基于红细胞膜修饰的聚合物载体搭载的纳米靶向药物在骨再生和血管生成中的作用

来源期刊：广州医药 | 1621-1629 发布时间：2025-12-20 收稿时间：2026/1/20 12:05:06 阅读量：31

作者：: 王涛,

刘法鑫,

廖育豪,

严瀚,

黄磊 ,

关键词：: 骨质疏松症骨再生血管化纳米颗粒; osteoporosis bone regeneration vascularization nanoparticles

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 12. 002

收稿时间：: 2025-08-14
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引用总数：: 0

目的开发一种多功能纳米颗粒输送系统来刺激骨再生和血管形成，用于逆转骨质疏松症。方法通过制备基于外消旋聚乳酸 Poly（D，L-lactide）即PLA的纳米颗粒来封装淫羊藿苷。随后，通过红细胞膜包被这些纳米颗粒以增强生物相容性。为了提高靶向特异性，进一步合成了由阿仑膦酸盐修饰的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）组成的骨靶向聚合物脂质，并将其掺入细胞膜涂层中。结果多功能纳米颗粒输送系统可通过调节骨髓间充质干细胞（BMSC）功能，从而增强成骨和血管生成能力。结论本研究结果表明，多功能纳米颗粒输送系统可以在体外刺激骨形成和血管形成，表明其有成为骨质疏松症先进治疗策略的潜力。

骨质疏松症是一类在老年人群体中高发的临床常见的疾病，常常导致骨量减少和微结构的恶化^［1］。骨质疏松症不但增加了患者骨折的风险，还有相当高的并发症发生率和死亡率^［2-3］。目前的治疗方法主要集中在抑制骨吸收或促进骨形成，很少可以促进血管生成，影响了治疗效果^［4］。因此，我们亟需有效的治疗方案同时促进骨形成和血管形成来提高治疗效果^［5］。

纳米技术已成为推进药物递送系统中颇具潜力的工具，该系统可以实现药物的靶向和受控释放^［6-10］。外消旋聚乳酸Poly（D，L-lactide）即PLA 具有良好的生物相容性，并广泛用于递送系统，在体外和体内均表现出良好的性能^［11-14］。纳米系统支持多种给药方法，包括静脉注射、口服给药和局部注射。虽然药物递送平台的优化十分重要，但功能性药物有效载荷的内在治疗效果才是治疗成功的关键。治疗骨质疏松症的传统药物，如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator ，SERM）和甲状旁腺激素类似物，主要侧重于抑制骨吸收或刺激骨形成^［15-17］。然而，这些治疗通常受到重大缺点的限制。例如，双膦酸盐可引起胃肠道不良反应或颌骨坏死^［18-19］。

淫羊藿苷（icariin，ICA）是一种源自淫羊藿物种的类黄酮，是有着巨大应用前景的成骨药物^［20-23］。据报道，淫羊藿苷可以调节骨形成的关键信号通路，例如Wnt/β-catenin 和 BMP/Smad^［24-26］。这些通路是调节成骨细胞分化和活性的重要通路，是淫羊藿苷具备成为骨质疏松症治疗药物潜力的原因。然而，生物利用度低、代谢快是淫羊藿苷临床应用中的主要问题。基于PLA的药物递送系统可以有效地包被药物并增强其体内递送能力。然而，它们仍然面临先天免疫系统的循环挑战，限制了它们对疾病部位的有效靶向递送。红细胞膜作为一种天然生物材料，可以有效逃避先天免疫清除。因此，用红细胞膜包覆药物可以延长被包裹药物的体循环并提高输送系统的生物利用度^［27-29］。阿仑膦酸盐是一种对羟基磷灰石具有高亲和力的双膦酸盐，广泛用于骨靶向应用^［30-31］。因此，将阿仑膦酸盐掺入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）聚合物中，然后将其插入红细胞膜涂层中可以提高药物对骨质疏松性骨区域的靶向性。尽管PLA是一种广泛使用的药物载体，并且RBC介导的提高其体内递送效率是一种成熟的方案，但与阿仑膦酸盐（alendronic acid，ALN）联合治疗骨相关疾病的应用研究仍然相对不足。血管生成可以为成骨提供必需的氧气、营养物质和调节分子^［32-34］。然而，许多治疗药物未能解决血管生成对骨骼健康的影响。例如，药物双膦酸盐可以有效抑制骨吸收，但不能促进血管生成。不同的是，淫羊藿苷具有天然的成骨和血管生成特性，但是缺乏合适的输送系统，这阻碍其有效靶向骨病变区域。本研究旨在提出了一种新颖的基于红细胞膜包覆纳米粒子的骨质疏松治疗策略，从而解决血管化和骨再生这两个双重挑战。

