可注射型载阿霉素水凝胶治疗胶质瘤的实验研究

来源期刊：广州医药 | 616-621 发布时间：2025-05-20 收稿时间：2025/6/17 17:40:03 阅读量：279

作者：: 李伟,

王业忠,

胡滨,

姬云翔,

柯炎斌,

关键词：: 可注射型阿霉素水凝胶治疗胶质瘤; injectable doxorubicin hydrogel treatment glioma

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 05. 006

收稿时间：: 2024-08-22
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 1

目的初步探讨可注射型载阿霉素水凝胶对胶质瘤的治疗作用。方法使用透析法检测载阿霉素水凝胶在体外释放药物的情况。构建大鼠皮下C6胶质瘤模型，按不同给药途径分为空白对照组、经静脉注射组、水凝胶组。给药15 h后，经免疫荧光检测阿霉素在肿瘤内部的分布情况。给药7 d后，计算出各组的抑瘤率；并对肿瘤组织进行苏木精-伊红染色。结果在体外，载阿霉素水凝胶具有缓释药物的性能。在体内，与经静脉给药相比，局部注射载阿霉素水凝胶使瘤内分布更多阿霉素，抑瘤率更高（42% vs 64%），肿瘤细胞坏死更明显。结论载阿霉素水凝胶可为胶质瘤局部化学治提供新的载体。

胶质瘤是临床上发病率较高、危害性极大的原发性颅内恶性肿瘤，往往会严重降低患者生存质量^［1］。其治疗方式主要有手术、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）以及免疫治疗等^［2］。其首选的治疗方式为手术。然而，胶质瘤具有侵袭性生长的特点，难以与正常脑组织分清界限，手术切除肿瘤是治疗的第一步，但难以达到完全切除肿瘤组织的效果。因此，术后胶质瘤复发灶常常出现在手术残腔的边缘，这是降低患者中位生存期的主要原因之一^［3］。此外，术后患者还需接受放疗或化疗。传统给予全身化疗药物在很多实体肿瘤的治疗中取得了一定的效果。但是递送药物到颅内肿瘤病灶的过程中存在瓶颈问题——“血脑屏障”，导致化疗效果不理想^［4］。

近年来，随着药物控释技术及生物材料发展，局部药物递送系统能突破血脑屏障，实现局部精准性、可调控性、可持续性释药。水凝胶是一种高分子材料，可作为良好的药物载体，应用于药物控释研究^［5］。本研究立足于上述临床问题，选用抗肿瘤药物阿霉素（doxorubicin，DOX）作为模型药物，制备载阿霉素水凝胶，检测其在体外的药物释放情况，并在大鼠皮下C6胶质瘤模型上观察其在瘤内的药物分布特点及抗胶质瘤效果，旨在为提高胶质瘤术后化疗效果提供新的参考策略。

1 材料与方法

1.1 细胞株及实验动物

大鼠C6胶质瘤细胞株由广州医科大学附属第二医院神经外科基础实验室提供。于广东省实验动物中心购买27只SD大鼠，体质量130~150 g，雌雄比例为1∶1。本实验方案由广州医科大学附属第二医院实验动物伦理中心批准实施（编号：A2023-077）。

1.2 主要试剂和耗材

外消旋聚乳酸-聚乙二醇-外消旋聚乳酸［PDLLA-PEG-PDLLA（1700-1200-1700）］购买自中国SunLipo Nano Tech公司。盐酸阿霉素购买自中国Meilunbio公司。F12K培养基、胎牛血清、青/链霉素、磷酸盐溶液购买自美国Gibco公司。本研究中使用的Annexin V-FITC/PI试剂盒由中国Meilunbio公司生产。

1.3 实验方法

1.3.1 制备载阿霉素水凝胶在4℃无菌条件下，将PDLLA-PEG-PDLLA（1700-1200-1700）配置成质量分数为25%的多聚物纯水溶液（相变温度大约为33 ℃）。然后直接将盐酸阿霉素加入水凝胶中，经低温振荡混合均匀，静置充分溶解后，形成载阿霉素水凝胶（阿霉素质量浓度为1 mg/mL）。

