A级，并能耐受相关治疗；（5）患者预期生存期需大于3个月。排除标准：（1）同时或过去被诊断为其他器官的恶性肿瘤；（2）有全身性自身免疫疾病病史；（3）之前使用过PD-1抑制剂、程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂；（4）临床研究资料不完整；（5）随访信息缺失。本研究已获得莆田学院附属医院伦理委员会的批准（伦理审批号：2025258），并得到了患者及其家属的知情同意。

1.2 方法

从医院的电子病历系统中提取患者的相关数据，包括年龄、性别，以及在首次接受靶向和免疫联合治疗前LDH水平、血清白蛋白、血红蛋白、单核细胞计数、淋巴细胞计数、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）以及异常凝血酶原指标。同时，还收集患者在治疗8周后的LDH水平。本研究患者使用的免疫抑制剂为信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗，靶向治疗药物为贝伐珠单抗、阿帕替尼、仑伐替尼、安罗替尼。

1.3 观察指标

随访截至2025年8月31日，记录随访结果，观察患者疾病缓解情况，记录患者的无疾病进展生存期和总生存期。根据相关参考文献^［8-10］，将患者分为低水平（基线LDH＜200 U/L）、LDH 高水平（基线LDH≥200 U/L），分析其与疾病缓解及生存情况。采用CT或MRI技术评估肿瘤治疗反应。依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST 1.1），疾病转归分为以下4类：完全缓解（complete response，CR），指所有非淋巴结靶病灶消失，病理淋巴结短径缩至＜10 mm；部分缓解（partial response，PR），指靶病灶长径总和较基线减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），指病灶缩小未达PR标准（缩小＜50%），或增大未达PD标准，持续≥2个月；疾病进展（progressive disease，PD），指靶病灶长径总和增加≥20%（较最小值），或出现新病灶/非靶病灶明确进展。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为完全缓解与部分缓解病例占比之和（CR+PR）^［11］。

1.4 相关定义

无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）患者从开始接受靶向治疗联合PD-1抑制剂之日起，至出现疾病进展或任何原因所致死亡之间的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为从使用靶向联合PD-1抑制剂初始治疗日期到任何原因死亡的时间或末次随访时间。

1.5 统计学方法

使用风锐统计2.3进行统计分析。对于计数型数据，使用组间χ²检验或Fisher精确检验以进行比较；而计量型数据则采用组间t检验或Mann-Whitney U检验。单因素和多因素分析则通过Logistic回归模型来实现。生存分析采用Kaplan-Meier法，并利用log-rank检验来比较不同组间的生存曲线。检验水准设定为α=0.05。

2 结果

2.1 患者基线资料

共有55例患者被纳入本研究之中，其中3例失访，1例合并肺癌，1例合并类风湿性关节炎。排除上述5例患者，最终50例中晚期HCC患者中，其中基线LDH水平低的患者有15例，而高水平的患者则有35例。CNLC分期中ⅡB期16例，ⅢA期20例，ⅢB期11例，Ⅳ期3例。针对整体患者及不同LDH基线水平的患者进行了基线特征的分析。详见表1。

表1 总体患者及不同基线乳酸脱氢酶水平患者基线资料 [ n（%），`x ± s，M（P25，P75）]

项目	总体(n=50)	基线LDH低水平(n=15)	基线LDH高水平(n=35)	统计值	P
性别
男性	43(86.0)	12(80.0)	31(88.6)	—	0.415a
女性	7(14.0)	3(20.0)	4(11.4)
年龄/岁	59.4±9.6	62.3±8.9	58.1±9.8	1.998	0.164b
白蛋白/（g/L）	38.7±5.2	40.6±3.9	37.9±5.5	2.949	0.092b
血红蛋白/（g/L）	131.8±23.3	125.7±28.5	134.4±20.5	1.483	0.229b
甲胎蛋白/（ng/mL）	44.5(4.5, 633.2)	12.0(3.9, 354.9)	64(5.4, 806.5)	1.356	0.352c
异常凝血酶原/（mAU/mL）	144.2(17.6, 2113.5)	37.9(14.9, 551.6)	314.0(25.2, 2902.0)	1.322	0.232c
淋巴细胞计数（×10⁹/L）	1.5(1.1, 1.7)	1.7(1.3, 1.8)	1.4(1.1, 1.7)	2.023	0.133c
单核细胞计数（×10⁹/L）	0.4(0.3, 0.6)	0.4(0.3, 0.6)	0.4(0.3, 0.6)	0.000	0.992c

