虾青素通过 Nrf2/NLRX1 通路激活线粒体自噬缓解阿尔茨海默病

来源期刊：广州医药 | 975-981 发布时间：2025-07-20 收稿时间：2025/8/8 16:04:48 阅读量：28

作者：: 温小军,

肖丽姣,

关键词：: 虾青素阿尔茨海默病线粒体自噬 NOD样受体蛋白家族成员X1 核因子E2相关因子2; astaxanthin Alzheimer’s disease mitophagy NLRX1 Nrf2

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 07. 018

收稿时间：: 2024-12-21
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目的探讨谷氨酸对HT22细胞线粒体自噬和细胞凋亡的影响，并评估虾青素预处理的保护作用及其分子机制。方法用谷氨酸及虾青素处理HT22细胞，通过蛋白印迹及聚合酶联反应等评估其对线粒体自噬的影响。结果谷氨酸处理显著抑制线粒体初级自噬（PINK1、Parkin、pULK1^ser555和LC3Ⅱ）和次级自噬（LAMP1和Rab7），上调cleaved Caspase-3的表达（P＜0.05）。虾青素预处理减少细胞凋亡，恢复了线粒体自噬，PINK1、Parkin、pULK1^ser555和LC3Ⅱ的表达水平上升（分别为2.3倍、2.6倍、83.3%及81.1%）（P＜0.05），该作用被自噬抑制剂BafA1阻断。此外，谷氨酸抑制Nrf2核内转移和NLRX1表达，而预处理显著促进Nrf2的核内转移并上调NLRX1，分别上调25.8%、33.2%。生物信息学分析显示NLRX1启动子区域含有3个Nrf2结合位点，提示Nrf2通过调控NLRX1转录活性发挥作用。结论文章揭示虾青素通过Nrf2/NLRX1通路激活线粒体自噬，展现神经保护作用。

2019年发表在Lancet Neurology的流行病学数据显示，中国65岁以上人群痴呆患病率高达5.60%，其中主要为阿尔茨海默病（Alzheimerr’s disease，AD）患者，约占全世界AD患者的25%^［1］，并且影响因素多样^［2］。然而，AD具体的发病机制仍不明确^［3］。研究证实，线粒体自噬缺陷是促进AD发生、发展的重要因素，线粒体自噬流在AD病变条件下可能被破坏^［4］。白藜芦醇通过激活Bnip3依赖性线粒体自噬和unc-51 样自噬激活激酶 1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK）磷酸化，抑制NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体活化，减轻神经炎症AD小鼠的认知功能^［5］。因此，激活线粒体自噬并促进自噬小体与溶酶体融合的关键因素，可为AD的治疗提供新的策略。

虾青素是一种类胡萝卜素，由多种藻类微生物自然产生的，具有抗炎、抗凋亡、抗氧化效应及通过AMP依赖的蛋白激酶（A d e n o si n e 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）及Akt等多条信号通路调节细胞自噬的作用^［6］。虾青素能有效地穿过血脑屏障，对神经系统疾病显示出良好的神经保护潜能^［7］。但是否调控AD中线粒体自噬从而发挥神经保护作用，不得而知。

NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）蛋白家族成员NLRX1是一种调节性NLRs，在组织中广泛表达，主要定位于线粒体外膜。NLRX1是唯一具有线粒体靶向序列的NLRs家族成员，它包含一个LC3相互作用区域（LC3-interaction region，LIR）基序，能与微管相关蛋白l轻链3（microtubule-associated proteins 1 light chain 3，LC3）直接相互作用^［8］。NLRX1作用广泛，在调节宿主-病原体相互作用中能通过核因子活化B细胞κ轻链增强子（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）抑制主要的炎症通路^［9］，降低组织损伤中的氧化应激和细胞凋亡^［10］。近年研究发现，NLRX1是线粒体功能的调节因子，它能调控氧化磷酸化，阻止缺血再灌注期间产生过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），减少细胞凋亡^［11］。在自身免疫性脑脊髓炎模型中，NLRX1通过抑制星形胶质细胞NF-κB并优化线粒体氧化磷酸化功能发挥双重调控作用^［12］。

