恶性中胚叶混合瘤临床病理特征分析

来源期刊：广州医药 | 160-165 发布时间：2025-02-20 收稿时间：2025/3/11 12:05:13 阅读量：61

作者：: 罗亮,

史成良,

王敏,

赵立仙,

潘云,

关键词：: 恶性中胚叶混合瘤临床病理 P53; malignant mesodermal mixed tumors clinicopathology P53

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 02. 003

收稿时间：: 2024-03-05
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引用总数：: 0

目的总结女性生殖系统中恶性中胚叶混合瘤（MMMT）的临床病理特征及预后，分析P53及错配修复蛋白与MMMT发病之间的关系。方法收集大理大学第一附属医院2015年9月—2022年9月15例经手术切除病理诊断为MMMT的病例，总结临床病理特点、免疫表型（P53、错配修复蛋白等）、治疗方案并随访。结果 15例MMMT原发于子宫10例，卵巢5例。发病年龄范围49~76岁，平均年龄60岁，中位年龄58岁。临床表现为阴道流血或流液，伴或不伴腹痛或盆腔包块。镜下肿瘤均由不同比例的恶性上皮和间叶源性肿瘤构成，P53野生型12例，突变型3例；错配修复蛋白（MSH6、MSH2、MLH1、PMS2）检测存在缺失的有4例。15例患者中均行手术治疗，12例行盆腔淋巴结清扫术，术后辅以放化疗。随访失访2例，死亡4例，复发6例，3例术后无复发和转移。结论恶性中胚叶混合瘤临床少见，恶性程度高，病理诊断上存在困难，需要辅以免疫组织化学染色，P53及错配修复蛋白缺失与MMMT的发生存在一定关系。治疗上需要手术切除，辅以放化疗。

Objective To summarize the clinical and pathological characteristics and prognosis of malignant mesodermal mixed tumor（MMMT）in the female reproductive system，and analyze the relationship between P53 and mismatch repair proteins and the onset of MMMT．Methods A total of 15 cases diagnosed with MMMT after surgical resection at the First Affiliated Hospital of Dali University from September 2015 to September 2022 were collected．The clinical and pathological characteristics，immune phenotype（P53，mismatch repair protein，etc. ），treatment plan were summarized．And the patients were followed-up．Results Ten of 15 cases of MMMT were primary in the uterus and 5 of 10 in the ovaries．The age range of onset was 49 to 76 years old，with an average age of 60 and a median age of 58．Clinical manifestations included vaginal bleeding or fluid discharge，with or without abdominal pain or pelvic masses．Under the microscope，all tumors were composed of malignant epithelial and mesenchymal tumors in different proportions，with 12 cases of P53 wild-type and 3 cases of mutant type．There were 4 cases of missing mismatch repair proteins（MSH6，MSH2，MLH1，PMS2）detected．Among the 15 patients，all underwent surgical treatment，and 12 underwent pelvic lymph node dissection with postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy．Two cases were lost to follow-up，four cases died，six cases recurred，and three cases had no recurrence or metastasis after surgery．Conclusions MMMT are rare in clinical practice，with high malignancy and poor prognosis．Pathological diagnosis is difficult，and immunohistochemical staining is needed．The absence of P53 and mismatch repair protein is related to the occurrence of MMMT. Surgical resection is required for treatment，supplemented by radiotherapy and chemotherapy．

