抗增殖蛋白2对脓毒症心肌损伤线粒体功能稳态的作用机制研究

来源期刊：广州医药 | 1201-1207 发布时间：2025-09-20 收稿时间：2025/11/3 15:02:57 阅读量：33

作者：: 陈志江,

曾成,

赵纬,

韦秋菊,

单文琪,

王惠丽,

关键词：: 脓毒症心肌损伤线粒体抗增殖蛋白2; sepsis myocardial injury mitochondria prohibitin 2

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 09. 006

收稿时间：: 2024-07-14
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引用总数：: 0

目的探讨抗增殖蛋白2（PHB2）脓毒症心肌损伤线粒体功能的调控机制。方法体外培养大鼠心肌细胞株（H9C2）,分为对照组、脂多糖（LPS）组、LPS+PHB2 siRNA（si-PHB2）组。检测氧化应激指标细胞内丙二醛（MDA）水平、荧光探针检测细胞内活性氧（ROS）水平;线粒体指标：三磷酸腺苷（ATP）水平、线粒体膜电位、线粒体电镜、线粒体半定量评分;免疫印迹法检测PHB2、PTEN诱导激酶1（PTNKI）、帕金蛋白（Parkin）、线粒体转录因子（TFAM）的表达。结果 LPS刺激后MDA水平和ROS水平升高、ATP水平低,LPS+si-PHB2组MDA（6.21±0.39 vs 3.59±0.33, P<0.05）、细胞内的ROS（15 131.37±88.72 vs 8 628.67±71.95, P<0.05）的水平较LPS组升高,ATP（3.46±0.34 vs 4.52±0.25, P<0.05）和线粒体膜电位水平（0.33±0.04 vs 0.55±0.09, P<0.05）进一步降低;电镜观察显示与正常组相比,LPS组、LPS+si-PHB2组出现不同程度线粒体损伤,线粒体损伤半定量评分显示LPS+si-PHB2组的损伤较LPS组更为明显（1.42±0.10 vs 0.81±0.04, P<0.05）; 免疫印迹法结果显示LPS处理后PHB2、PINK1、Parkin 表达上调,TFAM表达下调,LPS+si-PHB2组的线粒体自噬相关蛋白PINK1（1.33±0.06 vs 1.79±0.21, P<0.05）、Parkin（1.43±0.08 vs 1.86±0.09, P<0.05）和线粒体生物发生关键蛋白TFAM（0.29±0.01 vs 0.74±0.06, P<0.05）表达均较LPS组降低。结论 LPS可促进大鼠心肌细胞PHB2表达,si-PHB2干扰后线粒体自噬蛋白和生物发生蛋白表达抑制,心肌细胞氧化应激损害和线粒体功能障碍加重,提示PHB2表达上调可能恢复线粒体稳态改善脓毒症心肌损伤的线粒体功能。

Objective To explore the regulatory mechanism of septic myocardial injury by prohibitin 2（PHB2）. Methods Rat myocardial cell lines（H9C2）were cultured in vitro and divided into control group,LPS group,LPS + PHB2 siRNA（si-PHB2） group. The indicators for detecting oxidative stress include the levels of intracellular malondialdehyde（MDA）and reactive oxygen species（ROS）. The indicators for mitochondrial detection include adenosine triphosphate（ATP）levels,mitochondrial membrane potential,mitochondrial electron microscopy,and semi-quantitative mitochondrial scoring. Western blotting was used to detect the expression of PHB2,PTEN induced putative kinase（PINK1）,Parkin,mitochondrial transcription factor A（TFAM）. Results After LPS stimulation,MDA level and intracellular ROS level increased,ATP level decreased. Compared with LPS group,MDA（6. 21±0. 39 vs 3. 59±0. 33, P<0. 05）level and intracellular ROS level（15 131. 37±88. 72 vs 8 628. 67±71. 95, P<0. 05）in LPS + si-PHB2 group increased significantly,while ATP（3. 46±0. 34 vs 4. 52±0. 25, P<0. 05）and MMP（0. 33±0. 04 vs 0. 55±0. 09, P<0. 05）level further decreased. Compared with the normal group,the structure of mitochondria in LPS group and LPS + si-PHB2 group was damaged in different degree. The semi-quantitative score of mitochondrial damage showed that the damage in LPS + si-PHB2 group was more obvious than that in LPS group（1. 42±0. 10 vs 0. 81±0. 04, P<0. 05）. Western blotting showed that the expression of PHB2,PINK1 and Parkin were up-regulated and the expression of TFAM was down-regulated after LPS treatment,mitohagy-related proteins PINK1（1. 33±0. 06 vs 1. 79±0. 21, P<0. 05）,Parkin（1. 43±0. 08 vs 1. 86±0. 09, P<0. 05）and mitochondrial biogenetic protein TFAM（0. 29±0. 01 vs 0. 74±0. 06, P<0. 05）in LPS+si-PHB2 group were lower than those in LPS group. Conclusions LPS can promote the expression of PHB2 in rat cardiomyocytes. After interfering with PHB2 expression,we found that mitochondrial autophagy and biogenesis are inhibited,and mitochondrial dysfunction,oxidative stress exacerbated,suggesting that the up-regulation of PHB2 expression may restore mitochondrial homeostasis and improve mitochondrial function in septic myocardial injury.