核因子E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）是调控机体抗氧化应激的经典转录因子。Nrf2作为转录激活因子通过结合靶基因启动子的ARE序列，促进靶基因的表达，参与抗氧化反应、细胞代谢、炎症调节及自噬等多种细胞过程^［13］。研究表明，激活Nrf2不仅能够通过抗氧化应激机制保护神经元^［14］，还在清除AD病理性沉积物^［15］、抗炎及抗凋亡等方面发挥重要作用^［16］。前期研究证明激活Nrf2能缓解谷氨酸引起的细胞毒性损伤^［14］，也有研究阐明通过激活Keap1/Nrf2/HO-1轴^［17］或抑制NF-κB通路，调控神经炎症^［18］。

但是，目前尚无文献报道虾青素通过Nrf2/NLRX1通路激活线粒体自噬以缓解AD的机制，本研究首次探讨该作用机制，为AD治疗提供新策略。

1 材料与方法

1.1 化学试剂和抗体

虾青素购自美国Sigma-Aldrich公司，胎牛血清（FBS）购自美国Atlanta Biologicals公司。Western blotting 实验中使用的主要抗体包括针对PTEN 诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1，PINK1）、Parkin、pULK1ser555、LC3Ⅱ、cleaved caspase-3、溶酶体相关膜蛋白 1（Lysosomal-associated membrane protein 1，LAMP1）、Rab7、Nrf2、NLRX1 和 β-actin 的小鼠/兔抗体及二抗，均购自美国Cell Signaling Technology公司。BafA1 购自德国 Calbiochem公司。细胞质蛋白提取试剂盒和 BCA（Bicin-choninic Acid）蛋白定量试剂盒购自上海碧云天生物技术股份有限公司提供。其他常规细胞培养用品和试剂则购自美国Sigma公司和 Invitrogen公司。

1.2 细胞培养

HT22细胞（小鼠海马神经细胞）由本实验室长期保存，在含10%胎牛血清（Fetal Bovine Serum，FBS）、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养，培养条件为37 ℃、湿润的5% CO₂和95%空气环境。用四唑盐法（MTT）检测的细胞以5×10⁴/孔接种于96孔板，而其他检测的细胞以6×10⁵ /孔接种于6孔板。在加或未加5 μmol/L虾青素预处理的情况下，细胞与5 mmol谷氨酸共同孵育12 h。

1.3 定量实时 PCR（RT-PCR）

处理分组如下：对照组：HT22细胞不加虾青素预处理，也不加谷氨酸处理；谷氨酸组：细胞不加虾青素预处理，仅用5 mmol/L谷氨酸孵育12 h；虾青素组：细胞用5 μmol/L虾青素预处理2 h，但不加谷氨酸；虾青素+谷氨酸联合处理组：细胞先用5 μmol/L虾青素预处理2 h，再给予5 mmol/L谷氨酸孵育12 h。

将HT22细胞接种于6孔板，处理24 h后，使用Trizol试剂提取总RNA，严格按照厂家说明操作。引物序列详见表1。逆转录及实时荧光定量PCR（real time-PCR，RT-PCR）使用协同品牌（Synergy Brands，SYBR）RT-PCR试剂盒，并按照试剂盒的操作步骤进行。mRNA的相对表达量采用2^⁻ΔΔCt方法计算，β-actin用作内参基因。

表1 引物序列（5'-3'）

名称	正向	反向
PINK1	TTCTTCCGCCAGTCGGTAG	CTGCTTCTCCTCGATCAGCC
Parkin	CGTGTGATTTTTGCCGGGAAG	GGTCCACTCGTGTCAAGCTC
pULK1	AAGTTCGAGTTCTCTCGCAAG	ACCTCCAGGTCGTGCTTCT
LC3Ⅱ	GACCGCTGTAAGGAGGTGC	AGAAGCCGAAGGTTTCTTGGG
cleaved aspase-3	CTGACTGGAAAGCCGAAACTC	CGACCCGTCCTTTGAATTTCT
LAMP1	GACGGTGACCAGAGCGTTC	GTGGGCACTAGGGCATCAG
Rab7	AAGCCACAATAGGAGCGGAC	AGACTGGAACCGTTCTTGACC
Nrf2	CTGAACTCCTGGACGGGACTA	CGGTGGGTCTCCGTAAATGG
β-actin	GTGACGTTGACATCCGTAAAGA	GCCGGACTCATCGTACTCC