1 材料与方法

1.1 红细胞膜包被R@NP_ICA纳米颗粒的制备

PLA（1.0 mg）和ICA（1.0 mg）分散在氯仿（0.2 mL，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）中，然后加入购买的超纯水（1.0 mL，上海阿拉丁生化科技股份有限公司），立即使用微尖端探针超声仪以65 W超声处理5 min以确保均匀化。随后，通过旋转蒸发去除有机溶剂。所得溶液以3 000 r/min钟离心5 min以消除聚集的颗粒。得到的裸露纳米粒子为NP_ICA。接下来，将NP_ICA纳米粒子与红细胞膜按质量比1︰1（膜蛋白︰PLA）混合，并机械超声处理2 min以形成初始的膜包覆纳米粒子。这些纳米粒子进一步通过配备有400 nm和200 nm孔径膜的挤出机（Avanti Polar Lipids）进行物理挤出，得到最终的RBC膜包覆纳米粒子，称为R@NP_ICA。

1.2 ALN-R@NP_ICA纳米颗粒的制备

为了制备ALN功能化的纳米粒子，将ALN-PEG-DSPE与R@NP_ICA在1.0 mL超纯水中混合，随后使用微尖探针超声器以65 W超声处理3 min。所得的纳米粒子被命名为ALN-R@NP_ICA。

1.3 ALN-R@NP_ICA纳米颗粒的表征

通过动态光散射（Dynamic Light Scattering，DLS，Nano ZS Zen3600仪器，Malvern，英国）测量裸露和涂有红细胞膜的纳米粒子的尺寸分布、胶体稳定性和表面zeta电位。透射电子显微镜（Transmission Electron Microscope ，TEM，FEI Talos-F200S，美国）观察ALN-R@NP_ICA纳米粒子的形态。通过高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC，UV-1900i分光光度计，Shimadzu，日本）定量ICA的含量。根据以下公式计算了ICA的封装效率（encapsulation efficiency，EE）和负载量（load capacity，LC）：

EE（%）=纳米颗粒中ICA的质量/加入的ICA的质量×100

LC（%）=纳米颗粒中ICA的质量/溶液总质量×100

1.4 细胞系

从6-8周龄雌性小鼠（体重约20~30g）购自广东药康生物科技有限公司）的股骨和胫骨中分离骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）：用无菌磷酸缓冲盐溶液（phosphate buffered saline，PBS）冲洗骨髓，然后将得到的细胞悬浮液通过70 μm滤器过滤，以300×g离心5 min，并重新悬浮在添加了10%胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）和1%青霉素-链霉素的DMEM（Gibco，美国）中。将细胞接种到培养瓶中，并在37 ℃、5% CO₂条件下孵育。24 h后去除非黏附细胞，每2～3 d更换一次培养基。人脐静脉内皮细胞系（Human Umbilical Vein Endothelial Cells，HUVECs，购买自Sciencell）在含有生长因子的内皮细胞生长培养基（EGM-2）中培养。细胞维持在37 ℃、5% CO₂下，并在达到80%~90%汇合时进行传代。

1.5 体外细胞摄取和细胞毒性

BMSCs/HUVECs以5.0×10⁴ /孔接种于24孔板中，大约60%的汇合度过夜。细胞与Cy5（上海碧云天生物技术股份有限公司）标记的制剂一起孵育，包括NP-Cy5、R@NP-Cy5和ALN-R@NP-Cy5（［Cy5］=10 μg/mL）。经过6 h的孵育期后，用PBS清洗3次以消除未结合的纳米粒子。使用流式细胞术来量化摄取效率，同时使用共聚焦激光扫描显微镜来观察纳米粒子的细胞内定位。

BMSCs/HUVECs以5×10³ /孔接种于96孔板中并培养过夜。随后，细胞在不同浓度的ICA（0.02、0.03、0.06、0.13、0.25、0.50、1.00 mg/mL）的NP_ICA、R@NP_ICA或ALN-R@NP_ICA中孵育6 h。之后，细胞用新鲜PBS清洗2次，并进一步孵育18 h。最后，通过向每孔中加入试剂来进行CCK-8（上海碧云天生物技术股份有限公司）检测，评估细胞毒性。

1.6 体外基因表达水平

为了评估不同纳米输送系统（NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA）处理后HUVECs中的血管内皮生长因子受体（vascula r endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血管生成素-1（angiopoietins-1，ANG-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平，以及 BMSC 中的分泌型磷蛋白（secreted phosphoprotein-1，SPP-1）、I 型胶原蛋白（collagen 1，COL1）和Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，RUNX2）的表达水平，使用RNA分离试剂盒（TaKaRa Bio，日本）从相应的细胞类型中提取总RNA。使用纳米滴定仪确定RNA的纯度和浓度，并使用逆转录试剂盒（TaKaRa Bio，日本）将高质量RNA样本逆转录成cDNA。使用SYBR Green检测试剂（TaKaRa Bio，日本）进行实时荧光定量实时PCR。扩增条件包括初始变性步骤，然后在适当的温度下进行40个循环的变性、退火和延伸。内参基因为GAPDH，并使用ΔΔCt方法计算相对表达水平。上述各基因引物均由上海桑尼生物技术股份有限公司合成。见表1。