脓毒性心肌病是脓毒症患者最常见的并发症，主要表现为可逆性双心室收缩、舒张障碍，40%~50%的脓毒症患者会出现此类并发症，严重可导致心力衰竭，死亡率极高，已有数据表明出现心力衰竭的脓毒症患者较单纯脓毒症患者死亡率增加50%^［1-4］。脓毒性心肌病的发病机制极为复杂，目前认为与细胞因子风暴、微循环与线粒体功能障碍、氧化应激、细胞适应性反应与凋亡等多种机制共同作用相关^［5-7］。线粒体是细胞内的“能量工厂”，正常心功能的需要依赖线粒体结构和功能稳定，多项细胞和动物实验已证实脓毒症会引起心肌细胞线粒体损伤和功能障碍。线粒体的失能会导致能量供给障碍，另外受损的线粒体会通过损伤相关分子模式（damage-associated molecular molecules，DAMPs）加重细胞的损害，进一步导致心功能恶化^［8-11］。因此靶向恢复线粒体功能、加快受损线粒体清除、促进线粒体生物是脓毒性心肌病治疗的研究方向。

抗增殖蛋白2（prohibitin 2，PHB2 ）是真核细胞中高度保守的线粒体内膜蛋白质，参与细胞的多种生命活动，如细胞周期、细胞增殖和凋亡、线粒体功能的调节^［12-13］。最新发现PHB2 主要作为线粒体内膜的自噬受体，参与靶向线粒体的自噬和降解，当暴露在线粒体外膜时会通过经典PTEN诱导激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/帕金蛋白（Parkin）途径招募 LC3 促进线粒体自噬^［14-15］。这些都提示PHB2参与线粒体损伤修复机制调控，可能是脓毒症脏器功能保护的关键靶点。本研究通过建立脓毒症心肌损伤体外模型，使用PHB2小分子干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），检测氧化应激、线粒体功能、线粒体损伤指标以及线粒体自噬和生物发生蛋白变化，以初步探讨PHB2在脓毒性心肌病中的可能保护机制。

1 材料与方法

1.1 材料

大鼠心肌细胞株H9C2购于（武汉）中国典型培养保藏中心细胞库；脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）来源于大肠埃希菌055：B5购于美国Sigma公司；Beta Actin多克隆抗体，PHB2多克隆抗体，PINK1多克隆抗体，Parkin多克隆抗体，线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）多克隆抗体购于美国Proteintech Group公司；增强型三磷酸腺苷（adenosine triphosphateATP）检测试剂盒、脂质氧化标志物丙二醛（malondialdehyde，MDA）检测试剂盒、超氧阴离子探针（Dihydroethidium）、JC-1试剂盒均购于上海碧云天生物技术有限公司；PHB2 siRNA由广州锐博公司设计并合成；离子脂质体hilymax（购于同仁化学公司）。实验仪器：电泳仪（美国BIO-RAD公司），离心机（美国赛默飞公司），荧光酶标仪（CLARIOstar Plus），荧光显微镜观察（奥林巴斯BX63），透射电镜（日立H-7500）。

