原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是临床上最常见的肝脏恶性肿瘤之一,具有较高的发病率或死亡率。根据2024年国家癌症数据显示[1]:在全球恶性肿瘤死亡率位列第2位,在我国死亡率位列第3位,HCC患者总体5年生存率(overall survival,OS)约为12.1%(2015年)[2]。根据中华人民共和国国家卫生健康委员会(肝癌诊疗指南2024年版)推动落实并达成《“健康中国 2030”规划纲要》共识拟定为实现总体癌症5年OS提高15%规划目标,针对HCC患者高危人群开展筛查、评价或监测,早诊断、早干预、早治疗是关键。有研究表明HCC微血管侵犯(microvascularinvasion,MVI)后发生转移的风险较高,严重危害患者身体健康、降低生活质量,预后差[3]。因此术前影像组学预测HCC MVI对临床有效制定个体化诊治方案、疗效评估或5年生存率等至关重要。当前,在临床上常用的预测HCC MVI的影像检查技术包括超声、CT、MRI及正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)等;但是这些技术在术前预测MVI诊断效能尚存在一定的局限性。
迄今HCC也是唯一无需病理诊断,仅通过影像学手段即可确诊的实体肿瘤[4]。而增强CT、MRI及磁共振弥散加权成像(diffusion weighted maging,DWI)建立的影像组学模型对预测经病理划分的MVI分级具有较高的诊断效能,不仅可以预测MVI的存在,还对预测MVI危险分层或瘤周情况具有良好的价值[5]。随着DWI逐渐涌现及应用,无创的影像学应用对HCC MVI的诊断、分期分型、疗效评价以及预后预测有重要辅助作用[6]。本文旨在分析CT、MRI及DWI影像学表型对原发性肝细胞癌微血管侵犯的诊断价值,为临床进一步实现个体化精准诊治提供可靠依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2024年7月江门市第二人民医院(江门市中心医院蓬江分院)、江门市中心医院经外科手术及病理学证实确诊HCC组120例(共158个病灶),其中男97例,女23例,年龄为(46.25±3.75)岁,确诊前病程为3~30个月,病程为(16.20±4.50)个月。入组者术前2周内均接受上腹部CT、MRI平扫+增强。主要临床症状为上腹部胀痛、肝区隐痛102例,无症状体检18例;肝功能Child-Pugh A级9例、B级95例、C级16例;单发病变98例、多发22例;肝硬化92例,甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)阳性(≥400 μg/L)87例,糖类抗原125(carbohydrate antigen,CA125)阳性30例,糖类抗原19-9(carbohydrate antigen,CA19-9)阳性36例。本文符合医学伦理要求并获得江门市第二人民医院(江门市中心医院蓬江分院)、江门市中心医院伦理委员会审核批准[编号:〔2023〕年(05)号]。
纳入标准:①符合《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》拟定的HCC标准[1];②患者均接受术后组织病理学确诊HCC MVI,并术前无门静脉、肝静脉及上腔静脉癌栓者;③临床资料、影像学资料及组织病理学资料均完整,并术前接受上腹部CT、MRI平扫+增强及免疫组化确诊患者;④入组患者术前均无任何的特殊诊疗,且检查前均需知情同意或签署知情同意书。
排除标准:①影像图像质量差及术前接受放化疗、肝动脉灌注或射频消融治疗者;②伴有癌细胞转移、存在大血管癌栓或肝外原发恶性肿瘤史者。
1.2 组织学分型
参照2019年消化系统肝细胞癌WHO分类(第5版)拟定标准[7],组织病理学为四型:①细梁型;②粗梁型;③假腺管型;④团片型。
1.3 MVI分级
根据MVI病理分级:M0,为未发现MVI;M1(低危组),为≤5个MVI,且均发生于近癌旁肝组织(≤1 cm);M2(高危组),为>5个MVI,或MVI发生于远癌旁肝组织(>1 cm)[8]。
1.4 仪器与方法
对患者均采用CT(平扫+增强)、MRI(平扫+增强)、DWI检查。