1.3.2 细胞培养及构建大鼠皮下C 6胶质瘤模型将F12K培养基、胎牛血清以及青/链霉素分别按89%、10%、1%的体积比例进行混合，配置出完全培养基，用于C6细胞的培养。取对数生长期的C6细胞制备成浓度为（1.0~1.5）×10⁷ /mL的悬浮液。使用2%戊巴比妥钠经腹腔注射对大鼠进行麻醉。待麻醉药物起效、大鼠完全失去意识后，将其仰卧放置于实验台，然后将四肢分别固定，充分去除其大腿内侧的皮毛，使用碘伏消毒皮肤3次。用1 mL注射器吸取C6细胞悬浮液0.2 mL，注入大腿内侧的皮下。退出注射针尖后，使用无菌棉球压迫穿刺点片刻。监测大鼠皮下肿瘤的生长情况，待其体积达到250 mm³ 左右用于实验。

1.3.3 载阿霉素水凝胶体外药物释放试验采用透析法测定载阿霉素水凝胶体外释放药物的情况^［6］。取2 mL载阿霉素水凝胶放入透析袋。配制pH 7.4含Tween80%（质量体积比为0.5%）的磷酸盐溶液40 mL。将透析袋放入装磷酸盐溶液的离心管内，放置于37 ℃摇床上匀速振荡。在预定时间内，从离心管内取出2 mL释放介质并对其进行高速离心处理（此过程持续时间为15 min）；收集1 mL上清并转移至低温冰箱内。上述步骤完成后，采用紫外荧光分光光度计对样品予以检测。选取检测时间点为： 0.33 d（8 h）、0.5 d（12 h）、0.75 d（18 h）、1.25 d（30 h）、2.5 d（60 h）、5 d、7 d、10 d、12 d、15 d、18 d、22 d、27 d。计算每个时间段药物释放的百分比，采用Prism软件画出相应的药物累积释放曲线。在此期间，每次取出释放介质以后还需加等量新鲜介质投入离心管，以确保管内释放介质的总体积维持恒定。

1.3.4 载阿霉素水凝胶的体内试验按不同给药途径进行实验分组：空白对照组、经静脉注射组、水凝胶组。经静脉给药组、水凝胶组的大鼠按阿霉素剂量5 mg/kg进行给药。空白对照组大鼠经皮下给予等体积的生理盐水。经静脉注射组，将配置好阿霉素溶液经大鼠尾静脉注入体内。水凝胶组，轻轻地切开大鼠荷瘤处的皮肤，暴露出一个小口，将水凝胶注入肿瘤内，然后缝合肿瘤表面的皮肤^［7］。

1.3.4.1 通过免疫荧光染色观察阿霉素在瘤内的分布情况将9只荷胶质瘤大鼠按上述分组方案，随机分为每组3只。给药15 h以后，将大鼠安乐死获取肿瘤组织标本，放入4%多聚甲醛溶液内进行固定并制备成石蜡切片。将石蜡切片进行脱蜡、水化，在切片上滴入1∶1 000稀释4’，6-二脒基-2-苯基吲哚（4’，6-diamidino-2-phenylindole，DAPI）染液，在室温条件下避光孵育10 min。用磷酸盐缓冲液洗涤切片，去掉多余的染液。然后在切片上滴入荧光淬灭剂封片，并使切片干燥。由于阿霉素自带荧光，上述操作过程中注意避光。在荧光显微镜下观察并采集图像。DAPI的激发波长为358 nm，发射波长为461 nm，染上DAPI的细胞核表现为蓝色荧光。阿霉素自带红色荧光，最大激发波波长为480 nm，最大发射波长为593 nm，选用CY3通道进行观察。

1.3.4.2 比较各实验组的抗肿瘤效果将18只荷胶质瘤大鼠按上述分组方案，随机分为每组6只。给药后7 d后，将大鼠安乐死取出肿瘤组织称重，计算抑瘤率。抑瘤率的计算公式：抑瘤率=（对照组肿瘤的平均质量—实验组肿瘤的平均质量）/对照组肿瘤的平均质量×100%。以抑瘤率≥40%判断为治疗有效。将已称重的肿瘤组织放入4%多聚甲醛溶液内固定，制备成石蜡切片后，进行苏木精-伊红（hematoxylin eosin staining，HE）染色。在显微镜下观察肿瘤细胞的坏死情况。由于阿霉素自带荧光，上述操作过程中注意避光。计算各实验组的抑瘤率、观察HE染色切片下肿瘤细胞的坏死情况，比较各实验组的抗肿瘤效果。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0软件分析实验数据。计量资料符合正态分布时采用

表示。两组均数的比较使用t检验。将实验所得数据输入Prism软件，制作相应的统计图表。为确保最终研究结论的有效性，本研究选取至少3次独立样本的实验数据予以处理、分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 载阿霉素水凝胶体外药物释放试验曲线