1.4 Western blotting 检测

HT22细胞接种于6孔板中，分为四组处理48 h后，使用蛋白提取试剂盒分离提取蛋白。等量蛋白样品经SDS-PAGE分离（电泳条件为110 V 恒压，60 min）后转移至PVDF膜（200 mA，70 min），洗涤后（洗涤时间为5 min，共3次）在室温下用封闭缓冲液封闭1 h，并与兔单克隆抗体（美国Cell Signaling Technology公司）孵育，接着用1∶8000稀释的辣根过氧化物酶标记的二抗，在室温下孵育1 h。蛋白条带曝光后利用紫外成像系统记录成像。β-actin或laminal的表达作为内参对照。

1.5 生信分析

TRANSFAC（Transcription Factor Database，https：//genexplain.com/transfac/）是一个关于转录因子及其结合位点的综合数据库。它包含了大量与转录因子相关的信息，包括转录因子识别的DNA序列模式、结合位点、靶基因以及这些信息的实验验证数据。TRANSFAC广泛用于研究基因表达调控网络，特别是在预测转录因子与靶基因之间的互作方面。输入序列为500 bp 长的基因启动子区域序列，格式为FASTA，并将转录因子识别矩阵得分阈值设置为 0.85。

1.6 数据分析

上述每组实验至少重复3次，确保结果的统计学效能。所有数据均以

表示。统计分析使用GraphPad Prism 9（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）完成。多组数据的比较采用单因素方差分析，多重比较采用Bonferroni校正。P＜0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

谷氨酸处理显著抑制HT22细胞的线粒体自噬并增加细胞凋亡，但虾青素预处理能够逆转这些效果。具体来说，谷氨酸（5 mmol/L）处理12 h后，细胞凋亡标志物cleaved caspase-3显著上调（见图1：A-B），细胞线粒体初级自噬显著降低（见图1：C-D），线粒体次级自噬流标志物LAMP1和Rab7的表达水平降低（P＜0.05）（见图2）。加入虾青素（5 μmol/L）预处理2 h后，细胞凋亡减少，初级自噬流增强，PINK1、Parkin、pULK1^ser555和LC3Ⅱ的表达水平上升（分别为2.3倍，2.6倍，83.3%及81.1%，P＜0.05），见图1。线粒体次级自噬流LAMP1和Rab7的表达水平显著上调（分别为82.5%及80.6%，P＜0.05），见图2。然而，当加入自噬抑制剂BafA1（10 μmol/L）时，对线粒体自噬的促进作用被阻断，且细胞凋亡显著增加（P＜0.05），见图3。

图 1 虾青素对线粒体初级自噬及细胞凋亡的影响

注：HT22细胞加或不加虾青素（5 μmol/L）预处理2 h，各组加或不加谷氨酸（5 mmol/L）孵育12 h。Western Blot检测（A、C），RT-PCR检测（B、D），柱状图显示以β-actin为内参的相对表达量，表示与Glu组相比，* P＜0.05。

图 2 虾青素对线粒体次级自噬的影响

注：HT22细胞加或不加虾青素（5 μmol/L）预处理2 h，各组加或不加谷氨酸（5 mmol/L）孵育12 h。Western Blot（A）及RT-PCR（B）检测LAMP1、Rab7表达情况，柱状图显示以β-actin为内参的相对表达量，与Glu组相比，* P＜0.05。

图 3 自噬抑制物对虾青素增强线粒体自噬的影响

注：HT22细胞加或不加虾青素（5 μmol/L）预处理2 h，各组加或不加谷氨酸（5 mmol/L）孵育12 h，加或不加BafA1（10 μmol/L）。Western Blot检测（A），RT-PCR检测（B），柱状图显示以β-actin为内参的相对表达量，与Glu组相比，* P＜0.05，与Glu+ATX组相比，^#P＜0.05。

此外，Western Blot显示，处理组核内Nrf2和NLRX1的表达水平分别上调25.8%、33.2%，均高于谷氨酸组（P＜0.05），见图4。生物信息学分析进一步揭示，NLRX1启动子区域包含3个Nrf2的结合位点（AGTGACTT、CATGACTT和CATGACGC），见图5。

3 讨论

谷氨酸兴奋性毒性是由于神经元长期暴露于过量谷氨酸状态下而导致细胞凋亡或坏死的过程^［19］，常与线粒体内高水平的ROS及其导致的氧化应激相关，也是AD患者的特征之一^［20］。本研究发现谷氨酸抑制HT22细胞线粒体自噬并诱导凋亡，虾青素预处理可恢复线粒体自噬流活性并减少凋亡。机制上讲，虾青素通过促进Nrf2核内转移上调NLRX1表达，可能通过激活Nrf2-NLRX1通路发挥保护作用。