+注：a采用Fisher’s确切概率法；b采用t检验；c采用非参数检验。

2.2 疗效分析

50例接受靶向、免疫治疗的中晚期HCC患者中，PR 21例，SD 14例，PD 15例，ORR 42%，疾病控制率（disease control rate，DCR）70%。

2.3 单因素和多因素回归分析

单因素Cox回归分析显示LDH基线水平是中晚期HCC患者靶向、免疫治疗后OS的影响因素P=0.031，HR（95%CI）为5.02（1.16，21.76）。多因素Cox回归分析结果显示，基线LDH≥200 U/L是晚期中晚期肝细胞患者靶向、免疫治疗后OS的独立预测因素P=0.035，HR（95%CI）为5.03（1.12，22.54）。见表2、表3。

表2 晚期肝癌靶向及免疫治疗总生存期的单因素Cox回归分析

指标	Wald χ2	P	HR(95%CI)
性别（女 vs 男）	0.010	0.907	0.94(0.31～2.82)
年龄	1.640	0.200	0.44(0.13～1.54)
（≥65岁 vs ＜65岁）
白蛋白	1.420	0.233	0.58(0.24～1.41)
（≥35g/L vs ＜35g/L）
血红蛋白	0.520	0.473	0.72(0.3～1.75)
（≥130g/L vs ＜130g/L）
淋巴细胞计数	0.960	0.327	1.58(0.63～3.92)
（≥1.39×10⁹/L vs ＜1.39×10⁹/L）
单核细胞计数	0.500	0.478	1.4(0.56χ23.51)
（≥0.39×10⁹/L vs ＜0.39×10⁹/L）
甲胎蛋白	0.250	0.613	1.27(0.5χ23.2)
(≥20ng/mL vs ＜20ng/mL）
异常凝血酶原	2.560	0.109	2.22(0.84χ25.91)
（≥40mAU/mL vs ＜40mAU/mL）
基线LDH	4.650	0.031	5.02(1.16χ221.76)
（≥200U/L vs ＜200U/L）

表3 晚期肝癌靶向及免疫治疗总生存期的多因素Cox回归分析

指标	Wald χ2	P	HR(95%CI)
基线LDH(连续变量）	3.55	0.06	1(1χ21.01)
基线LDH	4.44	0.035	5.03(1.12χ222.54)
（≥200U/L vs ＜200U/L）

注：多因素Cox回归分析调整协变量包括性别、年龄、白蛋白。

2.4 生存分析

截至2025年8月31日，中位随访时间：23.5个月（95%CI：18.6~43.3个月）。绘制基线LDH高低水平及治疗8周后LDH水平改变的患者OS生存曲线。与基线 LDH＜200 U/L组相比，基线 LDH≥200 U/L患者PFS更短，差异有统计学意义（χ²=5.51，P=0.019），见图1。与基线LDH＜200 U/L组相比，基线 LDH≥200U/L患者OS更短，差异有统计学意义（χ²=15.6，P=0.017），见图2。治疗8周后，与LDH降低患者相比，LDH升高患者OS更短，差异有统计学意义（χ²=13.2，P=0.04），见图3。