表1 引物序列

	正向引物（5'-3'）	反向引物（5'-3'）
VEGFR	TTCGGAAGACAGAAGTTCTCGTT	GACCTCGTAGTCACTGAGGTTTTG
ANG-1	AACCGAGCCTACTCACAGTACG	GCATCCTTCGTGCTGAATCGG
VEGF	CCACGTCAGAGAGCAACATCA	TCATTCTCTCTATGTGCTGGCTTT
SPP-1	GGCGCATATTTGTAAGTTTGG	TTCTATCCTGGATGTCATTGCT
COL1	AAAGCGAGGCGGATCG	GGTGGCAGTCCAATTGATG
RUNX2	GACGAGGCAAGAGTTTCACC	GGACCGTCCACTGTCACTTT
GAPDH(human)	GCAAAGTGGAGATTGTTGCCAT	CCTTGACTGTGCCGTTGAATTT
GAPDH(mouse)	CGACTTCAACAGCAACTCCCACTCTTCC	TGGGTGGTCCAGGGTTTCTTACTCCTT

1.7 BMSC中的ALP和茜素红染色

为了评估BMSC在不同输送系统（NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA）处理后的成骨分化情况，使用ALP染色和茜素红染色（上海碧云天生物技术股份有限公司）技术评估碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性和矿化沉积。细胞用各种配方处理7 d。对于ALP染色，细胞用PBS清洗，用4%甲醛固定10 min，然后在室温下用BCIP/NBT染色溶液染色10 min。用PBS彻底清洗后，在光镜下捕获染色细胞的图像。进行茜素红S染色以评估矿化沉积。细胞用4%甲醛固定，然后用2%茜素红S溶液（pH 4.2）染色15 min。用蒸馏水清洗去除多余的染料，然后在显微镜下观察和记录染色结果。

1.8 评估HUVECs迁移和管状结构形成

使用具有8 μm孔径膜的24孔Transwell小室（Corning，美国）。HUVECs（3×10⁴ /孔）重悬于无血清培养基中并接种到上层室，而下层室则加入含有10%FBS作为趋化剂的培养基。在37 ℃下进行18 h的纳米颗粒处理后，使用棉签清除膜上层的未迁移细胞。然后固定膜下层的迁移细胞15 min，用0.1%结晶紫染色20 min，并使用倒置光学显微镜（Olympus SZ61TR，日本）进行观察。管状结构形成实验中，使用Matrigel（Corning，美国）作为细胞外基质。48孔板内涂150 μL的Matrigel，并在37 ℃下固化1 h。然后将HUVECs（6×10⁴ /孔）接种到固化的Matrigel上，并在含有纳米颗粒的培养基中孵育8 h。通过倒置光学显微镜（Olympus SZ61TR，日本）检查细胞形成的管状结构，并捕获图像进一步分析。

1.9 统计学分析

统计分析使用GraphPad Prism 8.0.0进行。所有数据均符合正态分布，并均以

的形式呈现。两组之间的比较采用student’s-t检验；涉及3组或更多组的比较则使用单因素方差分析（ANOVA）配合Dunnett’s检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALN-R@NP_ICA纳米颗粒的制备与表征

NPICA的尺寸分布显示出不稳定性，有两个峰值约在50 nm和600 nm，这可能是由于缺乏亲水外壳层。同时，红细胞膜包覆的纳米粒子（R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA）显示出一个典型的双峰分布，分别在约100 nm和150 nm处（图1A）。同时，膜包覆纳米粒子的多分散指数（Polydispersity Index，PDI）降低到0.2以下（图1B）。通过TEM观察到的ALN-R@NP_ICA纳米粒子的形态显示了一个球形结构，具有透明的外层（图1C）。NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA的zeta电位测量分别为-37.4 mV、-34.1 mV和-21.1 mV（图1D）。NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA的紫外-可见-近红外光谱显示在268 nm处有一个强吸收峰，与游离ICA一致，表明ICA的有效装载（图1E）。ICA的EE和LC分别为52%和4.1%。此外，未涂层纳米粒子的尺寸在7 d内逐渐增加到1 000 nm，而ALN-R@NP_ICA保持了一个稳定的尺寸，约为100 nm，这表明红细胞膜壳层增强了纳米粒子的稳定性并防止了在水中的聚集（图1F）。