1.4.1 患者采取仰卧位,使用GE Optima CT620 62排124层螺旋CT机(江门市第二人民医院22例)和Siemens Definition Flash双源CT机(江门市中心医院98例),选择范围为自膈顶上缘1~1.5 cm水平处至肝顶部下缘约2 cm水平处,常规CT平扫,扫描参数分别为管电流220 mAs、管电压120 kV、层厚5 mm、螺距1~1.5。观察病灶部位、形态、数量、边缘及密度等;采用动脉期吸气末进行扫描,使用高压注射器经右肘静脉推注非离子对比剂碘普罗胺120 mL的同时以相同流率团注加入50~80 mL生理盐水进行动态增强扫描,分别于注射速率2.5~3.0 mL/s,动脉期25~30 s,门脉期50~60 s,延迟期为120~180 s;将扫描获取的图像传输至处理站实施处理。
1.4.2 采用GE Optima MR360 1.5T磁共振(江门市第二人民医院22例)和联影uMR 780 3.0T超导型MRI(江门市中心医院98例)检查,选择8通道和12通道相控阵体线圈进行上腹部平扫;参数:轴位T1WI,TR 3.92 ms,TE 1.90 ms,FOV 260 mm×320 mm,层厚2 mm;轴位T2WI,TR 4680.55 ms,TE 103 ms,FOV 260 mm×320 mm,层厚5 mm;DWI,使用自由呼吸单次回波平面序列,TR 5290 ms,TE 55 ms,FOV 30 mm×380 mm,层厚5 mm,b值为400、800、1 000、1 500 s/mm2 ;平扫结束后以流率1 mL/s团注对比剂Gd-EOB-DPTA 25 μmol/kg体质量,以相同流率团注20~30 mL生理盐水;分别于注入对比剂后20 s、30 s、65 s、90 s及10~20 min采集肝脏早期动脉期(early arterial phase,EAP)、晚期动脉期(late arterial phase,LAP)、门静脉期(portal venousphase,PVP)、移行期(transitional phase,TP)及肝胆期(hepatobiliary phase,HBP)图像[9]。
1.5 图像后处理及数据测量
将所得的原始扫描容积数据传至4D tissue后处理工作站并对病灶进行定位,MR设备可自动生成表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图传输至后处理工作站,均由2名主治医师以上职称的影像学诊断医师共同分析测量[如模型建立与优化、图像获取与重建、图像特征选择与提取、感兴趣区(region of interest,ROI)分割、质量评估];参照Gd-EOB-DPTA增强MRI图像的病灶所在位置并取病灶最为实性部分,彰显瘤灶表型,如尚存在判断结论出现分歧时须共同协商达成一致的最终结果[9]。在T1WI呈现瘤灶最大层面测量其直径,并记录病灶最为实性部分T1WI和HBP信号强度,判断瘤体直径、强化方式、强化包膜或晕状强化、非边缘动脉期强化、瘤内脂肪或出血、结中结、马赛克征、瘤灶对血管浸润、LAP及PVP病灶信号强度、ADC值及PVP强化率,计算T1W I及HBP图中病灶信号强度比值,包括病灶与肝脏比值、病灶与脾脏比值及病灶与肌肉比值。获取校正后图像分别在平扫T1WI和HBP图彰显病灶最优层面、避开囊变坏死区、出血(血肿)及大血管区放置1个面积50 mm²的类圆形ROI测量其信号强度,对以上参数结果均重复测量3次,取不同b值并绘制时间-信号强度曲线(time-intensity curve,TIC)进行分析。
1.6 观察指标及评估标准
以外科手术后病理结果为金标准,分析CT、MRI、DWI对HCC MVI诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值;总例数为n表示,真阳性(a),假阳性(b),假阴性(c),真阴性(d),准确度=(a+d)/n,灵敏度=a/(a+c),特异度=d/(b+d)。比较CT、MRI、DWI影像学表现对HCC MVI的诊断效能与术后组织病理学确诊结果之间的一致性。分析HCC MVI与无HCC MVI患者的MRI影像学表现,并对比HCC MVI与无HCC MVI患者在不同b值(400、800、1 000、1 500 s/mm2 )下的ADC值。
1.7 统计学方法
采用SPSS 28.0统计学软件处理数据,计数资料用n(%)表示,组间比较用χ 2 检验,计量资料用