1.2 方法

细胞培养以及细胞实验分组：
H9C2细胞接种于六孔板中，当细胞覆盖达60％~80％时实验细胞分组：随机分为对照组、LPS组、LPS+PHB2 siRNA组，每组设置3个复孔。LPS刺激体积浓度为10 µg/mL，LPS+PHB siRNA组LPS处理前使用Hilymax转染试剂转染PHB 2 isRNA，细胞在LPS刺激后24 h后收集细胞进行后续检测实验。

1.3 MDA水平检测

使用细胞裂解液对实验样本进行裂解。按试剂使用说明书配制MDA工作液，按说明书步骤处理样品，最后酶标仪在532 nm测定吸光度，检测MDA含量，最后检测样本的蛋白含量，计算MDA的摩尔浓度，以µmol/mg表示。

1.4 细胞氧化应激探针检测细胞内活性氧

按实验分组处理细胞后，使用不含有血清的培养基洗涤2次，加入配置后的二氯二氢荧光素二乙酸酯（Dichlorodihydrofluorescein diacetate，DCFH-DA），37 ℃培养箱内孵育20 min，洗涤细胞3次。使用荧光酶标仪对各组的活性氧（reactive oxygen species，ROS）进行荧光强度半定量分析。

1.5 线粒体膜电位检测

按实验方案处理细胞后，磷酸盐缓冲液洗涤细胞后，按试剂说明书加入配置线粒体膜电位检测工作液，37 ℃培养箱孵育30 min，JC-1缓冲液洗涤细胞，加入磷酸盐缓冲液，荧光显微镜拍照观察，荧光酶标仪检测线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）半定量分析。

1.6 心肌细胞ATP水平检测

按实验方案处理细胞后，磷酸盐缓冲液洗涤细胞后，使用细胞裂解液裂解细胞，离心获取细胞上清液，加入配制好ATP检测液，室温条件下放置5 min后移液枪混匀，最后荧光酶标仪检测ATP含量，通过样本的蛋白含量，计算ATP的的摩尔浓度，以µmol/mg表示。

1.7 透射电镜观察细胞线粒体超微结构

实验处理细胞后，预冷磷酸盐缓冲液洗涤细胞，细胞刮刀刮取得细胞悬液后，离心弃上清，4 ℃电镜固定液固定细胞，后续经过固定、脱水、置换、包埋步骤，在超薄切片机切成1 μm切片，最后染色后在透射电镜下拍照观察线粒体超微结构。

1.8 Flameng 线粒体半定量评分

按照Flameng分级^［16］方法对心肌细胞线粒体进行半定量分析。首先对每个样品线粒体电镜照片随机选择 3个视野照相，每个视野中随机选取约20个线粒体，每样品共60个线粒体进行分析，线粒体评分按0~4 级记分（0分：正常线粒体超微结构；1分：结构基本正常，部分颗粒丢失；2分：线粒体肿胀，基质透明；3分：线粒体嵴断裂或基质紊乱；4分：基质缺失、嵴断裂、膜不完整），最后计算每个样品的平均得分。

1.9 免疫印迹法检测PHB2、PINK1、Parkin、TFAM蛋白

使用细胞裂解液细胞，加入蛋白上样缓冲液并煮沸5 min，后续经过SDS-PAGE电泳、转膜、封闭、一抗孵育（PHB2、PINK1、Parkin、TFAM 1：1 000）、二抗孵育（1∶3 000）等步骤后，最后采用增强化学发光法（enhanced chemiluminescence，ECL）进行发光检测。

1.10 统计学分析

统计分析使用SPSS 23.0软件，本研究统计数据为计量资料，首先对数据进行Kolmogorov - Smirnov正态性检验。符合正态分布的数据，组间比较应用单因素方差分析，若方差齐，组间两两比较用LSD-t法；若方差不齐，组间两两比较用Dunnett’s T3法。不符合正态分布的数据，使用秩和检验比较。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PHB2对氧化应激的影响