图 1 纳米粒子的制备与表征

注：（A）NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA的尺寸分布分析。（B）PDI参数。（C）ALN-R@NP_ICA的代表性TEM图像。（D）NP_ICA、R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA的Zeta电位测量（n=3）。（E）自由ICA、未涂层NPICA和红细胞膜涂层纳米粒子（包括R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA）的紫外-可见-近红外吸收光谱。（F）未涂层NP_ICA和红细胞膜涂层纳米粒子（包括R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA）在7 d内的胶体稳定性（n=3）。

2.2 体外细胞对ALN-R@NP_ICA纳米粒子的摄取

我们准备了Cy5负载的纳米粒子：NP-Cy5、R@NP-Cy5和ALN-R@NP-Cy5。分别与HUVECs孵育6 h后，ALN-R@NP-Cy5和R@NP-Cy5组的荧光强度显著高于其他组（图2A）。半定量分析显示，ALN-R@NP-Cy5和R@NP-Cy5组中Cy5+细胞的比例约为60%，几乎是NP-Cy5组的3倍（图2B）。此外，CLSM图像显示，ALN-R@NP-Cy5和R@NP-Cy5的红色荧光主要位于细胞质中，高于其他组（图2C）。

此外，我们还对与Cy5标记的纳米粒子孵育的BMSC进行了类似的实验。ALN-R@NP-Cy5组显示出最高的Cy5荧光强度，达到49.5%，分别比R@NP-Cy5和NP-Cy5高出1.9倍和4.27倍（图2D和E）。同时，共聚焦显微镜结果也表明，ALN-R@NP-Cy5组中大多数Cy5标记的纳米粒子分布在细胞质中（图2F），这与HUVECs的结果不同，这可能是由于ALN具有骨靶向能力。

图 2 HUVEC 和 BMSC 中 ALN-R@NPICA 纳米粒子的细胞摄取

注：流式细胞术（A）、Cy5+细胞的百分比（B，n=3）以及代表性的共聚焦激光扫描显微镜图像（C），展示了各种配方在HUVEC细胞中的细胞摄取。标尺为50 μm。流式细胞术（D）、Cy5+细胞的百分比（E，n=3）以及代表性的共聚焦激光扫描显微镜图像（F），展示了各种配方在BMSC细胞中的细胞摄取。标尺为50 μm。纳米粒子用Cy5标记。在共聚焦激光扫描显微镜图像中，红色荧光表示Cy5标记的纳米粒子，而细胞核被DAPI（蓝色）染色。

2.3 ALN-R@NP_ICA纳米粒子在体外迁移和血管生成中的表现

基于ALN-R@NP_ICA良好的细胞摄取特性，我们随后评估了HUVECs的迁移和血管生成能力。在迁移实验中，PBS、游离ICA和NP_ICA组示出HUVECs迁移显著减少；然而，与PBS、游离ICA和NP_ICA组相比，R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA处理的HUVECs显示出显著的迁移能力提升（图3A）。此外，血管形成实验也证实了这些发现。用ALN-R@NP_ICA处理的HUVECs在Matrigel上形成的毛细血管样结构显著增加，表现为连接点数量增多、血管面积和总血管长度增加（图3B）。另外，我们还评估了ALN-R@NP_I_CA上调新血管生成相关基因表达的能力，如VEGFR、ANG1和VEGF。与PBS组相比，游离ICA处理导致mRNA水平上的基因表达略有增加，而NPICA处理则导致中等程度的增加。相比之下，用R@NP_ICA或ALN-R@NP_ICA处理的细胞表现出这些基因的mRNA表达显著上调（图3C-E）。

图 3 通过 ALN-R@NP_ICA纳米粒子体外促进 HUVEC 细胞的迁移和血管生成

注：（A）使用transwell系统评估了不同配方刺激后HUVEC细胞的迁移能力。（B）管形成实验用于评估HUVEC细胞的管形成能力。（C~E）使用实时荧光定量PCR分析在HUVECs中定量检测VEGFR（C）、ANG1（D）和VEGF（E）的mRNA水平（n=3）。数据以平均值±标准差表示。

2.4 ALN-R@NPICA纳米粒子在体外骨再生中的研究

随后，我们研究了ALN-R@NP_ICA在促进BMSC成骨分化方面的潜力。如图5A所示，用游离ICA或NP_ICA处理过的BMSC显示出最小的ALP表达，表现为淡蓝黑色；相比之下，R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA都显著增强了ALP表达，其中ALN-R@NP_ICA表现出最明显的效果，这归功于ALN的功能（图4A）。此外，采用ARS染色来评估钙沉积情况。与PBS组相比，R@NP_ICA和ALN-R@NP_ICA两组都显示出了显著的橙红色调（图4B）。另外，我们还评估了成骨标志物的mRNA表达水平，包括SPP1、COL1和RUNX2。如图4C-E所示，游离ICA和NP_ICA与PBS组相比仅显示出轻微的基因表达增加，而NP_ICA组则显示出中等程度的增加。值得注意的是，ALN-R@NP_ICA显示出显著的基因表达上调。

