重楼皂苷Ⅰ通过 p53 信号通路诱导慢性粒细胞白血病细胞铁死亡

来源期刊：广州医药 | 605-615 发布时间：2025-05-20 收稿时间：2025/6/17 15:02:41 阅读量：38

作者：: 陈冠君,

李建厂,

孙维梅,

周明轩,

尼坤洋,

王浩,

关键词：: 重楼皂苷Ⅰ p53信号通路铁死亡 K562细胞; polyphyllin I p53 signaling pathways ferroptosis K562 cells

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 05. 005

收稿时间：: 2024-03-11
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引用总数：: 0

目的探讨重楼皂苷Ⅰ（PPI）对慢性髓系白血病细胞（K562）细胞的抑制作用及可能的作用机制。方法采用CCK-8法筛选药物最适浓度，将培养时间为24 h的药物最适浓度作为后续实验的干预浓度。分组如下：（1）空白组；（2）PPI组；（3）抑制剂组；（4）PPI+抑制剂组。采用CCK-8法检测细胞增殖率；AO/EB染色观察细胞形态；流式细胞术检测凋亡率；ROS检测试剂盒检测活性氧（ROS）含量、还原型谷胱甘肽含量检测试剂盒检测谷胱甘肽（GSH）含量、细胞亚铁比色法测试盒检测细胞亚铁（Fe²⁺）含量；qRT-PCR法和蛋白免疫印迹法检测各组肿瘤蛋白53（p53）、钠氯离子依赖性氨基酸转运蛋白11（SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）mRNA及蛋白表达量。结果 PPI抑制K562细胞的生长，且呈一定的剂量及时间依赖性（与同时间段的对照组0μmol/L比较，均P＜0.01）。与空白组相比，PPI抑制K562细胞的增殖，提高了凋亡率，而铁死亡抑制剂（Ferrostian-1）的使用逆转了PPI对K562凋亡的促进作用（P＜0.01）。与空白组相比，PPI组ROS、Fe²⁺含量升高，GSH含量下降，而铁死亡抑制剂的使用可下调ROS、Fe²⁺，上调GSH的含量（P＜0.01）。PPI组较空白组p53 mRNA和蛋白表达水平升高，而SLC7A11、GPX4 mRNA和蛋白表达水平下降（P＜0.05）；PPI+抑制剂组细胞较重楼皂苷组p53 mRNA和蛋白表达水平下降，而SLC7A11、GPX4 mRNA和蛋白表达水平升高（P＜0.05）。结论 PPI能够有效抑制K562细胞增殖，促进K562细胞铁死亡，其分子机制可能与p53信号通路的调控有关。

Objective To investigate the inhibitory effect of polyphyllin I（PPI）on chronic myeloid leukemia cells（K562）and its possible mechanism．Methods K562 cell line was cultured in suitable environment，and the optimal concentration of the drug was screened by CCK-8 method．The optimal concentration of the drug cultured for 24 hours was used as the intervention concentration of the follow-up experiment．Cells were divided into the following groups：（1）blank group，（2）saponins group，（3）inhibitor group and（4）saponins + inhibitor group．The cell proliferation rate was detected by CCK-8 method．The cell morphology was observed by AO/EB staining．The apoptosis rate was detected by flow cytometry．The contents of reactive oxygen species（ROS），glutathione（GSH）and ferrous（Fe²⁺）in different groups were detected，and the expression of mRNA and protein in different groups were detected by qRT- PCR and Western blot respectively．Results PPI significantly inhibited the growth of K562 cells in a dose-and time-dependent manner．Compared with the blank group，PPI significantly inhibited the proliferation of K562 cells and increased the apoptosis rate of K562 cells，while the use of ferroptosis inhibitor（Ferrostian-1）reversed the promoting effect of PPI on apoptosis of K562 cells．Compared with the blank group，the contents of reactive oxygen species（ROS）and ferrous iron（Fe²⁺）increased and the content of glutathione（GSH）decreased in the saponins group．The use of Ferrostian-1 could down-regulate the contents of ROS and Fe²⁺ and increase the content of GSH in the cells treated with the drug．Compared with the blank group，the expression of p53 mRNA and protein in the saponins group increased，while the expression of SLC7A11，GPX4 mRNA and protein decreased．The expression of p53 mRNA and protein in the saponins + inhibitor group was lower than that in the saponins group，while the expression levels of SLC7A11，GPX4 mRNA and protein increased．Conclusions PPI can effectively inhibit the proliferation of K562 cells and promote ferroptosis in K562 cells．The molecular mechanism can be related to the regulation of p53 signal pathway．

慢性髓系白血病（c h r o ni c m y el o g e n o u s leukemia，CML）是一种慢性血液系统疾病。CML的标志是9号和22号染色体之间的易位，促使胞质B细胞受体-ABL蛋白酪氨酸激酶融合基因（B-cell receptor-associated protein-Abl ，BCR-ABL）激酶的表达^［1］。临床上通常利用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治疗CML，但患者的生存率仍然很低^［2］。因此，我们需要更深入地研究更有效的抗肿瘤药物。