与对照组比较，LPS刺激后细胞内ROS和MDA水平明显升高（P＜0.05），使用PHB2 siRNA干扰预处理后，LPS所诱导的细胞内ROS和MDA水平进一步升高（P＜0.05）。见图1、表1。

图 1 PHB2 对 LPS 诱导心肌损伤氧化应激的影响

注：（A）荧光显微镜下观察各组细胞ROS探针染色代表图，标尺200 µm（绿色荧光提示细胞内ROS水平更高）；（B）各组心肌细胞ROS荧光强度；（C）各种心肌细胞MDA水平；与对照（Con）组^* P＜0.05，与LPS组比较^# P＜0.05，n=3。

表1 各组细胞ROS荧光强度、MDA的比较（n=3）

组别	ROS荧光强度	MDA/（nmol/mg）
对照组	3 448.44±68.96	1.61±0.12
LPS组	8 628.67±71.95	3.59±0.33
LPS+siPHB2组	15 131.37±88.72	6.21±0.39
F	159.41	179.72
P	<0.001	<0.001

2.2 PHB2对LPS诱导心肌损害线粒体功能的影响

LPS刺激后与对照组比较细胞内ATP水平和线粒体膜电位出现下降，LPS+PHB2 siRNA组ATP和线粒体膜电位水平较LPS组下降更为显著（P＜0.05）。提示PHB2抑制后加重LPS所诱导心肌细胞的线粒体功能障碍。见图2、表2。

图 2 PHB2 对 LPS 诱导心肌损害线粒体功能的影响

注：（A）荧光显微镜下观察各组细胞MMP（线粒体膜电位）代表图，标尺250 μm（红色荧光提示膜电位水平更高）；（B）各组心肌心肌细胞MMP水平；（C）各组心肌细胞ATP水平；与对照（Con）组比较^* P＜0.05，与LPS组比较^# P＜0.05，n=3。

表2 各组心肌细胞ATP、MMP水平的比较（n=3）

组别	ATP/（μmol/mg）	MMP水平
对照组	6.69±0.44	1.34±0.10
LPS组	4.52 ±0.25	0.55±0.09
LPS+siPHB2组	3.46±0.34	0.33±0.04
F	64.61	157.64
P	<0.001	<0.001

2.3 PHB2对LPS诱导心肌损害线粒体结构影响

对照组电镜下可见呈棒状或椭圆状的线粒体结构，嵴的结构明显，外膜、内膜、基质形态大致正常。LPS组可见线粒体数量减少，基质密度降低、明显肿胀。LPS+PHB2 siRNA组电镜下观察线粒体损伤较LPS组显著，甚至部分出现空泡化改变。线粒体损伤Flameng评分结果显示，LPS组损伤半定量评分升高，LPS+PHB2 siRNA组评分较LPS增加更明显（P＜0.05）。见图3和表3。

图 3 PHB2 对 LPS 诱导心肌损伤线粒体结构影响

注：（A）电镜下各组心肌细胞线粒体超微结构代表图，标尺500 nm；（B）各组心肌细胞线粒体半定量评分；与对照（Con）组比较^*P＜0.05，与LPS组比较^# P＜0.05，n=3。

表3 各组心肌组织线粒体半定量评分比较（`x±s，n=3）

组别	Flameng 评分
对照组	0.45±0.03
LPS组	0.81±0.04
LPS+siPHB2组	1.42±0.10
F	159.29
P	<0.001

2.4 PHB2干扰后PINK1、Parkin、TFAM蛋白表达变化。

在细胞实验中，LPS刺激后PINK1、Parkin的表达较对照组升高，TFAM的蛋白下调（P＜0.05）；使用PHB2干扰后，PINK1、Parkin蛋白量表达较LPS组减少，TFAM蛋白的表达进一步降低（P＜0.05）。见图4和表4。