恶性中胚叶混合瘤（malignant mesodermal mixed tumors，MMMT）作为恶性程度高的肿瘤之一，主要好发于女性的子宫和卵巢^［1］。临床上这种疾病主要发生在绝经后妇女，该肿瘤高度恶性、容易复发，并且预后非常差，容易出现远处转移^［2］，近年来受到很多临床医务工作者及病理学家的重视。目前关于MMMT的病因和发病机制尚未完全清楚，据文献报道，其在不同种族和不同群体的发病率不同^［3］，某些药物、物理放射及化学元素可能增加发病的风险^［4］。国外专家的研究认为泛素蛋白酶体系统在上皮细胞向间叶细胞转化中的作用，在MMMT的发生中起到了重要的作用^［5］。也有肿瘤基因组学的研究发现肿瘤细胞在P53（抑癌基因）、PTEN（抑癌基因）、PIK3CA（癌基因）、错配修复和鼠类肉瘤病毒癌基因中发生了频繁的突变^［6］。这些都有可能与MMMT的发生存在一定的关系，从而为MMMT新的治疗方法提供一定的靶点。本研究通过对15例云南地区MMMT患者的临床病理特点进行相关讨论并复习相关文献，分析P53及错配修复蛋白与MMMT发病之间的关系，提高医护人员对该肿瘤的进一步认识。

1 资料与方法

1.1 标本来源

纳入标准：①患者首次治疗，并且经病理诊断为MMMT；②于我院接受手术治疗者；③患者的临床病史及病理资料等信息完整。排除标准：①有严重的慢性病或凝血功能障碍者；②合并其他恶性肿瘤者。本研究经医院伦理委员会审查批准，审批号：院伦理［2023］25号，均已获得患者知情同意。

1.2 方法

所有送检组织用中性甲醛溶液完全固定，脱水后进行组织包埋、石蜡切片及HE染色，最后用显微镜观察。免疫组化采用EnVision二步法，所用抗体试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司，包括Ki-67（肿瘤增殖指数）、P53、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、波形蛋白（Vimentin）、结蛋白（Desmin）、酸性蛋白（S-100）等。所有结果数据采用描述性统计分析（占比形式）。

2 结果

2.1 临床数据

患者年龄分布范围集中在49~76岁，平均年龄60岁，中位年龄58岁。15例患者中有7例汉族，另外8例来自少数民族（包括白族4例、藏族2例、回族2例）。在这15例患者中，除了1例为绝经前妇女外，其余均为绝经后妇女。肿瘤位置原发于子宫10例、卵巢5例，其中1例为子宫恶性中胚叶混合瘤结肠转移，1例为卵巢恶性中胚叶混合瘤直肠转移。临床表现为阴道流血或者伴有流液10例，伴有下腹疼痛6例，盆腔包块5例。见表1。

2.2 病理检查

①肉眼观：15例患者手术切除标本中，10例于宫腔内可见单发或多发的隆起型样肿物，大小为4.0 cm×4.0 cm×3.0 cm~9.0 cm×6.0 cm×4.5 cm；5例卵巢MMMT肿瘤大小3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm~14.0 cm×12.0 cm×3.0 cm。肿物切面以灰白色或者灰黄色为主，部分切面可见出血，少数可见坏死。发生在子宫恶性中胚叶混合瘤的10例患者中，侵及浆膜层6例，侵及宫颈2例，未侵犯子宫肌层者有2例，盆腔淋巴结未见癌转移。发生在卵巢MMMT的5例患者均已出现远处脏器转移或淋巴结转移。②镜下观：上皮来源的癌成分肿瘤细胞主要呈腺管状分布，也可呈团块状分布，细胞核大深染。间叶来源的则以纤维肉瘤最为多见。15例MMMT患者中均可见恶性上皮及间叶组织成分（见表2），其中癌成分为子宫内膜样腺癌11例（见图1A），浆液性腺癌4例。肉瘤成分主要为软骨肉瘤6例（见图1B）以及纤维肉瘤9例，其中同源和异源性成分交叉存在的有2例，相对独立的有13例。

2.3 免疫组织化学染色

15例患者癌成分CK均阳性（15/15）。肉瘤成分Vimentin 10例阳性（10/15），根据同源性和异源性不同程度地表达CD10（12/15）、S-100（6/15）。P53基因检测野生型12例（12/15），突变型3例（3/15），见图1C、1D。错配修复蛋白（MSH6、MSH2、MLH1、PMS2）检测存在缺失的有4例（4/15）。