重楼皂苷 I （polyphyllin I，PPI）是从重楼植物中提取的天然化合物，具有广泛的生物活性，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用^［3］。已有研究证实，PPI可以抑制肝癌细胞^［4］、非小细胞肺癌细胞^［5］、黑色素瘤细胞^［6］和胃癌细胞^［7］的增殖。近年研究发现，PPI通过p53、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）激活、B细胞淋巴瘤/白血病-2和Bcl-2相关X蛋白（B-cell lymphoma/Bcl-2 associated X protein，Bcl-2/Bax）比值调节、应激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和Wnt信号转导通路（Wingless，Wnt）诱导细胞凋亡^［8-11］，还可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路（Akt/mammalian target of rapamycin（mTOR）Signaling Pathway，AKT/mTOR）诱导细胞自噬^［6，12］。铁死亡（ferroptosis）是一种调节细胞死亡的方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物积累和膜损伤^［13］。研究者发现，PPI通过p53/SLC7A11信号轴促进三阴性乳腺癌细胞铁死亡^［14］；PPI可以通过调节核因子E2相关因子2/铁蛋白重链多肽1信号通路（Nuclear Factor E2-Related Factor 2/ Ferritin Heavy Chain，NRF2/FTH1）诱导胃癌细胞铁死亡，从而对胃癌发挥其抗肿瘤活性^［7］。然而，PPI在人白血病细胞中发挥抗癌作用的确切机制目前尚不清楚。本研究旨在探讨人慢性髓系白血病细胞株（K562细胞）对PPI 的体外敏感性，并进一步挖掘这些过程背后的分子机制。

1 材料与方法

1.1 细胞系与细胞培养

本实验中使用的人慢性髓系白血病细胞株K562取自滨州医学院实验室，储存于-80℃超低温冷冻冰箱或液氮中。在37 ℃、5% CO₂的湿化环境中，将K562细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基。实验中使用指数生长期的细胞。

1.2 主要试剂和仪器

1.2.1 主要试剂 10%胎牛血清（杭州四季青生物工程材料有限公司）；RPMI-1640（Gibco公司）；CCK8检测试剂（北京兰杰柯科技有限公司公司）；PPI（上海源叶生物科技有限公司）；铁死亡抑制剂（Ferrostian-1， MCE公司）；吖啶橙/溴化乙锭（acridine orange/ ethidium bromide，AO/EB）双染试剂盒［爱必信（上海）生物科技有限公司］；活性氧（reactive oxygen species，ROS）检测试剂盒、还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量检测试剂盒、Trizol（北京索莱宝科技有限公司）；细胞亚铁比色法测试盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）；反转录试剂盒、Taq SYBR^®Green qPCR Premix试剂盒（北京兰博利德生物技术有限公司）；Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒、广谱蛋白酶抑制剂混合物、RIPA裂解液、BCA蛋白测定试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）；高效western快速封闭液（Genefist公司）；肿瘤蛋白53（tumor protein 53，p53）、钠氯离子依赖性氨基酸转运蛋白11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）一抗（Abcam公司）、二抗（中杉金桥生物技术有限公司）。

1.2.2 主要仪器细胞培养箱（Thermo公司）；正置荧光显微镜（日本奥林巴斯公司）；激光共聚焦显微镜（德国徕卡公司）；流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司）；超净工作台（安泰空气技术公司）；酶标仪（美国热电有限公司）；荧光定量PCR仪（美国Bio-rad公司）。

1.3 方法

1.3.1 CCK8法筛选药物最适浓度为评价PPI是否可以抑制白血病细胞增殖及抑制增殖的最适药物浓度，将指数生长期的K562细胞（8×10³ /孔）置于96孔板中，分别用终浓度1、1.5、2.0、2.5、3.0 μmol/L的PPI培养K562细胞，每组3个复孔，另设对照孔（不含药物）、空白孔（不含药物和细胞），培养时间分别为12、24、36、48 h，加入CCK8检测试剂（购自Biosharp公司），利用酶标仪检测吸光度值（OD值）得出细胞数量，并计算不同培养时间的半数抑制率（IC₅₀）作为药物的最适作用浓度进行后续实验。计算公式：抑制率（%）=（OD_对照-OD_加药）/OD_对照-OD_空白）×100%。

1.3.2 CCK8法检测不同分组细胞存活率预先设置四个分组：（1）空白组：选用空白培养基；（2）PPI组：选用含最适药物浓度的PPI培养基；（3）抑制剂组：选用含终浓度为1 μmol/L的铁死亡抑制剂培养基；（4）重楼皂苷+抑制剂组：选用含最适药物浓度的PPI+终浓度为1 μmol/L的铁死亡抑制剂培养基。将指数生长期的K652细胞（8×103 /孔）根据上述分组置于96孔板中，每组设置3个复孔，培养24 h后加入CCK8检测试剂，在450 nm处检测OD值，计算每组细胞的存活率。

1.3.3 AO/EB染色观察细胞形态为观察药物处理后细胞的镜下形态，评估细胞凋亡率，将K562细胞以5×10⁵ /mL的密度接种在6孔板中（分组同1.3.2），每组3个复孔，培养24 h后将细胞离心收集后加入AO/EB染色工作液，室温孵育10 min后在正置荧光显微镜下观察细胞形态，并立即获得荧光图像。

1.3.4 流式细胞术检测细胞凋亡率使用不同药物处理K562细胞24 h（分组同1.3.2），每组3个复孔。收集细胞后用Annexin V-FITC和PI溶液染色，10~15 min后使用流式细胞仪检测细胞凋亡率。

1.3.5 细胞内ROS水平检测将不同分组的K562细胞（分组同1.3.2，每组3个复孔）药物处理24 h后，使用 DCFH-DA（10 μmol/L）加载探针30 min。使用激光共聚焦显微镜观察荧光强度，并立即获得荧光图像。使用ImageJ软件分析荧光强度。