图 4 PHB2 干扰后 PINK1、Parkin、TFAM 蛋白表达变化

注：（A）各组心肌细胞PINK1、Parkin、TFAM蛋白免疫印迹图；（B）各组心肌细胞PINK1、Parkin、TFAM蛋白相对表达水平；与对

照（Con）组比较^* P＜0.05，与LPS组比较^# P＜0.05，n=3。

表4 各组心肌细胞PINK1、PHB2 、TFAM、Parkin相对表达量变化（`x±s，n=3）

组别	PINK1	PHB2	TFAM	Parkin
对照组	1.00±0.00	1.00±0.00	1.00±0.00	1.00±0.00
LPS组	2.79±0.21	2.77 ±0.37	0.74±0.06	1.86±0.09
LPS+siPHB2组	1.33±0.06	1.43±0.10	0.29±0.01	1.43±0.08
F	27.35	49.78	246.14	104.53
P	<0.05	<0.001	<0.001	<0.001

3 讨论

线粒体广泛存在于真核生物细胞中，是可以根据细胞状态出现功能结构、质量变化的细胞器网络，除了作为细胞内的能量代谢，研究者发现线粒体还参与氧化应激、炎症、钙稳态、细胞增殖与凋亡等信号通路的调控，与细胞内各项功能密切相关^［17-19］。脓毒症心肌线粒体损伤观点已得到认同，大量研究发现在脓毒症时会出现线粒体出现膜电位异常、呼吸酶复合体功能失能、内源性氧化应激指标激活、ATP生产减少、电镜下观察到明显的结构改变（肿胀、破裂、空泡化等）^［20-22］。当线粒体因为病理生理情况出现功能和结构的损伤时，必然会影响细胞生化功能代谢，从而介导疾病的发生进展。Navarrete等^［23］报道在脓毒症时即使通过液体复苏改善微循环、氧输送，线粒体损伤后的氧利用及能量代谢障碍仍然存在，即线粒体呼吸窘迫状态，提示线粒体是脓毒症时器官损伤的主要靶细胞器。

PHB2因其具有显著的抗增殖作用而命名，定位于真核细胞线粒体内膜，与细胞周期、细胞增殖和凋亡等作用相关。近年发现PHB2可以通过参与线粒体质量控制对维持线粒体正常的结构功能发挥重要作用^［24］。已有研究报道，PHB2 缺失会严重影响线粒体形态，导致“碎片化”线粒体的形成，同时影响线粒体氧化磷酸化功能^［25-26］。PHB2调控线粒体功能可能涉及其参与线粒体自噬调控有关，PHB2主要存在线粒体内膜，PHB2触发线粒体自噬的重要条件是当线粒体损伤后，PHB2从线粒体内膜暴露到线粒体外膜，同时通过经典PINK1/Parkin途径招募LC3启动线粒自噬通路^［14-15］。本研究发现，LPS刺激后心肌细胞的PHB2蛋白表达上调，PHB2基因干扰后LPS所诱导的线粒体功能障碍、氧化应激损伤加重，线粒体结构损伤加重，同时LPS所诱导的线粒体自噬减弱，生物发生进一步抑制，提示在炎症损伤过程中PHB2上调对于心肌细胞线粒体稳态维持具有重要作用。病理状态下受损的线粒体会通过DAMPs加重细胞的损伤，若损伤的线粒体未通过自噬途径及时清除，会导致大量线粒体内容物（mtDNA、细胞色素C、mtROS等）释放到胞质和细胞外，这些线粒体碎片或者线粒体次生产物作为损伤相关分子DAMPs与模式识别受体相互作用引起免疫损伤途径激活，这些都是促进细胞损伤的“助燃剂”^［27-28］。因此脓毒症时，对于已经受损的心肌细胞线粒体，通过内源性途径加快清除是减轻心肌细胞继续损伤，恢复心肌功能的重要途径之一。本研究结果显示是压力应激条件下心肌细胞PHB2干扰，会导致线粒体自噬和生物发生受阻，提示以PHB2为治疗靶点可能是脓毒性心肌病线粒体治疗可行研究方案。

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14、YAN%E2%80%83C%EF%BC%8CGONG%E2%80%83L%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPHB2%0A%EF%BC%88prohibitin%E2%80%832%EF%BC%89promotes%E2%80%83PINK1-PRKN%2FParkin%02dependent%E2%80%83mitophagy%E2%80%83%20by%E2%80%83the%E2%80%83PARL-PGAM5-PINK1%E2%80%83%0Aaxis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAutophagy%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C16%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A419-434%EF%BC%8E