3 讨论

本研究旨在探讨血清LDH水平在中晚期HCC患者接受靶免治疗后的预后价值。研究结果显示，基线LDH水平与患者的OS显著相关。具体而言，基线LDH水平≥200 U/L的患者其OS明显低于基线LDH＜200 U/L组（P=0.017）。这一发现提示，LDH水平可能作为一种生物标志物，有助于临床医生评估中晚期HCC患者的预后。Zhang等^［12］研究报道高水平LDH的进展期非小细胞肺癌患者接受一线PD-1抑制剂治疗的总生存期较低水平LDH患者更差。Quaquarini等^［13］对接受PD-1抑制剂患者建立预测模型发现将贫血、PD-L1表达、中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、LDH纳入模型，可以更好地预测患者的预后结局。Li等^［14］研究发现LDH可以预测小细胞肺癌接受免疫治疗患者的预后，高水平的LDH提示预后更差。另有相关文献研究报道高LDH水平可以预测恶性黑色素瘤患者接受免疫治疗后OS较差^［15-18］。本研究结果与上述相关研究一致。

在治疗8周后，LDH水平变化也显示出显著的预后价值。与LDH水平降低的患者相比，LDH水平升高的患者其OS也缩短。这一结果表明，LDH不仅在基线时具有预后意义，其变化情况也可能显示患者对治疗的反应。高LDH水平可能与肿瘤负荷、细胞代谢状态及肿瘤微环境的变化相关，提示肿瘤在进行治疗后未能有效得到控制。

LDH是糖代谢的主要参与者，它存在于所有人类细胞中，催化丙酮酸的转化。在有氧条件下，正常细胞将丙酮酸运入线粒体，进入三羧酸循环并降解为CO2和H2O，产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在氧化磷酸化中再氧化，以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP）的形式产生能量，单个葡萄糖分子的代谢产生36个ATP分子。在缺氧状态下，丙酮酸通过LDH转化为乳酸，这种过程称为无氧糖酵解，在恶性肿瘤中，通常会出现葡萄糖代谢紊乱的转变，这种现象就被称为有氧糖酵解或Warburg效应^［19-21］。LDH水平的升高由两大因素驱动：旺盛的肿瘤糖酵解活性和继发于缺氧的细胞坏死，而缺氧性坏死往往预示着较高的肿瘤负荷^［22］。研究表明，在高糖酵解性肿瘤（如MYC扩增的肿瘤、肝脏肿瘤）中，调节性T细胞（T regulatory cell，Treg）比效应T细胞获得更高的PD-1表达。在肿瘤细胞消耗低葡萄糖的环境下，Treg通过单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）有效摄取乳酸，从而促进活化T细胞核因子（nuclear factor of activated Tcells 1，NFAT1）向细胞核的迁移。从而增强PD-1的表达，而效应T细胞的PD-1表达被抑制。PD-1阻断激活表达PD-1的Treg细胞，导致治疗失败^［23］。研究发现LDHB促进肿瘤内CD8⁺T细胞双硫死亡和耗竭，导致抗肿瘤免疫受损^［24］。血清LDH被认为是细胞损伤和坏死的指标。缺氧和坏死可刺激血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促血管生成因子的产生，从而促进微血管的形成。缺氧驱动的坏死发生在有限的患者中，但坏死的发生率在体积较大的肿瘤中更高，因此高肿瘤负荷的患者LDH水平更高^［24］。因此，结合上述原因可以认为LDH与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关。这些机制可能导致肿瘤患者LDH水平的升高，使LDH成为评估肿瘤治疗效果的潜在生物标志物。

然而，本研究也存在一定局限性。本研究采用回顾性队列设计，可能存在选择偏倚的问题。此外，样本数量较小，可能会影响研究结果的推广性。未来的前瞻性研究应进一步验证LDH作为生物标志物的临床应用，以帮助提高中晚期HCC患者的预后评估和治疗决策。

总体来说，LDH在预测中晚期HCC患者对靶免治疗反应中的作用方面值得关注，并且通过简单的血液检测可以迅速获得LDH水平，具备快速、经济和便捷的临床应用前景。

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1、莆田学院校级科研立项项目（2023071）()