2.4 治疗方案及预后

15例患者均行手术治疗，12例患者还进行了周围淋巴结清扫，术后接受了相应化学治疗。15例患者出院后密切跟踪随访，随访时间至2023年9月，其中失访2例，术后半年内死亡4例（分别为2015年—2018年的患者），2年内复发6例（分别为2017年—2021年的患者），其余3例术后无复发和转移，目前存活，一般情况良好。

3 讨论

MMMT是女性群体中非常少见的一种恶性肿瘤，2020年WHO第五版女性生殖器官肿瘤分类将子宫体MMMT划分到子宫内膜上皮肿瘤及其前体中，将卵巢MMMT划分到其他癌肉瘤一类中^［7］。MMMT是一种由高度恶性上皮成分和间叶成分组成的双向性肿瘤^［8］，主要发生于围绝经期及绝经后妇女，该病主要发生在女性子宫体、输卵管、卵巢等部位^［9］，其中以子宫体最为多见，其次是卵巢，盆腔和腹膜等部位少见^［10］，患者的临床表现通常不典型，部分患者以绝经后阴道流血为首发症状，亦有患者以腹痛为表现^［11］，患者通常不会引起重视，随着疾病进展至发现肿瘤已经是处于临床晚期，并且50%的患者在确诊时已有子宫外扩散^［12］。本文15例患者平均年龄60岁，除1例49岁为绝经前妇女外，其他患者都为绝经后妇女，临床变现为绝经后阴道流血以及腹痛，与文献报道大致相同。

大体上肿物肉眼以息肉样隆起多见，肿瘤体积大小不等（平均直径14 cm），切面主要呈灰白色，可伴有出血或坏死^［13］。镜下特点肿瘤通常包括上皮和间叶两种成分，二者可以相互移行，也可相对独立存在^［14-15］，根据起源不同，MMMT可分为同源性MMMT和异源性MMMT^［16］。癌组织中主要表现为子宫内膜样癌或浆液性癌，肉瘤成分中则主要为横纹肌肉瘤或者软骨肉瘤等。本文15例MMMT患者的癌成分和肉瘤成分混合在一起的占大多数，两种成分独立的相对少见。

关于MMMT的病因和发病机制尚不完全清楚。据文献报道，通过查阅国内外的相关文献，发现肿瘤的发生过程中和某些药物、环境污染及物理放射及化学元素都有一定的关系^［17］。而这些因素最终导致机体某些基因发生突变。有研究者认为，泛素蛋白酶体系统在MMMT的发生中起到了重要的作用^［5］。Cherniack等^［6］进行了肿瘤相关基因组学的研究，发现肿瘤细胞在TP53等基因中发生了相关的突变，从而导致了肿瘤的发生。本文15例患者均行P53检测，结果显示12例为野生型，3例为突变型，包括2例错义突变，1例无义突变，证明P53突变在肿瘤的发生过程中起到了一定的驱动作用。错配修复系统（mismatch repair system，MMR）是人体DNA修复的一种模式，主要作用于纠正蛋白质的碱基错配，以保持基因组的稳定防止发生基因突变^［18］。微卫星不稳定则是由于错配修复蛋白缺失造成的一种结果。当出现错配修复基因缺失时，可能提示患者存在林奇综合征，需做进一步的筛查。任意蛋白表达缺失，判读为错配修复功能缺陷（dMMR），四个蛋白全部表达则判读为错配修复功能正常（pMMR）。本文15例患者均行错配修复基因检测，结果错配修复功能正常11例，错配修复功能缺失4例，分别为MLH1、PMS2缺失，说明错配修复蛋白当中一个或多个缺失可能与MMMT的发生存在一定的关系。