在最初2天内，载阿霉素水凝胶呈爆发式释放药物，在释放曲线上出现“陡峰”，随后释放速度开始减慢，到了第10天药物释放曲线开始变得平缓，提示药物释放曲线开始进入了“平台期”，药物以一定量稳定释放，见图1。

图 1 载阿霉素体外药物释放曲线

2.2 免疫荧光染色

在各实验组瘤内阿霉素的分布量（红色荧光），由多到少依次为：水凝胶组＞经静脉注射组＞空白对照组，见图2。

图 2 各实验组瘤内的阿霉素分布情况（Scale bar=50 μm）

2.3 不同途径给药的抑瘤率比较

给予相同治疗剂量的阿霉素7 d后，经静脉给药组、水凝胶组的肿瘤平均质量均小于空白对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。水凝胶组的抑瘤率明显高于经静脉给药组，见表1。

给予相同治疗剂量的阿霉素7 d后，在各实验组的HE染色切片内可以观察到：水凝胶组肿瘤细胞坏死最严重；经静脉注射组肿瘤细胞次之。空白对照组出现少量肿瘤细胞坏死，见图3。

图 3 治疗 7 d 后各组 C6 肿瘤组织的 HE 染色切片图（Scale bar=100 μm）

3 讨论

胶质瘤术后容易复发，术后标准化治疗效果有限，主要与以下因素有关^{［3-4，8］}：（1）肿瘤呈浸润性生长或病变所在的解剖位置会影响完整的手术切除。（2）胶质瘤患者术后几周才进行放疗和化疗。在这个时间窗内，残余的肿瘤细胞可以在残腔边缘增殖。（3）血脑屏障限制了到达肿瘤部位的细胞毒性药物的种类及治疗浓度。

间质治疗（interstitial therapy），以局部给药的方式将化疗药物递送到肿瘤组织、瘤周组织或在肿瘤切除术后残腔内已显示出较好的治疗效果^［9］。该方法的优势：避开了血脑屏障，增加局部的药物有效浓度，降低了药物对全身各系统的不良反应；减少了手术切除和化疗之间的时间间隔，有利于抑制残余肿瘤细胞的增殖。其给药方式主要有以下两种^［9］：（1）通过导管、微芯片或埋于皮下的药物储存器输送药物。但是可能出现颅内感染、导管堵塞、药物储存器放置不当等并发症。（2）植入可降解的载药生物材料（如薄膜纤维、微球、水凝胶等）。这种给药方式更容易得到临床的认可及推广应用。

水凝胶是指由天然或合成的聚合物以共价和非共价交联作用形成三维网状结构。其具有强大的吸水能力，给药物溶解、储存提供了载体；生物降解性、生物相容性好，可用于体内缓释药物^{［5，10-11］}。经文献检索，当前用于肿瘤局部递送药物的水凝胶类型主要为可注射型水凝胶。该类型水凝胶在递送药物的基础上，还具备填补肿瘤术后残腔的作用。PDLLA-PEG-PDLLA是一种由两个外消旋聚乳酸（PDLLA）和一个聚乙二醇（PEG）组成的三嵌段共聚物^［12-13］。在体内，PDLLA部分逐渐降解为丙交酯单体。PEG部分具有亲水性，有助于提高共聚物在水相中的稳定性，减少蛋白吸附，降低免疫原性。因此，该共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性。此外，其具有温度敏感性，相变温度通常在体温附近，该特性提示：其可作为药物载体，通过响应体内温度实现局部控制释放药物。在本研究中，采用了PDLLA-PEG-PDLLA作为水凝胶材料，制备了可注射型载阿霉素水凝胶。在体外药物释放试验中观察到：在最初的2天内，载阿霉素水凝胶呈爆发式地释放药物。随后减慢释放药物的速度，到了第10天，开始稳定地释放药物，提示水凝胶具备良好的缓释药物的性能。