表示,组间比较用t检验表示,P<0.05为差异有统计学意义;分析采取Kappa检验进行评价,分别于Kappa值≤0.4二者诊断结果为低度一致性,Kappa值0.4~0.7二者诊断结果为中度一致性,Kappa值≥0.7二者诊断结果为高度一致性。
2 结 果
2.1 CT、MRI、DWI对HCC MVI的诊断效能分布情况
120例(共158个病灶)经外科手术后组织病理学确诊结果(为金标准)HCC者,98例(81.67%)患者存在微血管侵犯,22例(18.33%)患者无微血管侵犯,见表1。DWI检查对HCC MVI的诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值均显著性高于CT、MRI平扫+增强(P<0.05);CT、MRI平扫+增强对HCC MVI的诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。
2.2 CT、MRI、DWI影像学表现对HCC MVI的诊断效能与术后组织病理学确诊结果之间的一致性
经一致性总结分析,在HCC MVI诊断效能中,CT、MRI影像学表现与术后病理确诊结果之间均表示中度一致性(Kappa值=0.667或Kappa值=0.689,P<0.001);DWI与术后病理确诊结果之间表示高度一致性(Kappa值=0.856,P<0.001),见表2。
2.3 HCC MVI与无HCC MVI患者的MRI影像学表现的分布情况
HCC MVI患者的强化方式在非边缘动脉期强化、强化包膜、晕状强化、结中结、门脉分支癌栓占比均高于无HCC MVI患者(P<0.05),见表3。
表3 HCC MVI与无HCC MVI患者的MRI影像学表现的分布情况 (n/%)
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组别 例数 非边缘动脉期强化 强化包膜 晕状强化 结中结 门脉分支癌栓
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MVI 98 52/53.06 13/13.27 8/8.16 9/9.18 16/16.33
无MVI 22 3/13.64 1/4.55 0/0.00 2/9.09 0/0.00
χ² - 13.086 7.832 6.068 11.625 6.625
P - 0.001 0.007 0.032 0.001 0.013
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2.4 HCC MVI与无HCC MVI患者在不同b值下的ADC值之间分布情况
在不同b值(400、800、1 000、1 500 s/mm2 )下,HCC MVI患者的ADC值均高于无HCC MVI患者(P<0.05),见表4和图1~12。
3 讨 论
3.1 HCC MVI的发病机制及临床特征
MVI在显微镜下所示的内皮细胞所衬覆下血管腔内的癌细胞巢团浸润,具有极强的肿瘤生物学侵袭性或远处转移的效能,也是HCC诊疗后早期及易复发和预后不良存在的独立危险因素[10]。有研究表明,影像组学表型可以作为术前辅助决策MVI的临床指导重要工具。当前在精准医疗的大环境下,影像组学表型将成为医学影像分析领域的重要研究热点,随着影像新技术不断涌现和研发,通过高通量方法对医学影像图像进行深入挖掘与量化的分析,能够为分类和预测评价提供更优的定量特征效能。这一技术进展对疾病的辅助诊断、肿瘤分级或分期、疗效评估与预后相关影响因素的研究具有重大意义[11]。
3.2 CT、MRI、DWI对HCC MVI的诊断效能分布情况
在肝细胞癌(HCC)的影像学诊断研究中,CT和MRI是两种主要检查手段。对于高危人群(如AFP异常或超声筛查异常患者),动态增强CT和MRI可作为明确诊断的首选方法。其中,MRI多模态成像因其独特优势(无辐射、全方位扫描、高分辨率)成为重要选择,它能够实现微形态与功能(包括DWI等)的综合成像,在HCC的临床检出、诊断、分期及疗效评估中具有显著价值[11]。动态增强MRI检查对于直径≤2.0 cm HCC检出或诊断效能明显优于动态增强CT,动态增强MRI检查对于评价HCC是否存在被侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支,以及腹腔和腹膜后间隙淋巴结转移等的分布情况,较动态增强CT检查可具有显著性优势,使用动态增强MRI扫描检查评价HCC治疗疗效时,实体瘤临床诊治疗效评价标准以T2加权成像及弥散加权成像进行综合评价判断[12]。