1.3.6 细胞内GSH水平检测收集不同药物处理24 h后的K562细胞（分组同1.3.2），反复冻融3次，离心收集上清液，加入GSH检测试剂混匀后37 ℃孵育2 min，使用酶标仪412 nm处检测OD值，绘制标准曲线并计算每组细胞内GSH水平。

1.3.7 细胞内Fe²⁺水平检测将K562细胞分别以5×10⁵ /mL的密度接种于6孔板，经过不同的药物处理24 h后（分组同1.3.2）收集细胞，根据Fe²⁺检测试剂盒说明书，加入试剂裂解10 min后收集上清液，加入检测试剂后37 ℃孵育10 min，使用酶标仪593 nm处检测OD值，绘制标准曲线并计算每组细胞内Fe²⁺水平。

1.3.8 qRT-PCR检测p53、SLC7A11和GPX4 mRNA相对表达量：将指数生长的K562细胞接种于6孔板（分组同1.3.2），每组3个复孔，使用不同药物处理24 h后，离心收集细胞，加入TRIzol裂解细胞，提取总RNA，使用反转录试剂盒将总RNA反转录为cDNA，使用Taq SYBR^®Green qPCR Premix试剂盒进行qRT-PCR，反应条件为：95 ˚C预变性30 s，95 ˚C 变性10 s，55 ˚C退火10 s，72 ˚C 延伸30 s，共扩增40个循环。最后采用2^-ΔΔCt法计算GPX4、p53和SLC7A11的mRNA相对表达量。引物序列见表1。

表1 引物序列

引物名称	引物序列（5'→3')
GPX4	F: CAGTGAGGCAAGACCGAAGT R: CCGAACTGGTTACACGGGAA
p53	F: AGTCACAGCACATGACGGAG R: GCCAGACCATCGCTATCTGA
SLC7A11	F: TCTTTGTTGCCCTCTCCTGC R: GTAGAGGAGTGTGCTTGCGG
GAPDH	F: GCACCGTCAAGGCTGAGAAC R: TGGTGAAGACGCCAGTGGA

1.3.9 蛋白免疫印迹法检测p53、SLC7A11和GPX4 蛋白质相对表达量将指数生长的K562细胞接种于6孔板，分组同1.3.2，每组3个复孔，使用不同药物处理24 h后，离心收集细胞，使用补充有广谱蛋白酶抑制剂混合物的RIPA裂解液制备蛋白质裂解液。采用BCA蛋白测定法测定蛋白含量。将细胞蛋白裂解液通过12.5% SDS-PAGE电泳并转移到PVDF 膜上。采用高效Western快速封闭液封闭10 min。随后，加入兔抗人p53、SLC7A11和GPX4一抗（1∶1 000）并在4 ℃环境下孵育过夜，加入二抗（1∶5 000）37 ℃孵育1 h，磷酸盐缓冲盐水（Tris Buffered Saline with Tween，TBST）洗膜3次。用增强型化学发光检测试剂盒（enhanced chemiluminescence，ECL）显色。使用ImageJ软件分析蛋白条带灰度值，测定蛋白质相对表达量。

1.3.10 统计学分析使用GraphPad Prism 10.0、SPSS 26.0软件进行数据处理及统计分析。定量数据以

表示。组间比较使用t检验或单因素方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同浓度的PPI对K562细胞活性的影响

以1、1.5、2.0、2.5、3.0 μmol/L终浓度的PPI处理K562细胞12、24、36、48 h，用CCK8法检测细胞活力，评价PPI对白血病细胞的杀伤作用。结果显示，PPI显著抑制K562细胞的生长，且呈一定的剂量及时间依赖性（图1），PPI 处理12 h、24 h、36 h、48 h的IC₅₀分别为（2.26±0.12）（2.03±0.09）（1.71±0.11）（1.51±0.08）µmol/L。以24 h的IC50值作为后续实验的干预浓度。

2.2 PPI抑制K562细胞增殖，促进凋亡

CCK8、AO/EB染色及流式细胞术结果如图2、3、4及表2所示。与空白组相比，PPI显著抑制K562细胞的增殖，提高了K562细胞的凋亡率，而铁死亡抑制剂的使用逆转了PPI对K562细胞凋亡的促进作用。

与空白组相比，PPI组细胞存活率下降（P＜0.01）；与抑制剂组相比，PPI+抑制剂组细胞存活率下降（P＜0.01）；与PPI组相比，PPI+抑制剂组细胞存活率升高（P＜0.01）；除空白组与抑制剂组比较差异无统计学意义外（P＞0.05），各组细胞存活率之间比较差异有统计学意义（F=244.6，P＜0.01）。

2.3 PPI对K562细胞ROS、GSH及Fe²⁺含量的影响

见图5、图6和表3，与空白组相比，PPI组细胞中ROS、Fe²⁺含量升高，GSH含量下降，而铁死亡抑制剂的使用可下调药物处理后细胞中ROS、Fe²⁺含量，上调GSH的含量。