水凝胶作为局部释放药物的载体，该途径给药使瘤内的药物治疗量明显增加，有利于提高药物的利用度。Puente等^［14］在荷瘤小鼠瘤内分别注射载替莫唑胺或131I的可注射型水凝胶、空载水凝胶。在植入¹³¹I水凝胶第3、7天，检测到99.96%放射性物质聚集于肿瘤组织。在治疗后29天，空载水凝胶组荷瘤小鼠全部死亡。而治疗后35天，载替莫唑胺组荷瘤小鼠存活率100%，载¹³¹I水凝胶组荷瘤小鼠存活率80%。在植入替莫唑胺水凝胶后，检测到肿瘤内的药物浓度是其他器官药物浓度的10倍。Chen等^［13］在给予卡巴他赛剂量相同的情况下，选用了HCT-15、HCT-116两组结肠癌细胞作为模型，对比游离和水凝胶剂型对细胞的毒性作用，观察到水凝胶剂型对两种结肠癌细胞的抑制效果均比游离剂型更强。在本研究中，通过免疫荧光染色法观察到各实验组瘤内的阿霉素分布量，由多到少依次为：水凝胶组＞经静脉注射组＞空白对照组，提示经水凝胶途径递送药物可有效提高病灶内的有效药物浓度。本研究实验结果与先前文献报道一致。

胶质瘤呈浸润性生长，难以通过手术彻底切除病灶。使用水凝胶作为局部递送药物的载体用于抗胶质瘤的治疗成为研究的热点方向^{［7，14-20］}。Ye等^［15］构建了共载α-CD47（逃避巨噬细胞吞噬的关键分子）、替莫唑胺的温敏水凝胶，不仅具有良好的生物相容性，而且其可在术后残腔内原位成胶并释放药物，克服了血脑屏障对药物递送的限制。经体内及体外实验证实：这种水凝胶可促进巨噬细胞吞噬前的作用、活化免疫细胞，如自然杀伤细胞、CD8⁺ T细胞，有效地抑制胶质瘤的术后复发。紫杉醇可以杀伤残留的胶质瘤细胞，产生肿瘤抗原。免疫佐剂增强肿瘤抗原呈递的能力，激活了CD8⁺ T细胞以及自然杀伤细胞，逆转了胶质瘤微环境的免疫抑制。Wang等^［16］将同时载有紫杉醇和免疫佐剂的纳米颗粒复合温敏水凝胶，注入切除胶质瘤以后的残腔内，取得了良好的抗肿瘤效果。在本研究中，对比不同途径给予大鼠同等剂量的阿霉素7 d后，经静脉给药组、水凝胶组的肿瘤平均质量均低于空白对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。水凝胶组的抑瘤率高于经静脉给药组。在各组肿瘤组织HE染色切片内，观察到水凝胶组肿瘤细胞出现了严重坏死，比经静脉组肿瘤细胞坏死更加显著。上述实验结果提示，载阿霉素水凝胶有效地递送药物发挥了抗肿瘤作用。提示了局部给药的治疗效果优于经静脉给药的效果。这可能与局部给药，提高了药物作用目标部位的精准性，提供有效药物浓度有关。因此，经水凝胶载化疗药物可能是一种具有广阔应用前景的抗肿瘤方法。

本次实验在大鼠皮下C6胶质瘤模型中进行，胶质瘤在皮下和颅内的生长条件可能有所区别。在进一步研究中，将尝试构建颅内胶质瘤模型开展实验。

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12、%E2%80%83ZHOU%E2%80%83X%EF%BC%8CHE%E2%80%83X%EF%BC%8CSHI%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EI%20nj%20e%20ct%20a%20bl%20e%E2%80%83%0Athermosensitive%E2%80%83%20hydrogel%E2%80%83containing%E2%80%83erlotinib-loaded%E2%80%83%0Ahollow%E2%80%83mesoporous%E2%80%83silica%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83localized%E2%80%83%0Adrug%E2%80%83delivery%E2%80%83system%E2%80%83for%E2%80%83NSCLC%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83%0ASci%EF%BC%88Weinh%EF%BC%89%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C7%EF%BC%8823%EF%BC%89%EF%BC%9A2001442%EF%BC%8E

13、CHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8CDAI%E2%80%83L%EF%BC%8CSHI%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECabazitaxel%02loaded%E2%80%83thermosensitive%E2%80%83hydrogel%E2%80%83system%E2%80%83for%E2%80%83suppressed%E2%80%83%0Aorthotopic%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83and%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%88Weinh%EF%BC%89%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C11%EF%BC%8833%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2404800%EF%BC%8E

14、PUENTE%E2%80%83P%EF%BC%8CFETTIG%E2%80%83N%EF%BC%8CLUDERER%E2%80%83M%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8Enjectable%E2%80%83%20hydrogels%E2%80%83for%E2%80%83localized%E2%80%83chemotherapy%E2%80%83and%E2%80%83%0Aradiotherapy%E2%80%83in%E2%80%83brain%E2%80%83tumors%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Pharm%E2%80%83Sci%EF%BC%8C%0A2018%EF%BC%8C107%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A922-933%EF%BC%8E