因MMMT临床比较少见，需与以下疾病鉴别：（1）腺肉瘤：肿瘤细胞往往表现为叶状肿瘤外观，上皮成分形态温和，偶尔增生或非典型性，腺体周围间质细胞丰富是特征性表现，患者往往较MMMT年轻^［19］。（2）子宫内膜样腺癌；肿瘤细胞呈腺样或实性生长，细胞的异型性较MMMT小，通常CK、EMA上皮标记阳性，Vimentin阴性，而MMMT的Vimentin、S-100阳性^［20］。（3）子宫内膜间质肉瘤：这里主要鉴别的是低级别的间质肉瘤，肿瘤细胞主要呈不规则的浸润性生长，无间质反应，典型者细胞具有均匀的卵圆形到梭形核，无或轻微异型性，有丝分裂活性较低，免疫组织化学染色瘤细胞一般弥漫表达CD10，雌激素受体、孕激素受体常双重表达。（4）非典型腺肌瘤样息肉：多见于绝经前女性，腺体形态不规则，分布形式多种多样，免疫组化腺上皮雌激素受体、孕激素受体呈弥漫强阳表达^［21］。（5）葡萄状肉瘤：多见于青少年，间质常见黏液变性，而且一般没有恶性上皮成分。

关于MMMT的诊疗指南共识，国内外学者均较为推荐采用手术加放射及化学治疗等综合形式^［22］，当临床及病理诊断明确为MMMT后，所有的患者应尽快行手术治疗^［23］。MMMT术后进行一定的放射及化学治疗对于延缓肿瘤复发、改善患者的预后生存具有一定的作用^［24］。大多数学者认为以铂类联合紫杉醇类化学治疗方案对于患者的预后生存具有较高的缓解率^［25］。通过化学治疗只能延缓病情的进展而不能提高患者的预后生存率，年轻、早期患者的预后相对较好，中晚期和复发性MMMT的治疗非常困难^［26］。

综上所述，MMMT在临床上少见，诊断上存在一定困难，预后相对不好，容易复发和转移，难以做到疾病的早发现、早诊断、早治疗，容易被忽略误诊。当患者出现以上所述的常见症状时，除了要考虑到一些常见妇科疾病外，还需警惕MMMT的发生。本文15例患者存在P53基因的突变以及错配修复蛋白的缺失，因此可以确定二者与MMMT的发生有关，MMMT目前的靶向治疗尚未成熟，以基因为靶点进一步研究MMMT新的治疗方法对于该病具有重要意义。

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22、HEINZELMANN-SCHWARZ%E2%80%83V%EF%BC%8CKIND%E2%80%83A%E2%80%83B%EF%BC%8CVETTER%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EShould%E2%80%83MMMT%E2%80%83still%E2%80%83be%E2%80%83treated%E2%80%83with%E2%80%83%0Aadjuvant%E2%80%83taxane-based%E2%80%83combination%E2%80%83chemotherapy%EF%BC%9F%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%E2%80%83Clin%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C146%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A695-704%EF%BC%8E

23、%E2%80%83%20BELLONE%E2%80%83S%EF%BC%8CHALMEN%E2%80%83S%EF%BC%8CENGLISH%E2%80%83D%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASolitomab%EF%BC%8Can%E2%80%83%20EpCAM%2FCD3%E2%80%83%20bispecific%E2%80%83%20antibody%E2%80%83%0Aconstruct%EF%BC%88BiTE%EF%BC%89%EF%BC%8Cis%E2%80%83highly%E2%80%83active%E2%80%83against%E2%80%83primary%E2%80%83%0Auterine%E2%80%83serous%E2%80%83papillary%E2%80%83carcinoma%E2%80%83cell%E2%80%83lines%E2%80%83invitro%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAm%E2%80%83J%E2%80%83Obstet%E2%80%83Gynecol%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C214%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A99%EF%BC%8E%0Ael-99%EF%BC%8Ee8%EF%BC%8E

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25、KIM%E2%80%83J%EF%BC%8EUS%E2%80%83findings%E2%80%83of%E2%80%83uterine%E2%80%83and%E2%80%83ovarian%E2%80%83malignant%E2%80%83%0Amixed%E2%80%83mesodermalTumors%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EUltrasound%E2%80%83%20Med%E2%80%83%0ABiol%EF%BC%8C2011%EF%BC%8C37%EF%BC%888%EF%BC%89%3A%20S118%EF%BC%8E

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