图 4 通过 ALN-R@NP_ICA促进 BMSC 的骨再生

注：（A）使用ALP染色检查BMSC中的ALP表达。（B）茜素红染色检测BMSC的矿化情况。（C-E）使用实时荧光定量PCR测定法定量成骨相关蛋白表达（SPP1、COL1和RUNX2）的mRNA水平（n=3）。

3 讨论

本研究中，我们开发了一种促进成骨和增强血管生成的递送系统。它由载有淫羊藿苷的 PLA 纳米颗粒组成，并且这些纳米颗粒涂有 RBC 膜以增强生物相容性。同时，我们合成了阿仑膦酸盐修饰的 PEG-DSPE（ALN-PEG-DSPE）并将其掺入RBC膜涂层中。本研究结果表明，纳米颗粒可以有效调节骨髓间充质干细胞（BMSC），促进它们分化为成骨细胞，进而刺激血管生成。此外，体外研究显示，ALP 和 RUNX2等成骨标志物以及血管生成因子（包括VEGF）的表达增加。结果显示，我们开发的输送系统可以促进骨再生和血管形成，这为改善骨质疏松症患者的骨骼健康和降低骨折风险提供了一种潜在的治疗策略。

本研究结果表明纳米粒子有效地促进了治疗剂在HUVEC中的细胞内化，而ALN表面功能化对输送性能的影响可以忽略不计。此外，纳米粒子向BMDCs的传递效率可能受到ALN表面修饰的影响，可能通过与其上的特定分子表达模式的相互作用实现。这一观察反映了HUVECs不同的特征受体表达模式。并且在本研究中，证实了ICA可以有效地上调新血管生成相关基因的表达，从而增强ALN-R@NP_ICA促进血管生成的治疗效果。
我们还发现虽然ICA和ALN都能有效诱导成骨分化，并且纳米载体可以进一步增强了这一过程，但是不同的组合在细胞摄取效率上存在着显著差异，这影响了药物的作用。因此，提高治疗疗效的关键策略之一在于改善功能性药物的目标细胞摄取。

我们提出了一种新颖的基于红细胞膜包覆纳米粒子的骨质疏松治疗策略，该策略解决了血管化和骨再生这两个双重挑战。通过将成骨化合物淫羊藿苷封装在PLA核心中，并用红细胞膜进行功能化以提高稳定性，以及用阿仑膦酸钠修饰的PEG-DSPE进行骨靶向。这一平台在体外显著促进了血管生成和骨生成。这些发现提示我们的多功能纳米粒子系统在提供一种更全面、有效的骨质疏松治疗方法方面的潜力。同时增强血管整合和骨再生的能力代表了相对于传统疗法的一个重大进步，因为后者往往不能充分解决这两个方面的问题。此外，该系统的模块化设计提供了一个多功能的平台，可以适应其他与骨骼相关的状况或与额外的治疗剂结合以进一步改善结果。但当前的实验设计缺乏全面的体内验证。未来的研究应该进一步调查其在动物模型中的生物行为，以确认其转化适用性。此外，当前的载体还利用红细胞膜涂层以实现长时间的循环。为了提高靶向骨骼的特异性，未来可能扩展该项目探索其他仿生涂层，如成骨细胞衍生的细胞膜，这可能会改善特定部位的积累和治疗效果。

总体而言，这项工作为未来多功能纳米药物的发展奠定了基础，提供了一条更有前景的途径，以实现更全面、有效的骨质疏松治疗，相关治疗能够增加骨密度并通过增强的血管支持来支持长期健康。

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6、PATRA%E2%80%83J%E2%80%83K%EF%BC%8CDAS%E2%80%83G%EF%BC%8CFRACETO%E2%80%83L%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENano%E2%80%83%0Abased%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83systems%EF%BC%9ARecent%E2%80%83developments%E2%80%83and%E2%80%83%0Afuture%E2%80%83prospects%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Nanobiotechnology%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C%0A16%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A71%EF%BC%8E

7、ELMOWAFY%E2%80%83M%EF%BC%8CSHALABY%E2%80%83K%EF%BC%8CELKOMY%E2%80%83M%E2%80%83H%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPolymeric%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83delivery%E2%80%83of%E2%80%83natural%E2%80%83%0Abioactive%E2%80%83agents%EF%BC%9ARecent%E2%80%83advances%E2%80%83and%E2%80%83challenges%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APolymers%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C15%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A1123%EF%BC%8E