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17、KOCH%E2%80%83R%E2%80%83E%EF%BC%8CJOSEFSON%E2%80%83C%E2%80%83C%EF%BC%8CHILL%E2%80%83G%E2%80%83E%EF%BC%8E%0AMitochondrial%E2%80%83function%EF%BC%8Cornamentation%EF%BC%8Ca%20n%20d%E2%80%83%0Aimmunocompetence%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiol%E2%80%83Rev%E2%80%83%20Camb%E2%80%83%20Philos%E2%80%83%0ASoc%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C92%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A1459-1474%EF%BC%8E

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22、JOSEPH%E2%80%83L%E2%80%83C%EF%BC%8CREYES%E2%80%83M%E2%80%83V%EF%BC%8CLAKKADI%E2%80%83K%E2%80%83R%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPKC%CE%B4causes%E2%80%83%20sepsis-induced%E2%80%83%20cardiomyopathy%E2%80%83%0Aby%E2%80%83inducing%E2%80%83mitochondrial%E2%80%83dysfunction%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAm%E2%80%83%0AJ%E2%80%83Physiol%E2%80%83Heart%E2%80%83Circ%E2%80%83Physiol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C318%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A%0AH778-H786%EF%BC%8E

23、NAVARRETE%E2%80%83M%E2%80%83L%EF%BC%8CCERDE%C3%91O%E2%80%83M%E2%80%83C%EF%BC%8CSERRA%E2%80%83%0AM%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMitochondrial%E2%80%83%20and%E2%80%83%20microcirculatory%E2%80%83%0Adistress%E2%80%83syndrome%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83critical%E2%80%83patient%EF%BC%8ETherapeutic%E2%80%83%0Aimplications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMed%E2%80%83Intensiva%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C37%0A%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A476-484%EF%BC%8E

24、LIU%E2%80%83F%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CGUO%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20role%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aprohibitin-2%E2%80%83in%E2%80%83diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Biosci%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C%0A28%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A211%EF%BC%8E

25、%E2%80%83%20HERNANDO-RODR%C3%8DGUEZ%E2%80%83B%EF%BC%8CARTAL-SANZ%E2%80%83M%EF%BC%8E%0AMitochondrial%E2%80%83%20quality%E2%80%83%20control%E2%80%83%20mechanisms%E2%80%83%20and%E2%80%83the%E2%80%83%0APHB%EF%BC%88Prohibitin%EF%BC%89complex%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECells%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C7%0A%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A238%EF%BC%8E

26、WEI%E2%80%83Y%EF%BC%8CCHIANG%E2%80%83W%E2%80%83C%EF%BC%8CSUMPTER%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EProhibitin%E2%80%83%202%E2%80%83is%E2%80%83%20an%E2%80%83inner%E2%80%83%20mitochondrial%E2%80%83%20membrane%E2%80%83%0Amitophagy%E2%80%83receptor%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C168%EF%BC%881-%0A2%EF%BC%89%EF%BC%9A224-238%EF%BC%8Ee10%EF%BC%8E

27、HAUSER%E2%80%83C%E2%80%83J%EF%BC%8COTTERBEIN%E2%80%83L%E2%80%83E%EF%BC%8EDanger%E2%80%83signals%E2%80%83from%E2%80%83%0Amitochondrial%E2%80%83DAMPS%E2%80%83in%E2%80%83trauma%E2%80%83and%E2%80%83post-injury%E2%80%83sepsis%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEur%E2%80%83J%E2%80%83Trauma%E2%80%83Emerg%E2%80%83Surg%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C44%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A317-324%EF%BC%8E

28、RAJAEE%E2%80%83A%EF%BC%8CBARNETT%E2%80%83R%EF%BC%8CCHEADLE%E2%80%83W%E2%80%83G%EF%BC%8E%0APathogen-%E2%80%83and%E2%80%83danger-associated%E2%80%83molecular%E2%80%83patterns%E2%80%83%0Aand%E2%80%83the%E2%80%83cytokine%E2%80%83response%E2%80%83in%E2%80%83sepsis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESurg%E2%80%83%0AInfect%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C19%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A107-116%EF%BC%8E

1、广州市科技计划项目（2023A04J2434）()