图 5 激光共聚焦显微镜观察各组 K562 细胞内 ROS 含量变化（×200）

注：（B）PPI组细胞荧光强度明显高于（A）空白组，ROS含量明显升高；
（D）PPI+抑制剂组荧光强度较（B）PPI组有所降低，ROS含量下降。

与空白组相比，PPI组细胞ROS荧光强度升高（图6-A）（P＜0.01），Fe ²⁺含量升高（图6-C）（P＜0.01），GSH含量下降（图6-B）（P＜0.01）；与抑制剂组相比，PPI+抑制剂组细胞ROS荧光强度升高（图6-A）（P＜0.01），Fe²⁺含量升高（图6-C）（P＜0.01），GSH含量下降（图6-B）（P＜0.01）；与PPI组相比，PPI+抑制剂组细胞ROS荧光强度下降（图6-A）（P＜0.01），Fe²⁺含量下降（图6-C）（P＜0.01），GSH含量升高（图6-B）（P＜0.01）；除空白组与抑制剂组差异均无统计学意义外（P＞0.05），ROS、GSH、Fe²⁺各组间差异均具有统计学意义（F_ROS=161.8，P＜0.01；F_GSH=147.2，P＜0.01；F_Fe²⁺=189.5，P＜0.01）。

2.4 PPI对p53、SLC7A11和GPX4的mRNA表达的影响

见图7（A），设定空白组p53 mRNA的表达量为1.00，PPI组p53 mRNA的相对表达量为（3.64±0.34），较空白组升高（P＜0.01），PPI+ 抑制剂组 p53 mRNA 的相对表达量为（2.13±0.04），较空白组升高（P＜0.01）；抑制剂组p53 mRNA的相对表达量为（0.53±0.09），PPI+抑制剂组p53 mRNA的相对表达量较抑制剂组升高（P＜0.01）；PPI组p53 mRNA的相对表达量较PPI+抑制剂组升高（P＜0.01）；各个分组中，p53 mRNA差异均具有统计学意义（F_p53=185.4，P＜0.01）。

见图7（B），设定空白组SLC7A11 mRNA的表达量为1.00，PPI组SLC7A11 mRNA的相对表达量为（0.44±0.08），较空白组下降（P＜0.01），PPI+抑制剂组SLC7A11 mRNA的相对表达量为（1.07±0.05），较空白组差异无统计学意义（P＞0.05）；抑制剂组SLC7A11 mRNA的相对表达量为（1.86±0.13），PPI+抑制剂组SLC7A11 mRNA的相对表达量较抑制剂组下降（P＜0.01）；PPI组SLC7A11 mRNA的相对表达量较PPI+抑制剂组下降（P＜0.01）；除空白组与PPI+抑制剂组比较差异无统计学意义外（P＞0.05），各个分组中，SLC7A11 mRNA比较差异均具有统计学意义（F_SLC7A11=151.9，P＜0.01）。

设定空白组GPX4 mRNA的表达量为1.00，PPI组GPX4 mRNA的相对表达量为（0.20±0.02），较空白组下降（P＜0.01），PPI+抑制剂组GPX4 mRNA的相对表达量为（0.41±0.09），较空白组下降（P＜0.01）；抑制剂组GPX4 mRNA的相对表达量为（1.29±0.16），PPI+抑制剂组GPX4 mRNA的相对表达量较抑制剂组下降（P＜0.01）；PPI组GPX4 mRNA的相对表达量较PPI+抑制剂组下降（P＜0.05）；各个分组中，GPX4 mRNA比较差异均具有统计学意义（F_GPX4=111.5，P＜0.01），见图7（C）。

2.5 PPI对p53、SLC7A11和GPX4的蛋白表达的影响

PPI组细胞（1.5±0.14）较空白组细胞（1.00±0.14）的p53蛋白相对表达量升高（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞（1.09±0.10）较抑制剂组细胞（0.68±0.01）的p53蛋白相对表达量升高（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞较PPI组细胞的p53蛋白相对表达量下降（P＜0.01）；除空白组细胞与PPI+抑制剂组细胞差异无统计学意义外（P＞0.05），各个分组中，p53蛋白相对表达量比较差异均具有统计学意义（F_p53=27.52，P＜0.01），见图8（B）。

PPI组细胞（0.42±0.06）较空白组细胞（1.00±0.09）的SLC7A11蛋白相对表达量下降（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞（1.11±0.28）较抑制剂组细胞（1.84±0.04）的SLC7A11蛋白相对表达量下降（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞较PPI组细胞的SLC7A11蛋白相对表达量升高（P＜0.01）；除空白组细胞与PPI+抑制剂组细胞比较差异无统计学意义外（P＞0.05），各个分组中，SLC7A11蛋白相对表达量比较差异均具有统计学意义（F_SLC7A11= 43.33，P＜0.01），见图8（C）。

PPI组细胞（0.78±0.03）较空白组细胞（1.00±0.05）的GPX4蛋白相对表达量下降（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞（1.13±0.01）较抑制剂组细胞（1.37±0.08）的GPX4蛋白相对表达量下降（P＜0.01）；PPI+抑制剂组细胞较PPI组细胞的GPX4蛋白相对表达量升高（P＜0.01）。除空白组细胞与PPI+抑制剂组细胞比较差异无统计学意义外（P＞0.05），各个分组中，GPX4蛋白相对表达量比较差异均具有统计学意义（F_GPX4=68.86，P＜0.01），见图8（D）。

3 讨论

PPI是从我国云南重楼植物中分离得到的一种活性甾体皂苷。有研究报道PPI在肺癌^［5］、前列腺癌^［15］和肝癌^［16］模型中均有抗肿瘤治疗作用。近年来研究发现，PPI可以通过调节p53/SLC7A11、NRF2 / FTH1和细胞外调节蛋白激酶/DNA甲基转移酶1/长链脂肪酸酰基转移酶（Extracellular signal-regulated kinase/ DNA Methyltransferase 1/ Long-chain Acyl-CoA Synthetase 4，ERK/DNMT1/ACSL4）等途径诱导乳腺癌细胞、胃癌细胞和前列腺癌细胞铁死亡，进而发挥抗肿瘤活性^{［7，14，17］}。然而PPI在白血病治疗方面的研究较少，多集中在细胞自噬和凋亡方面^［18］，PPI在CML中的作用及机制目前尚不清楚。

铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，与传统的凋亡、坏死和自噬等细胞死亡方式有所不同，它是一种由于细胞内过多的Fe²⁺和ROS积累而引起的细胞死亡过程^［19］。GSH是一种重要的抗氧化物质，能够清除细胞内的ROS。在铁死亡过程中，GSH耗竭，导致细胞无法有效清除ROS^［20］。本研究选用了Ferrostain-1作为铁死亡抑制剂，其本质上是一种抗氧化剂，可以显著抑制脂质过氧化物的生成，阻断铁死亡启动的关键步骤^［21］。本研究首先发现 PPI能够显著抑制K562细胞的增殖，促进K562细胞凋亡，且具有时间和浓度依赖性。而加入铁死亡抑制剂后，细胞凋亡明显缓解，细胞存活率显著升高，提示PPI对K562细胞的作用机制可能与铁死亡相关。进一步研究发现，PPI可以促进细胞内Fe²⁺和ROS的累积，下调细胞内GSH水平，而铁死亡抑制剂的使用可以拮抗上述表现。上述发现表明PPI可以诱导K562细胞发生铁死亡。

GPX4位于SLC7A11的下游，是铁死亡发生的关键调节因子之一，其可将过氧化脂质转化为脂质醇，从而抑制铁离子引发的氧化应激反应，减少细胞膜的损伤和细胞死亡^［22］。SLC7A11通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（system xc-，xCT），调节细胞内GSH水平，间接影响了细胞的氧化应激，进而影响细胞的生长^［23］。既往研究发现，SLC7A11是细胞铁死亡发生的重要节点，过表达的SLC7A11可以抑制肿瘤细胞铁死亡的发生，进而促进肿瘤细胞的增殖^［23-24］。p53可以通过多种途径参与CML细胞的凋亡，例如激活促凋亡的BCL-2家族成员^［25］，直接促进线粒体介导的细胞凋亡^［26］等，是治疗CML的重要靶点。近年来的研究证实，p53的激活可以通过抑制SLC7A11的表达，使细胞内GSH耗竭，从而影响GPX4的活性，导致抗氧化能力降低、ROS积累和铁死亡^［27］，这与本研究的结果类似。此外，越来越多的研究发现PPI可以诱导多种肿瘤细胞的p53表达升高进而起到抑癌效果^{［11，16］}，因此PPI是否可以通过调控CML细胞中p53的表达从而影响SLC7A11、GPX4及后续铁死亡的发生是本研究的研究重点。

本研究显示，PPI能够上调K562细胞中p53 mRNA的表达，抑制SLC7A11、GPX4 mRNA的表达。相较于空白组，PPI组细胞的p53 mRNA表达水平升高，而SLC7A11、GPX4 mRNA的表达水平下降，在加入铁死亡抑制剂后，p53 mRNA表达水平有所下降，而SLC7A11、GPX4 mRNA的表达水平有所升高。提示铁死亡抑制剂的使用在很大程度上逆转了PPI对p53 mRNA表达的促进作用和对SLC7A11、GPX4 mRNA表达的抑制作用。与qRT-PCR实验结果相一致，WB实验结果同样提示PPI能够上调K562细胞中p53 蛋白质的表达，抑制SLC7A11、GPX4蛋白质的表达。相较于空白组，PPI组细胞的p53蛋白质的表达水平升高，而SLC7A11、GPX4 蛋白质的表达水平下降，在加入铁死亡抑制剂后，p53蛋白质的表达水平有所下降，而SLC7A11、GPX4蛋白质的表达水平有所升高。提示铁死亡抑制剂的使用在很大程度上逆转了PPI对p53 蛋白表达的促进作用和对SLC7A11、GPX4 蛋白表达的抑制作用。通过分析整合上述实验结果可以推断，PPI通过激活p53，抑制SLC7A11、GPX4的表达，进而促进K562细胞铁死亡发生。

本研究具有以下局限性：首先，已有研究证实ATF4和NRF2也可以靶向调控SLC7A11^［28］，未来需进一步研究探讨PPI是否能够通过调控上述基因进而影响SLC7A11表达和铁死亡进程。其次，迄今为止，大多数PPI研究仅限于癌细胞系模型，使用体内模型的研究可以提供更多的见解，以发现其在生物体中的突出效果^［3］，而本研究没有调查PPI在动物模型中的作用，因此未来的体内研究有必要付诸实施；PPI在其他类型的白血病细胞中的作用机制也有待深入探讨；最后，PPI是否可以联合其他化疗药物应用于CML的治疗以及联合作用机制的研究十分具有挑战性。

尽管PPI具有抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成、逆转的作用，几千年来作为中药的有效成分在临床实践中发挥广泛的应用，然而过量摄入PPI会导致恶心、呕吐、腹泻、心悸和抽搐等不良反应^［29］。一些报道指出，PPI是中药重楼诱导的肝毒性的原因之一^［30］。PPI直接与SQLE蛋白结合，随后通过SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS通路引起脂质代谢的显著紊乱，从而导致肝毒性^［31］。但上述研究仅局限于动物及细胞实验模型，目前尚不清楚PPI在临床使用过程中与其他药物或化学成分之间是否存在相互作用，因此我们仍需大样本、多元化的研究以更深入地探讨PPI的临床药用价值。