8、WANG%E2%80%83J%EF%BC%8CWU%E2%80%83C%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENano-enabled%E2%80%83%0Aregulation%E2%80%83of%E2%80%83DNA%E2%80%83damage%E2%80%83in%E2%80%83tumor%E2%80%83cells%E2%80%83to%E2%80%83enhance%E2%80%83%0Aneoantigen-based%E2%80%83pancreatic%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomaterials%EF%BC%8C2024%EF%BC%88311%EF%BC%89%EF%BC%9A122710%EF%BC%8E

9、贾翠萍，张媛，邓伟豪．血小板药物递送系统的研究进展［J］．广州医药，2024，55（6）：577- 584．

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11、%E2%80%83%20BALLA%E2%80%83E%EF%BC%8CDANIILIDIS%E2%80%83V%EF%BC%8CKARLIOTI%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0APoly%EF%BC%88lactic%E2%80%83acid%EF%BC%89%EF%BC%9AA%E2%80%83%20versatile%E2%80%83%20biobased%E2%80%83%20polymer%E2%80%83%0Afor%E2%80%83the%E2%80%83future%E2%80%83with%E2%80%83multifunctional%E2%80%83%20properties-from%E2%80%83%0Amonomer%E2%80%83synthesis%EF%BC%8Cpolymerization%E2%80%83techniques%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Amolecular%E2%80%83weight%E2%80%83increase%E2%80%83to%E2%80%83PLA%E2%80%83applications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APolymers%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C13%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1822%EF%BC%8E

12、%E2%80%83%20CHEN%E2%80%83T%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83X%EF%BC%8CWENG%E2%80%83Y%EF%BC%8ESelf-assembled%E2%80%83%0Apolylactic%E2%80%83acid%EF%BC%88PLA%EF%BC%89%EF%BC%9ASynthesis%EF%BC%8Cproperties%E2%80%83and%E2%80%83%0Abiomedical%E2%80%83applications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Chem%EF%BC%8C2022%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1107620%EF%BC%8E

13、DUARTE%E2%80%83A%EF%BC%8CMARIANA%E2%80%83D%EF%BC%8CBEATRIZ%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AOptimized%E2%80%83synthesis%E2%80%83of%E2%80%83poly%EF%BC%88lactic%E2%80%83acid%EF%BC%89nanoparticles%E2%80%83%0Afor%E2%80%83the%E2%80%83encapsulation%E2%80%83of%E2%80%83flutamide%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EGels%EF%BC%8C%0A2024%EF%BC%8C10%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A274%EF%BC%8E

14、BIKIARIS%E2%80%83N%E2%80%83D%EF%BC%8CKOUMENTAKOU%E2%80%83I%EF%BC%8CSAMIOTAKI%E2%80%83%0AC%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERecent%E2%80%83%20advances%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83investigation%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Apoly%EF%BC%88lactic%E2%80%83acid%EF%BC%89%EF%BC%88PLA%EF%BC%89nanocomposites%EF%BC%9A%0AIncorporation%E2%80%83of%E2%80%83various%E2%80%83nanofillers%E2%80%83and%E2%80%83their%E2%80%83properties%E2%80%83%0Aand%E2%80%83applications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPolymers%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C15%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A1196%EF%BC%8E

15、ELAHMER%E2%80%83N%E2%80%83R%EF%BC%8CWONG%E2%80%83S%E2%80%83K%EF%BC%8CMOHAMED%E2%80%83N%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EMechanistic%E2%80%83insights%E2%80%83and%E2%80%83therapeutic%E2%80%83strategies%E2%80%83%0Ain%E2%80%83osteoporosis%EF%BC%9AA%E2%80%83comprehensive%E2%80%83review%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomedicines%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C12%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A1635%EF%BC%8E

16、ANISH%E2%80%83R%E2%80%83J%EF%BC%8CNAIR%E2%80%83A%EF%BC%8EOsteoporosis%E2%80%83management%02current%E2%80%83and%E2%80%83future%E2%80%83perspectives%E2%80%93A%E2%80%83systemic%E2%80%83review%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AOrthop%EF%BC%8C2024%EF%BC%8853%EF%BC%89%EF%BC%9A101-113%EF%BC%8E

17、MUNIYASAMY%E2%80%83R%EF%BC%8CMANJUBALA%E2%80%83I%EF%BC%8EInsights%E2%80%83into%E2%80%83the%E2%80%83%0Amechanism%E2%80%83of%E2%80%83osteoporosis%E2%80%83and%E2%80%83the%E2%80%83available%E2%80%83treatment%E2%80%83%0Aoptions%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECurr%E2%80%83Pharm%E2%80%83Biotechnol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C25%0A%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1538-1551%EF%BC%8E