15、YE%E2%80%83L%EF%BC%8CLV%E2%80%83W%EF%BC%8CHE%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EReduced%E2%80%83malignant%E2%80%83%0Aglioblastoma%E2%80%83%20recurrence%E2%80%83%20post-resection%E2%80%83through%E2%80%83the%E2%80%83%0Aanti-CD47%E2%80%83antibody%E2%80%83and%E2%80%83Temozolomide%E2%80%83co-embedded%E2%80%83%0Ain-situ%E2%80%83hydrogel%E2%80%83system%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83J%E2%80%83Control%E2%80%83Release%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%88359%EF%BC%89%EF%BC%9A224-233%EF%BC%8E

16、WANG%E2%80%83X%EF%BC%8CYE%E2%80%83L%EF%BC%8CHE%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIn%E2%80%83%20situ%E2%80%83targeting%E2%80%83%0Ananoparticles-hydrogel%E2%80%83%20hybrid%E2%80%83%20system%E2%80%83for%E2%80%83%20combined%E2%80%83%0Achemo-immunotherapy%E2%80%83of%E2%80%83glioma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Control%E2%80%83%0ARelease%EF%BC%8C2022%EF%BC%88345%EF%BC%89%EF%BC%9A786-797%EF%BC%8E

17、HSU%E2%80%83C%E2%80%83Y%EF%BC%8CLIN%E2%80%83J%EF%BC%8CWEI%E2%80%83M%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELocal%E2%80%83delivery%E2%80%83%0Aof%E2%80%83carboplatin-loaded%E2%80%83hydrogel%E2%80%83and%E2%80%83calcium%E2%80%83carbonate%E2%80%83%0Aenables%E2%80%83%20two-stage%E2%80%83%20drug%E2%80%83%20release%E2%80%83%20for%E2%80%83%20limited-dose%E2%80%83%0Aradiation%E2%80%83to%E2%80%83eliminate%E2%80%83mouse%E2%80%83malignant%E2%80%83glioma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABiomaterials%EF%BC%8C2025%EF%BC%88312%EF%BC%89%EF%BC%9A122746%EF%BC%8E

18、DONG%E2%80%83Y%20%EF%BC%8C%20ZHANG%E2%80%83J%20%EF%BC%8C%20WANG%E2%80%83Y%20%EF%BC%8C%20et%E2%80%83al%20%EF%BC%8E%0AIntracavitary%E2%80%83%20spraying%E2%80%83%20of%E2%80%83%20nanoregulator-encased%E2%80%83%0Ahydrogel%E2%80%83modulates%E2%80%83cholesterol%E2%80%83metabolism%E2%80%83of%E2%80%83glioma%02supportive%E2%80%83macrophage%E2%80%83for%E2%80%83postoperative%E2%80%83glioblastoma%E2%80%83%0Aimmunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C3%206%0A%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2311109%EF%BC%8E

19、%E2%80%83%20CAO%E2%80%83X%EF%BC%8CLI%E2%80%83S%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMultifunctional%E2%80%83%0Ahybrid%E2%80%83hydrogel%E2%80%83system%E2%80%83enhanced%E2%80%83the%E2%80%83therapeutic%E2%80%83efficacy%E2%80%83%0Aof%E2%80%83treatments%E2%80%83for%E2%80%83postoperative%E2%80%83glioma%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Appl%E2%80%83%0AMater%E2%80%83Interfaces%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C14%EF%BC%8824%EF%BC%89%EF%BC%9A27623-27633%EF%BC%8E

20、LONG%E2%80%83W%EF%BC%8CLI%E2%80%83S%EF%BC%8CYANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESelf-cross-linked%E2%80%83%0Achitosan%2Falbumin-bound%E2%80%83%20nanoparticle%E2%80%83%20hydrogel%E2%80%83for%E2%80%83%0Ainhibition%E2%80%83of%E2%80%83postsurgery%E2%80%83malignant%E2%80%83glioma%E2%80%83recurrence%EF%BC%8E%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Appl%E2%80%83Mater%E2%80%83Interfaces%EF%BC%8C2023%EF%BC%8E

1、杨树德,高硕,刘凯,等.水凝胶在胶质母细胞瘤术后治疗中的应用[J].中国肿瘤临床,2025,52(18):957-962.

1、广东省医学科研基金（A2023213）；广州市卫生健康科技一般引导项目（20221A011081）()