在功能序列成像方面,DWI可通过组织中水分子的运动反映机体的生理和病理特征,尤其是ADC值提供组织细胞性和细胞膜完整性以及微毛细血管灌注相关信息[13]。新近研究表明[14]增强CT图像构建多变量逻辑回归模型评估预测肝硬化高危组患者的新发HCC,其接受者操作特征曲线、敏感度、特异度分别为0.81、0.95或0.95,亦达到了较好的检出效果;曹素园等[15]和于世民[16]的研究中发现ADC值对MVI有较高的诊断效能,在不同b值下HCC MVI患者ADC值均高于无HCC MVI患者,该研究说明发生HCC MVI患者病灶组织分布区域含有丰富新生血管。上述结果与国内外多数研究者表明的相关文献报道相似。
3.3 CT、MRI、DWI影像学表现对HCC MVI的诊断效能与术后组织病理学确诊结果之间的一致性
在当前精准医疗大环境下,HCC以外科手术后组织病理学确诊为“金标准”。HCC的组织病理学分型分级与根治性切除术后复发、生存预后不良等因素密切相关。其中,低分化HCC患者具有复发风险高、生存率低等特征,这类患者往往需要扩大手术切除范围或加强术后随访。因此,术前准确预测组织病理学分型分级的关键预测因子具有重要临床价值[17]。Ameli等[18]和樊伟[19]的研究表明,在多序列MRI影像组学模型彰显表观扩散系数图像特征是识别HCC病理分级的重要预测因子,而在此基础上加入了纹理的相关预测因子分析后,分类效能得到了更进一步显著性提升。CT、MRI是诊断HCC的最有效手段,MRI检查对显示病灶直径<1 cm肿瘤检出率显著性高于CT,MRI与病理诊断的一致性良好,CT与病理诊断的一致性适中,但MRI诊断结果与病理诊断一致性更佳,能够更有效地检出微小病灶,可获取临床应用价值更高。上述研究表明,影像组学在术前预测评估HCC组织病理学分型分级中具有极大潜力。上述研究结果与本研究结果相似。
3.4 HCC MVI与无HCC MVI患者的MRI影像学表现的分布情况
术前如何准确预测有无微血管侵犯,对于HCC的精准治疗方案制定有重要价值。鲁梦恬等[20]和Renzulli[21]研究表明,在MRI上彰显晕状强化、AP环形高强化、瘤内新生血管、大部分病灶实质低强化及肿瘤边缘不规则均为预测评价增殖型HCC的相关独立因素。瘤周强化与MVI的存在具有显著相关性。此外,肿瘤直径、边缘特征以及瘤周强化等影像学表现均与MVI的发生显著相关。本研究的这一发现与既往文献报道结果一致。
3.5 HCC MVI与无HCC MVI患者在不同b值下的ADC值之间分布情况
DWI图像中的ADC值可直接反映病灶组织的水分子扩散运动,ADC值越高,反之水分子扩散运动更加越活跃[22];在于世民等[16]的研究发现ADC值对MVI有较高的诊断效能,在不同b值(400、600、800、1000 s/mm²)下HCC MVI患者ADC值均高于无HCC MVI患者,说明发生HCC MVI患者病灶组织分布区域含有较多的丰富新生血管,可能导致水分子扩散运动相对越活跃,使ADC值相对越高,而无微血管浸润的HCC者可能受到肝脏肿瘤的等相关因素影响,尚存在细胞功能或代谢改变,水分子扩散运动受限而导致ADC值越低。本文结果表明,在不同b值(400、800、1 000、1 500 s/mm2 )下,HCC MVI患者的ADC值均高于无HCC MVI患者;这说明b值越高,水分子运动就越活跃,瘤内新生血管就越丰富。上述研究结果与本研究数据相互印证。
3.6 本研究的局限性及展望
①由于样本量有限,缺乏肿瘤图像分割“金标准”,尚存在主观性,且准确性、可重复性或标注一致性可受到挑战;②本文选取肿瘤亚型数据样本量较少,尚存在病例选择、统计学偏倚或预测模型解释性减弱等影响因素;③未来可挖掘大量影像组学模型共享数据资料,并有效评估预测模型诊断准确性、可信度以及特有肿瘤学信息,研究多任务、多中心、多型号MR获得最优的方案,从而进一步提高影像组学表型提取结果的稳定性、可重复性和可靠性,获取最佳研究结果。
综上所述,CT、MRI平扫+增强及DWI对HCC MVI均具有良好的诊断效能,而MRI诊断结果与病理诊断一致性更佳,尤其DWI图中ADC值可更加精准地判断HCC的患者是否发生微血管侵犯,为临床提供可靠的决策辅助。