18、HEWITT%E2%80%83C%EF%BC%8CFARAH%E2%80%83C%E2%80%83S%EF%BC%8EBisphosphonate-related%E2%80%83%0Aosteonecrosis%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83jaws%EF%BC%9AA%E2%80%83comprehensive%E2%80%83review%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Oral%E2%80%83Pathology%E2%80%83Medicine%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C36%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A319-328%EF%BC%8E

19、%E2%80%83%20DIEL%E2%80%83I%E2%80%83J%EF%BC%8CBERGNER%E2%80%83R%EF%BC%8CGR%C3%96TZ%E2%80%83K%E2%80%83A%EF%BC%8EAdverse%E2%80%83%0Aeffects%E2%80%83of%E2%80%83bisphosphonates%EF%BC%9ACurrent%E2%80%83issues%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0ASupport%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C5%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A475-482%EF%BC%8E

20、%E2%80%83%20MOHAMMADZADEH%E2%80%83M%EF%BC%8CZAREI%E2%80%83M%EF%BC%8CABBASI%E2%80%83H%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPromoting%E2%80%83osteogenesis%E2%80%83and%E2%80%83bone%E2%80%83%20regeneration%E2%80%83%0Aemploying%E2%80%83icariin-loaded%E2%80%83nanoplatforms%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Biol%E2%80%83%0AEng%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C18%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A29%EF%BC%8E

21、%E2%80%83%20SEYEDI%E2%80%83Z%EF%BC%8CAMIRI%E2%80%83M%E2%80%83S%EF%BC%8CMOHAMMADZADEH%E2%80%83%0AV%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIcariin%EF%BC%9AA%E2%80%83%20promising%E2%80%83%20natural%E2%80%83%20product%E2%80%83in%E2%80%83%0Abiomedicine%E2%80%83and%E2%80%83tissue%E2%80%83engineering%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Funct%E2%80%83%0ABiomater%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C14%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A44%EF%BC%8E

22、SHI%E2%80%83G%EF%BC%8CYANG%E2%80%83C%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETraditional%E2%80%83%0AChinese%E2%80%83medicine%E2%80%83compound-loaded%E2%80%83materials%E2%80%83in%E2%80%83bone%E2%80%83%0Aregeneration%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Bioeng%E2%80%83Biotechnol%EF%BC%8C2022%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A851561%EF%BC%8E

23、%E2%80%83%20WANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CHAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHU%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%20systematic%E2%80%83%0Areview%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83botany%EF%BC%8Ctraditional%E2%80%83uses%EF%BC%8Cphytochemistry%E2%80%83%0Aand%E2%80%83pharmacology%E2%80%83of%E2%80%83Epimedium%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPhytochem%E2%80%83%0ARev%EF%BC%8C2025%EF%BC%8C24%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A4125-4158%EF%BC%8E

24、%E2%80%83%20LU%E2%80%83L%EF%BC%8EEpimedium%E2%80%83active%E2%80%83component%E2%80%83icaritin%E2%80%83enhances%E2%80%83%0Abone%E2%80%83mass%E2%80%83through%E2%80%83%20regulating%E2%80%83the%E2%80%83%20coupling%E2%80%83%20of%E2%80%83%20bone%E2%80%83%0Aformation%E2%80%83and%E2%80%83resorption%E2%80%83mediated%E2%80%83by%E2%80%83distinct%E2%80%83signaling%E2%80%83%0Atargets%E2%80%83%7C%E2%80%83CUHK%E2%80%83Digital%E2%80%83Repository%EF%BC%BBEB%2FOL%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0A%EF%BC%BB2025-08-14%EF%BC%BD%EF%BC%8Ehttps%EF%BC%9A%2F%2Frepository%EF%BC%8Elib%EF%BC%8Ecuhk%EF%BC%8E%0Aedu%EF%BC%8Ehk%2Fen%2Fitem%2Fcuhk-1292649%EF%BC%8E

25、YANG%E2%80%83A%EF%BC%8CYU%E2%80%83C%EF%BC%8CLU%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMechanism%E2%80%83of%E2%80%83action%E2%80%83%0Aof%E2%80%83icariin%E2%80%83in%E2%80%83bone%E2%80%83marrow%E2%80%83mesenchymal%E2%80%83stem%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStem%E2%80%83Cells%E2%80%83Int%EF%BC%8C2019%EF%BC%882019%EF%BC%89%EF%BC%9A5747298%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20LI%E2%80%83M%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83N%E2%80%83D%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECoordinate%E2%80%83%0Aregulatory%E2%80%83osteogenesis%E2%80%83effects%E2%80%83of%E2%80%83icariin%EF%BC%8Ctimosaponin%E2%80%83%0AB%E2%80%83%20I%20I%E2%80%83%20and%E2%80%83%20fe%20rulic%E2%80%83%20acid%E2%80%83%20f%20rom%E2%80%83%20t%20raditional%E2%80%83%20Chinese%E2%80%83%0Amedicine%E2%80%83formulas%E2%80%83on%E2%80%83UMR-106%E2%80%83osteoblastic%E2%80%83cells%E2%80%83and%E2%80%83%0Aosteoblasts%E2%80%83in%E2%80%83neonatal%E2%80%83rat%E2%80%83calvaria%E2%80%83cultures%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AEthnopharmacol%EF%BC%8C2016%EF%BC%88185%EF%BC%89%EF%BC%9A120-131%EF%BC%8E