2019年发表在Nature Neuroscience的研究发现，与年龄相当的健康海马组织相比，AD患者的海马组织中神经元线粒体体积变小，基础水平的线粒体自噬降低30%～50%，线粒体自噬相关蛋白PINK1和NIX表达降低，p-ULK1（Ser555）和p-TBK1 （Ser172）等自噬起始蛋白被灭活，在AD动物及细胞模型中呈现出一致的结果^［21］。AD中线粒体自噬受损不仅表现在初级自噬流，次级自噬流也存在障碍［^22］。2015年Ye等^［23］发现在APP转基因小鼠和AD患者大脑的神经元中，受损线粒体在自噬小体中积累增加，表明线粒体次级自噬流受阻。因此，在此基础上，我们发现谷氨酸处理HT22细胞后，线粒体初级自噬降低，细胞凋亡增加；加入虾青素后线粒体初级自噬流增加，细胞凋亡减少，表明虾青素能激活线粒体自噬；加入线粒体自噬抑制剂BafA1后，促进线粒体自噬流的作用被阻断。这些结果说明可能激活线粒体自噬并促进自噬小体与溶酶体融合，保护神经元。

多项研究表明NLRX1在中枢神经系统中具有保护作用。2014年Imbeault等^［24］发现，NLRX1通过促进Drp1ser616磷酸化，从而使鱼藤酮诱导的神经元免于坏死，说明NLRX1参与了对线粒体分裂、融合的调控。NLRX1在调节线粒体自噬、改善线粒体与溶酶体功能方面发挥重要作用。2019年Zhang等^［8］发表在Nat Immunol的研究证明了NLRX1是新的线粒体自噬受体，能通过其结构域中含有的LIR基序，促进其与LC3结合，从而诱导线粒体自噬。研究表明，NLRX1通过RRBP1通路触发线粒体自噬，导致LC3脂质化、线粒体靶向及降解，并在急性运动后小鼠骨骼肌中具有重要相关性。本研究发现经谷氨酸处理后，HT22细胞NLRX1蛋白水平及RNA水平下降，并被虾青素逆转，说明与之前谷氨酸的数据一致，并进一步证明虾青素对NLRX1的作用。

研究表明，Nrf2通过激活Pink1/Parkin途径调控线粒体自噬^［25］，也可以通过Nrf2-NfκB信号轴增强Parkin介导的线粒体自噬，减轻骨关节炎中的炎症^［26］。本研究显示，谷氨酸处理导致HT22细胞中Nrf2的核内转移减少，而这一现象可被虾青素逆转。通过利用TRANSFAC软件结合生物信息学分析，我们发现NLRX1启动子区含有3个Nrf2的转录结合位点，并初步验证Nrf2为NLRX1表达的上游调控因子。这一发现提示Nrf2可能通过调控NLRX1表达，在促进线粒体自噬过程中发挥重要作用。有研究证明，NLRX1在线粒体膜上形成 NLRX1-SLC39A7 复合物来调节线粒体 Zn²⁺运输，协调线粒体动力学和线粒体自噬^［27］，该机制是否为虾青素调控Nrf2-NLRX1通路的下游作用靶点，有待进一步研究。

然而，尽管虾青素在体外模型中展现出通过Nrf2-NLRX1轴调控神经炎症的潜力，但其临床转化仍面临一些挑战。首先，现有证据未能明确虾青素在AD复杂病理环境中的主导作用机制，未来可采用ChIP实验，在动物水平进一步确认Nrf2对NLRX1启动子的调控作用。其次，虾青素的药代动力学特性（如血脑屏障穿透率低）要求开发新型递送系统以维持有效脑内浓度，虾青素长期使用的潜在毒性尚需评估。再次，未来研究可结合基因编辑模型，从卫生经济学的角度，系统评估虾青素作为AD辅助治疗的风险-收益比。

本研究表明，虾青素通过促进Nrf2核内转移，上调NLRX1的表达，激活线粒体自噬流，从而有效减轻谷氨酸诱导的HT22细胞凋亡。结果揭示了Nrf2-NLRX1通路在线粒体自噬调控及神经保护中的作用，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