综上所述，PPI可抑制K562细胞增殖，促进K562细胞铁死亡，其机制可能与p53信号通路的调控作用有关。本研究报告了PPI可能作为一种具有前景的治疗CML的药物，并揭示了其潜在的作用机制。

1、MINCIACCHI%E2%80%83V%E2%80%83R%EF%BC%8CKUMAR%E2%80%83R%EF%BC%8CKRAUSE%E2%80%83D%E2%80%83%E2%80%83S%EF%BC%8E%0AChronic%E2%80%83myeloid%E2%80%83leukemia%EF%BC%9AA%E2%80%83model%E2%80%83%20disease%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%0Apast%EF%BC%8Cpresent%E2%80%83and%E2%80%83future%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECells%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C10%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A117

2、NEMKOV%E2%80%83T%EF%BC%8CD%E2%80%99ALESSANDRO%E2%80%83A%EF%BC%8CREISZ%E2%80%83J%E2%80%83A%EF%BC%8E%0AMetabolic%E2%80%83%20underpinnings%E2%80%83of%E2%80%83leukemia%E2%80%83%20pathology%E2%80%83and%E2%80%83%0Atreatment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Rep%EF%BC%88Hoboken%EF%BC%89%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C2%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9Ae1139%EF%BC%8E

3、TIAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CGONG%E2%80%83G%E2%80%83Y%EF%BC%8CMA%E2%80%83L%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAnti-cancer%E2%80%83%0Aeffects%E2%80%83of%E2%80%83polyphyllin%E2%80%83i%EF%BC%9AAn%E2%80%83update%E2%80%83in%E2%80%835%E2%80%83years%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AChem%E2%80%83Biol%E2%80%83Interact%EF%BC%8C2020%EF%BC%88316%EF%BC%89%EF%BC%9A108936%E2%80%83%EF%BC%8E

4、YANG%E2%80%83R%EF%BC%8CGAO%E2%80%83W%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%0AI%E2%80%83induced%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83to%E2%80%83%20suppress%E2%80%83the%E2%80%83%20progression%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Ahepatocellular%E2%80%83%20carcinoma%E2%80%83through%E2%80%83%20activation%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%0Amitochondrial%E2%80%83dysfunction%E2%80%83via%E2%80%83Nrf2%2FHO-1%2FGPX4%E2%80%83axis%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPhytomedicine%EF%BC%8C2024%EF%BC%88122%EF%BC%89%EF%BC%9A155135%E2%80%83%EF%BC%8E

5、LAI%E2%80%83L%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83Q%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%0Areverses%E2%80%83the%E2%80%83%20resistance%E2%80%83%20of%E2%80%83%20osimertinib%E2%80%83in%E2%80%83%20non-small%E2%80%83%0Acell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%E2%80%83cell%E2%80%83through%E2%80%83%20regulation%E2%80%83of%E2%80%83PI3K%2FAkt%E2%80%83%0Asignaling%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EToxicol%E2%80%83Appl%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2021%0A%EF%BC%88419%EF%BC%89%EF%BC%9A115518%E2%80%83%EF%BC%8E

6、LONG%E2%80%83J%EF%BC%8CPI%E2%80%83X%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%20promoted%E2%80%83melanoma%E2%80%83%0Acells%E2%80%83%20autophagy%E2%80%83%20and%E2%80%83%20apoptosis%E2%80%83%20via%E2%80%83%20PI3K%2Fakt%2FmTOR%E2%80%83%0Asignaling%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomed%E2%80%83Res%E2%80%83Int%EF%BC%8C2020%0A%EF%BC%882020%EF%BC%89%EF%BC%9A5149417%E2%80%83%E2%80%83%EF%BC%8E

7、ZHENG%E2%80%83F%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%0AI%E2%80%83%20suppresses%E2%80%83the%E2%80%83gastric%E2%80%83cancer%E2%80%83growth%E2%80%83%20by%E2%80%83%20promoting%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83cell%E2%80%83ferroptosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2023%0A%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A1201715%E2%80%83%EF%BC%8E

8、LIU%E2%80%83J%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%0AI%E2%80%83induces%E2%80%83G2%2FM%E2%80%83%20phase%E2%80%83arrest%E2%80%83and%E2%80%83apoptosis%E2%80%83in%E2%80%83U251%E2%80%83%0Ahuman%E2%80%83%20glioma%E2%80%83%20cells%E2%80%83%20via%E2%80%83%20mitochondrial%E2%80%83%20dysfunction%E2%80%83%0Aand%E2%80%83the%E2%80%83JNK%E2%80%83signaling%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EActa%E2%80%83Biochim%E2%80%83%0ABiophys%E2%80%83Sin%EF%BC%88Shanghai%EF%BC%89%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C49%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A479-%0A486%EF%BC%8E

9、LIANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CLI%E2%80%83X%EF%BC%8CHE%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83I%E2%80%83induces%E2%80%83%0Acell%E2%80%83cycle%E2%80%83arrest%E2%80%83and%E2%80%83apoptosis%E2%80%83in%E2%80%83human%E2%80%83myeloma%E2%80%83cells%E2%80%83%0Avia%E2%80%83modulating%E2%80%83%CE%B2-catenin%E2%80%83signaling%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AEur%E2%80%83J%E2%80%83Haematol%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C97%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A371-378%EF%BC%8E