27、%E2%80%83%20GAO%E2%80%83W%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83L%EF%BC%8EEngineering%E2%80%83red-blood-cell%02membrane%E2%80%93coated%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83broad%E2%80%83biomedical%E2%80%83%0Aapplications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAlChE%E2%80%83J%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C61%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A738-%0A746%EF%BC%8E

28、NGUYEN%E2%80%83P%E2%80%83H%E2%80%83D%EF%BC%8CJAYASINGHE%E2%80%83M%E2%80%83K%EF%BC%8CLE%E2%80%83A%E2%80%83H%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EAdvances%E2%80%83in%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83systems%E2%80%83based%E2%80%83on%E2%80%83red%E2%80%83%0Ablood%E2%80%83cells%E2%80%83and%E2%80%83their%E2%80%83membrane-derived%E2%80%83nanoparticles%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C17%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A5187-5210%EF%BC%8E

29、CHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHU%E2%80%83M%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAdvances%E2%80%83%0Ain%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20membrane-coated%E2%80%83%20nanoparticles%E2%80%83%20and%E2%80%83their%E2%80%83%0Aapplications%E2%80%83for%E2%80%83bone%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomater%E2%80%83Adv%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%88144%EF%BC%89%EF%BC%9A213232%EF%BC%8E

30、%E2%80%83%20JING%E2%80%83C%EF%BC%8CLI%E2%80%83B%EF%BC%8CTAN%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAlendronate%02decorated%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83as%E2%80%83bone-targeted%E2%80%83alendronate%E2%80%83%0Acarriers%E2%80%83for%E2%80%83potential%E2%80%83osteoporosis%E2%80%83treatment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AACS%E2%80%83Appl%E2%80%83Bio%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C4%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A4907-4916%EF%BC%8E

31、%E2%80%83%20RYU%E2%80%83T%E2%80%83K%EF%BC%8CKANG%E2%80%83R%E2%80%83H%EF%BC%8CJEONG%E2%80%83K%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBone%02targeted%E2%80%83delivery%E2%80%83of%E2%80%83nanodiamond-based%E2%80%83drug%E2%80%83carriers%E2%80%83%0Aconjugated%E2%80%83with%E2%80%83alendronate%E2%80%83for%E2%80%83potential%E2%80%83osteoporosis%E2%80%83%0Atreatment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Control%E2%80%83Release%EF%BC%8C2016%EF%BC%88232%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A152-160%EF%BC%8E

32、SARAN%E2%80%83U%EF%BC%8CGEMINI%E2%80%83PIPERNI%E2%80%83S%EF%BC%8CCHATTERJEE%E2%80%83S%EF%BC%8ERole%E2%80%83%0Aof%E2%80%83angiogenesis%E2%80%83in%E2%80%83bone%E2%80%83repair%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83Biochem%E2%80%83%0ABiophys%EF%BC%8C2014%EF%BC%88561%EF%BC%89%EF%BC%9A109-117%EF%BC%8E

33、GROSSO%E2%80%83A%EF%BC%8CBURGER%E2%80%83M%E2%80%83G%EF%BC%8CLUNGER%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AIt%E2%80%83takes%E2%80%83two%E2%80%83to%E2%80%83tango%EF%BC%9ACoupling%E2%80%83of%E2%80%83angiogenesis%E2%80%83and%E2%80%83%0Aosteogenesis%E2%80%83for%E2%80%83bone%E2%80%83regeneration%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Bioeng%E2%80%83%0ABiotechnol%EF%BC%8C2017%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A68%EF%BC%8E

34、HUANG%E2%80%83J%EF%BC%8CHAN%E2%80%83Q%EF%BC%8CCAI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEffect%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aangiogenesis%E2%80%83in%E2%80%83bone%E2%80%83tissue%E2%80%83engineering%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAnn%E2%80%83%0ABiomed%E2%80%83Eng%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C50%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A898-913%EF%BC%8E

1、广东省自然科学基金面上项目（2022A1515012329）；广州市卫生健康科技项目（20231A011007）()