1、JIA%E2%80%83L%EF%BC%8CQUAN%E2%80%83M%EF%BC%8CFU%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EDementia%E2%80%83in%E2%80%83China%EF%BC%9AEpidemiology%EF%BC%8Cclinical%E2%80%83management%EF%BC%8Cand%E2%80%83%20research%E2%80%83%0Aadvances%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELancet%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C19%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A81-92%EF%BC%8E

2、%E5%91%A8%E5%AE%87%EF%BC%8C%E5%BC%A0%E7%9B%BC%E7%9B%BC%EF%BC%8C%E8%92%8B%E6%80%A1%E5%8D%8E%EF%BC%8C%E7%AD%89%EF%BC%8E%E7%A4%BE%E5%8C%BA%E8%80%81%E4%BA%BA%E8%BD%BB%E5%BA%A6%E8%AE%A4%E7%9F%A5%E5%8A%9F%0A%E8%83%BD%E9%9A%9C%E7%A2%8D%E7%8E%B0%E7%8A%B6%E5%8F%8A%E5%85%B6%E5%BD%B1%E5%93%8D%E5%9B%A0%E7%B4%A0%E9%97%B4%E4%BA%A4%E4%BA%92%E4%BD%9C%E7%94%A8%E5%88%86%E6%9E%90%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0A%E5%B9%BF%E5%B7%9E%E5%8C%BB%E8%8D%AF%EF%BC%8C%E2%80%832023%EF%BC%8C54%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A52-57%EF%BC%8E

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5、TAO%E2%80%83G%EF%BC%8CWANG%E2%80%83X%EF%BC%8CWANG%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EDihydro%02resveratrol%E2%80%83ameliorates%E2%80%83NLRP3%E2%80%83inflammasome-mediated%E2%80%83%0Aneuroinflammation%E2%80%83via%E2%80%83Bnip3-dependent%E2%80%83mitophagy%E2%80%83in%E2%80%83%0AAlzheimer%E2%80%99s%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBr%E2%80%83J%E2%80%83Pharmacol%EF%BC%8C2025%EF%BC%8C%0A182%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A1005-1024%EF%BC%8E

6、KIM%E2%80%83S%E2%80%83H%EF%BC%8CKIM%E2%80%83H%EF%BC%8EAstaxanthin%E2%80%83%20modulation%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Asignaling%E2%80%83pathways%E2%80%83that%E2%80%83regulate%E2%80%83autophagy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMar%E2%80%83%0ADrugs%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C17%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A546%EF%BC%8E

7、FAKHRI%E2%80%83S%EF%BC%8CANEVA%E2%80%83I%E2%80%83Y%EF%BC%8CFARZAEI%E2%80%83M%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83neuroprotective%E2%80%83effects%E2%80%83of%E2%80%83astaxanthin%EF%BC%9ATherapeutic%E2%80%83%0Atargets%E2%80%83and%E2%80%83clinical%E2%80%83perspective%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMolecules%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C24%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A2640%EF%BC%8E

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9、MOORE%E2%80%83CB%EF%BC%8CBERGSTRALH%E2%80%83DT%EF%BC%8CDUNCAN%E2%80%83JA%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ENLRX1%E2%80%83is%E2%80%83a%E2%80%83%20regulator%E2%80%83of%E2%80%83mitochondrial%E2%80%83antiviral%E2%80%83%0Aimmunity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%EF%BC%8C2008%EF%BC%8C451%EF%BC%887178%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A573-577%EF%BC%8E

10、STOKMAN%E2%80%83G%EF%BC%8CKORS%E2%80%83L%EF%BC%8CBAKKER%E2%80%83PJ%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ANLRX1%E2%80%83%20dampens%E2%80%83%20oxidative%E2%80%83%20stress%E2%80%83%20and%E2%80%83%20apoptosis%E2%80%83in%E2%80%83%0Atissue%E2%80%83injury%E2%80%83via%E2%80%83control%E2%80%83of%E2%80%83mitochondrial%E2%80%83activity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJ%E2%80%83Exp%E2%80%83Med%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C214%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A2405-2420%EF%BC%8E

11、NAGAI-SINGER%E2%80%83M%E2%80%83A%EF%BC%8CMORRISON%E2%80%83H%E2%80%83A%EF%BC%8CALLEN%E2%80%83%20I%E2%80%83%0AC%EF%BC%8ENLRX1%E2%80%83is%E2%80%83a%E2%80%83multifaceted%E2%80%83and%E2%80%83enigmatic%E2%80%83regulator%E2%80%83of%E2%80%83%0Aimmune%E2%80%83system%E2%80%83function%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2019%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2419%EF%BC%8E