10、ZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83P%EF%BC%8CLIU%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%0AI%E2%80%83inhibits%E2%80%83growth%E2%80%83and%E2%80%83invasion%E2%80%83of%E2%80%83cisplatin-resistant%E2%80%83%0Agastric%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%E2%80%83by%E2%80%83partially%E2%80%83inhibiting%E2%80%83CIP2A%2FPP2A%2F%0AAkt%E2%80%83signaling%E2%80%83axis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Pharmacol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C137%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A305-312%EF%BC%8E

11、ZHU%E2%80%83X%EF%BC%8CWANG%E2%80%83K%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%0AI%E2%80%83induces%E2%80%83cell%E2%80%83cycle%E2%80%83arrest%E2%80%83and%E2%80%83cell%E2%80%83apoptosis%E2%80%83in%E2%80%83human%E2%80%83%0Aretinoblastoma%E2%80%83Y-79%E2%80%83cells%E2%80%83through%E2%80%83targeting%E2%80%83p53%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAnticancer%E2%80%83Agents%E2%80%83Med%E2%80%83Chem%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C18%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A875-881%EF%BC%8E

12、HE%E2%80%83J%EF%BC%8CYU%E2%80%83S%EF%BC%8CGUO%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83induces%E2%80%83%0Aautophagy%E2%80%83and%E2%80%83cell%E2%80%83cycle%E2%80%83arrest%E2%80%83via%E2%80%83inhibiting%E2%80%83pdk1%2Fakt%2F%0Amtor%E2%80%83%20signal%E2%80%83and%E2%80%83%20downregulating%E2%80%83cyclin%E2%80%83B1%E2%80%83in%E2%80%83%20human%E2%80%83%0Agastric%E2%80%83carcinoma%E2%80%83HGC-27%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomed%E2%80%83%0APharmacother%EF%BC%8C2019%EF%BC%88117%EF%BC%89%EF%BC%9A109189%EF%BC%8E

13、JIANG%E2%80%83X%EF%BC%8CSTOCKWELL%E2%80%83B%E2%80%83R%EF%BC%8CCONRAD%E2%80%83M%EF%BC%8E%0AFerroptosis%EF%BC%9AMechanisms%EF%BC%8Cbiology%E2%80%83and%E2%80%83role%E2%80%83in%E2%80%83disease%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Mol%E2%80%83Cell%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C22%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A266-282%EF%BC%8E

14、李昕，栗东海，高小明，等．重楼皂苷通过p53/SLC7A11信号轴促进三阴性乳腺癌细胞铁死亡的机制研究［J］．解放军医学杂志，2023，48（1）：58-63．

15、ZHANG%E2%80%83D%EF%BC%8CLIU%E2%80%83S%EF%BC%8CLIU%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%0Ainduces%E2%80%83cell%E2%80%83cycle%E2%80%83arrest%E2%80%83in%E2%80%83%20prostate%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%E2%80%83via%E2%80%83%0Athe%E2%80%83upregulation%E2%80%83of%E2%80%83IL6%E2%80%83and%E2%80%83P21%E2%80%83expression%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AMedicine%EF%BC%88Baltimore%EF%BC%89%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C98%EF%BC%8844%EF%BC%89%EF%BC%9Ae17743%EF%BC%8E

16、ZENG%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CWANG%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EUnderlying%E2%80%83%0Amechanisms%E2%80%83of%E2%80%83apoptosis%E2%80%83in%E2%80%83HepG2%E2%80%83cells%E2%80%83induced%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Apolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83through%E2%80%83%20Fas%E2%80%83%20death%E2%80%83%20and%E2%80%83%20mitochondrial%E2%80%83%0Apathways%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EToxicol%E2%80%83Mech%E2%80%83Methods%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C30%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A397-406%EF%BC%8E

17、%E2%80%83%20ZOU%E2%80%83P%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83Z%EF%BC%8CHE%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%0Ainduces%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83in%E2%80%83%20castration-resistant%E2%80%83%20prostate%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83cells%E2%80%83through%E2%80%83the%E2%80%83ERK%2FDNMT1ACSL4%E2%80%83axis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%0A%EF%BC%8EProstate%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C84%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A64-73%EF%BC%8E

18、%E2%80%83%20TIAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CJIA%E2%80%83SX%EF%BC%8CSHI%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%0Ainduces%E2%80%83apoptosis%E2%80%83and%E2%80%83autophagy%E2%80%83via%E2%80%83modulating%E2%80%83JNK%E2%80%83%0Aand%E2%80%83mTOR%E2%80%83pathways%E2%80%83in%E2%80%83human%E2%80%83acute%E2%80%83myeloid%E2%80%83leukemia%E2%80%83%0Acells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EChem%E2%80%83Biol%E2%80%83Interact%EF%BC%8C2019%EF%BC%88311%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A108793%E2%80%83%EF%BC%8E

19、LI%E2%80%83J%EF%BC%8CCAO%E2%80%83F%EF%BC%8CYIN%E2%80%83H%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EFerroptosis%EF%BC%9APast%EF%BC%8C%0Apresent%E2%80%83and%E2%80%83future%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Death%E2%80%83Dis%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A88%EF%BC%8E

20、XU%E2%80%83Y%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8CLI%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEthyl%E2%80%83carbamate%E2%80%83triggers%E2%80%83%0Aferroptosis%E2%80%83in%E2%80%83liver%E2%80%83through%E2%80%83inhibiting%E2%80%83GSH%E2%80%83%20synthesis%E2%80%83%0Aand%E2%80%83suppressing%E2%80%83Nrf2%E2%80%83activation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ERedox%E2%80%83Biol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8853%EF%BC%89%EF%BC%9A102349%EF%BC%8E