12、GILL%E2%80%83A%20J%EF%BC%8CSMITH%E2%80%83M%20D%EF%BC%8CGALLEGUILLOS%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ANLRX1%E2%80%83limits%E2%80%83inflammatory%E2%80%83neurodegeneration%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%0Aanterior%E2%80%83visual%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Neuroinflammation%EF%BC%8C%0A2025%EF%BC%8C22%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A21%EF%BC%8E

13、%E2%80%83%20PAJARES%E2%80%83M%EF%BC%8CJIM%C3%89NEZ-MORENO%E2%80%83N%EF%BC%8CGARC%C3%8DA%02YAG%C3%9CE%E2%80%83%C3%81%E2%80%83%20J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETranscription%E2%80%83factor%E2%80%83NFE2L2%2F%0ANRF2%E2%80%83is%E2%80%83a%E2%80%83regulator%E2%80%83of%E2%80%83macroautophagy%E2%80%83genes%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAutophagy%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C12%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1902-1916%EF%BC%8E

14、WEN%E2%80%83X%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83A%EF%BC%8CHU%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENeuroprotective%E2%80%83%0Aeffect%E2%80%83%20of%E2%80%83%20astaxanthin%E2%80%83%20against%E2%80%83%20glutamate-induced%E2%80%83%0Acytotoxicity%E2%80%83in%E2%80%83HT22%E2%80%83cells%EF%BC%9AInvolvement%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83Akt%2F%0AGSK-3%CE%B2%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENeuroscience%EF%BC%8C2015%0A%EF%BC%88303%EF%BC%89%EF%BC%9A558-568%EF%BC%8E

15、RAMSEY%E2%80%83C%E2%80%83P%EF%BC%8CGLASS%E2%80%83C%E2%80%83A%EF%BC%8CMONTGOMERY%E2%80%83M%E2%80%83B%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EExpression%E2%80%83of%E2%80%83Nrf2%E2%80%83in%E2%80%83neurodegenerative%E2%80%83diseases%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Neuropathol%E2%80%83Exp%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C2007%EF%BC%8C66%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A75-85%EF%BC%8E

16、BAHN%E2%80%83G%EF%BC%8CJO%E2%80%83D%E2%80%83G%EF%BC%8ETherapeutic%E2%80%83%20approaches%E2%80%83%20to%E2%80%83%0AAlzheimer%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83through%E2%80%83modulation%E2%80%83of%E2%80%83NRF2%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANeuromolecular%E2%80%83Med%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C21%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1-11%EF%BC%8E

17、XU%E2%80%83J%EF%BC%8CZHOU%E2%80%83L%EF%BC%8CWENG%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECu%20rcumin%E2%80%83%0Aanalogues%E2%80%83attenuate%E2%80%83A%CE%B225-35-induced%E2%80%83%20oxidative%E2%80%83%0Astress%E2%80%83in%E2%80%83PC12%E2%80%83cells%E2%80%83via%E2%80%83Keap1%2FNrf2%2FHO-1%E2%80%83%20signaling%E2%80%83%0Apathways%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EChem%E2%80%83Biol%E2%80%83Interact%EF%BC%8C2019%EF%BC%88305%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A171-179%EF%BC%8E

18、%E2%80%83%20CUI%E2%80%83X%EF%BC%8CZONG%E2%80%83S%EF%BC%8CSONG%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EOmaveloxolone%E2%80%83%0Aameliorates%E2%80%83cognitive%E2%80%83dysfunction%E2%80%83in%E2%80%83APP%2FPS1%E2%80%83mice%E2%80%83by%E2%80%83%0Astabilizing%E2%80%83the%E2%80%83STAT3%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELife%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2023%0A%EF%BC%88335%EF%BC%89%EF%BC%9A122261%EF%BC%8E

19、DONG%E2%80%83X%E2%80%83X%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CQIN%E2%80%83Z%E2%80%83H%EF%BC%8EMolecula%20r%E2%80%83%0Amechanisms%E2%80%83%20of%E2%80%83%20excitotoxicity%E2%80%83%20and%E2%80%83their%E2%80%83%20relevance%E2%80%83to%E2%80%83%0Apathogenesis%E2%80%83of%E2%80%83neurodegenerative%E2%80%83diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AActa%E2%80%83Pharmacol%E2%80%83Sin%EF%BC%8C%E2%80%832009%EF%BC%8C30%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A379-387%EF%BC%8E

20、FAROOQUI%E2%80%83T%EF%BC%8CFAROOQUI%E2%80%83A%EF%BC%8EAging%EF%BC%9Aan%E2%80%83important%E2%80%83%0Afactor%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83pathogenesis%E2%80%83of%E2%80%83neurodegenerative%E2%80%83diseases%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMech%E2%80%83Ageing%E2%80%83Dev%EF%BC%8C2009%EF%BC%8C130%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A203-215%EF%BC%8E

21、FANG%E2%80%83E%E2%80%83F%EF%BC%8CHOU%E2%80%83Y%EF%BC%8CPALIKARAS%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AMitophagy%E2%80%83inhibits%E2%80%83amyloid-%CE%B2%E2%80%83and%E2%80%83tau%E2%80%83pathology%E2%80%83and%E2%80%83%0Areverses%E2%80%83cognitive%E2%80%83deficits%E2%80%83in%E2%80%83models%E2%80%83of%E2%80%83Alzheimer%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Neurosci%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C22%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A401-%0A412%EF%BC%8E

22、XIE%E2%80%83C%EF%BC%8CAMAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CADRIAANSE%E2%80%83B%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECulprit%E2%80%83%0Aor%E2%80%83bystander%EF%BC%9ADefective%E2%80%83mitophagy%E2%80%83in%E2%80%83Alzheimer%E2%80%99s%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Cell%E2%80%83Dev%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2020%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A391%EF%BC%8E

23、YE%E2%80%83X%EF%BC%8CSUN%E2%80%83X%EF%BC%8CSTAROVOYTOV%E2%80%83V%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EParkin%02mediated%E2%80%83%20mitophagy%E2%80%83in%E2%80%83%20mutant%E2%80%83%20hAPP%E2%80%83%20neurons%E2%80%83%20and%E2%80%83%0AAlzheimer%E2%80%99s%E2%80%83disease%E2%80%83patient%E2%80%83brains%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHum%E2%80%83Mol%E2%80%83%0AGenet%EF%BC%8C%E2%80%832015%EF%BC%8C24%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2938-2951%EF%BC%8E

24、%E2%80%83%20IMBEAULT%E2%80%83E%EF%BC%8CMAHVELATI%E2%80%83TM%EF%BC%8CBRAUN%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8ENlrx1%E2%80%83regulates%E2%80%83neuronal%E2%80%83cell%E2%80%83death%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83%0ABrain%EF%BC%8C2014%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A90%EF%BC%8E

25、WANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CLONG%E2%80%83L%EF%BC%8CLUO%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAflatoxin%E2%80%83B1%E2%80%83%0Ainduces%E2%80%83ROS-dependent%E2%80%83mitophagy%E2%80%83by%E2%80%83modulating%E2%80%83the%E2%80%83%0APINK1%2FParkin%E2%80%83pathway%E2%80%83in%E2%80%83HepG2%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBasic%E2%80%83%0AClin%E2%80%83Pharmacol%E2%80%83Toxicol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C135%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A195-209%EF%BC%8E

26、YE%E2%80%83H%EF%BC%8CCAI%E2%80%83T%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMST1%E2%80%83%20knockdown%E2%80%83%0Ainhibits%E2%80%83osteoarthritis%E2%80%83progression%E2%80%83through%E2%80%83Parkin%02mediated%E2%80%83mitophagy%E2%80%83and%E2%80%83Nrf2%2FNF-%CE%BAB%E2%80%83%20signalling%E2%80%83%0Apathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cell%E2%80%83Mol%E2%80%83Med%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C28%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae18476%EF%BC%8E

27、SONG%E2%80%83Y%EF%BC%8CLIANG%E2%80%83H%EF%BC%8CLI%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83NLRX1-%0ASLC39A7%E2%80%83complex%E2%80%83orchestrates%E2%80%83mitochondrial%E2%80%83dynamics%E2%80%83%0Aand%E2%80%83mitophagy%E2%80%83to%E2%80%83%20rejuvenate%E2%80%83intervertebral%E2%80%83%20disc%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Amodulating%E2%80%83mitochondrial%E2%80%83Zn2%2B%E2%80%83trafficking%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAutophagy%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C20%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A809-829%EF%BC%8E

1、广东省医学科研基金（A2020281），广州市卫健委西医类一般引导项目（20231A011014）()