21、CHEN%E2%80%83J%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83F%EF%BC%8CYANG%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGentian%E2%80%83violet%E2%80%83%0Ainduces%E2%80%83apoptosis%E2%80%83and%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83via%E2%80%83modulating%E2%80%83p53%E2%80%83%0Aand%E2%80%83MDM2%E2%80%83in%E2%80%83hepatocellular%E2%80%83carcinoma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAm%E2%80%83J%E2%80%83%0ACancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C12%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A3357-3372%EF%BC%8E

22、%E2%80%83%20MIAO%E2%80%83Y%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8CXUE%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EContribution%E2%80%83of%E2%80%83%0Aferroptosis%E2%80%83and%E2%80%83GPX4%E2%80%99s%E2%80%83dual%E2%80%83functions%E2%80%83to%E2%80%83osteoarthritis%E2%80%83%0Aprogression%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEBioMedicine%EF%BC%8C2022%EF%BC%8876%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A103847%EF%BC%8E

23、KOPPULA%E2%80%83P%EF%BC%8CZHUANG%E2%80%83L%EF%BC%8CGAN%E2%80%83B%EF%BC%8ECy%20sti%20ne%E2%80%83%0Atransporter%E2%80%83SLC7A11%2FxCT%E2%80%83in%E2%80%83cancer%EF%BC%9AFerroptosis%EF%BC%8C%0Anutrient%E2%80%83dependency%EF%BC%8Cand%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AProtein%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C12%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A599-620%EF%BC%8E

24、LIU%E2%80%83T%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83L%EF%BC%8CTAVANA%E2%80%83O%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ET%20h%20e%E2%80%83%0Adeubiquitylase%E2%80%83%20OTUB1%E2%80%83%20mediates%E2%80%83%20ferroptosis%E2%80%83%20via%E2%80%83%0Astabilization%E2%80%83of%E2%80%83SLC7A11%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C%0A79%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A1913-1924%EF%BC%8E

25、HASSIN%E2%80%83O%EF%BC%8COREN%E2%80%83M%EF%BC%8EDrugging%E2%80%83p53%E2%80%83in%E2%80%83cancer%EF%BC%9AOne%E2%80%83%0Aprotein%EF%BC%8Cmany%E2%80%83targets%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Drug%E2%80%83Discov%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C22%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A127-144%EF%BC%8E

26、HU%E2%80%83J%EF%BC%8CCAO%E2%80%83J%EF%BC%8CTOPATANA%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETargeting%E2%80%83%0Amutant%E2%80%83p53%E2%80%83for%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%9ADirect%E2%80%83and%E2%80%83indirect%E2%80%83%0Astrategies%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Hematol%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C14%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A157%EF%BC%8E

27、GAO%E2%80%83N%EF%BC%8CTANG%E2%80%83A%E2%80%83L%EF%BC%8CLIU%E2%80%83X%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EP53-%0ADependent%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83pathways%E2%80%83in%E2%80%83sepsis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83%0AImmunopharmacol%EF%BC%8C2023%EF%BC%88118%EF%BC%89%EF%BC%9A110083%EF%BC%8E

28、HE%E2%80%83F%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83P%EF%BC%8CLIU%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EATF4%E2%80%83%20suppresses%E2%80%83%0Ahepatocarcinogenesis%E2%80%83by%E2%80%83inducing%E2%80%83SLC7A11%EF%BC%88xCT%EF%BC%89%0Ato%E2%80%83block%E2%80%83stress-related%E2%80%83ferroptosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Hepatol%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C79%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A362-377%EF%BC%8E

29、LIU%E2%80%83Z%EF%BC%8CGAO%E2%80%83W%EF%BC%8CMAN%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPharmacological%E2%80%83%0Aevaluation%E2%80%83of%E2%80%83sedative-hypnotic%E2%80%83activity%E2%80%83and%E2%80%83gastro%02intestinal%E2%80%83toxicity%E2%80%83of%E2%80%83Rhizoma%E2%80%83Paridis%E2%80%83saponins%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AEthnopharmacol%EF%BC%8C2012%EF%BC%8C144%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A67-72%EF%BC%8E

30、WANG%E2%80%83W%EF%BC%8CDONG%E2%80%83X%EF%BC%8CYOU%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EApoptosis%E2%80%83in%E2%80%83%0AHeparg%E2%80%83and%E2%80%83HL-7702%E2%80%83cells%E2%80%83inducted%E2%80%83by%E2%80%83polyphyllin%E2%80%83%20II%E2%80%83%0Athrough%E2%80%83caspases%E2%80%83activation%E2%80%83and%E2%80%83cell-cycle%E2%80%83arrest%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0ACell%E2%80%83Physiol%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C234%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A7078-7089%EF%BC%8E

31、LI%E2%80%83Z%EF%BC%8CFAN%E2%80%83Q%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83interaction%E2%80%83%0Abetween%E2%80%83%20polyphyllin%E2%80%83%20I%E2%80%83%20and%E2%80%83%20SQLE%E2%80%83%20protein%E2%80%83induces%E2%80%83%0Ahepatotoxicity%E2%80%83through%E2%80%83SREBP-2%2FHMGCR%2FSQLE%2FLSS%E2%80%83%0Apathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Pharm%E2%80%83Anal%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C13%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A39-54%EF%BC%8E