嗜酸性粒细胞在心血管疾病中的研究进展

来源期刊：广州医药 | 429-438 发布时间：2025-04-20 收稿时间：2025/5/6 15:09:54 阅读量：194

作者：: 邓智勇,

杨崇哲,

关键词：: 嗜酸性粒细胞心血管疾病阳离子蛋白; eosinophils cardiovascular diseases cationic protein

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 04. 001

收稿时间：: 2024-08-26
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嗜酸性粒细胞（EOS）作为过敏反应中关键的先天免疫细胞，在心血管疾病的发生与发展进程中也扮演着至关重要的角色。大量证据显示，血液EOS计数与诸多心血管疾病之间存在紧密联系，但临床研究得出的结论不尽相同。基础研究发现，EOS一方面可通过释放白细胞介素-4（IL-4）、IL-13及阳离子蛋白等细胞因子，对心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭或腹主动脉瘤发挥保护作用；另一方面，EOS表达的阳离子蛋白和血小板活化因子会促进平滑肌细胞增殖和钙化，进而加速动脉粥样硬化的形成。因此，EOS在不同心血管疾病中所发挥的作用存在差异，这与疾病的演变进程、EOS的数量均密切相关。本文对现有的临床和基础研究成果进行汇总，阐述EOS在各类心血管疾病中的不同作用。

杨崇哲 医学博士，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师，广州市第一人民医院老年心血管病内科副主任，美国哈佛大学医学院博士后及附属布莱根妇女医院访问学者。中国高血压联盟理事，广东省医师协会高血压专业医师分会副主任委员，广东省医师协会健康管理专委会常务委员，广州市高层次人才青年后备人才。从事心血管及老年疾病专科临床、教学及科研工作20余年，研究方向为心血管免疫学及老年共病的机制和临床诊疗。主持承担国家自然科学基金面上项目、青年项目、广东省自然科学基金、广州市（校）联合重点项目、华南理工大学高校中央高校基本科研项目（自然科学类）等多项科研基金项目，以第一或通讯作者发表Nature Communications，Cardiovascular Research等SCI论文20余篇。

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是导致死亡的主要原因，约占全球总死亡人数的30%，在中国，CVD一直是导致中国城乡居民死亡的最主要因素，而且近年来由于老龄化问题加重，CVD相关死亡率也持续升高，已严重威胁民众的生命安全^［1-2］。免疫系统在CVD的发生、发展中扮演着重要角色。血液循环中的各种免疫细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）、单核/巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、肥大细胞等，除参与体内固有免疫和适应性免疫反应，在正常生理状态下参与维持心血管系统的稳态外，亦可在病理状态下参与炎症反应，免疫细胞的激活和失衡可能导致CVD的发生，在不同阶段发挥各自不同的作用^［3-4］，从而形成一个复杂的免疫网络，共同调控CVD的进展。因此，深入探索免疫系统及免疫细胞在CVD中作用及机制，对防控患者心脑血管事件发生和改善预后具有重大意义。

1 概述

EOS是一种先天免疫细胞，它在骨髓产生的白细胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、IL-5 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等生长因子的调节下分化和增殖^［5-6］。作为一种功能复杂的免疫炎症细胞，EOS主要在过敏和寄生虫感染等疾病中通过脱颗粒方式分泌细胞因子及酶类发挥作用，此外在细菌及包括新型冠状病毒在内的病毒感染、肿瘤免疫中也扮演重要角色^［7-8］。当EOS浸润靶器官后，可活化并分泌多种细胞因子，包括多种EOS特异性嗜酸性颗粒蛋白，如EOS阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、EOS过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）、EOS源性神经毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）等，以及其他多种非特异性炎症因子如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α/β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、趋化因子配体5（C-C motif ligand，CCL5）、CCL11，以及脂质递质（血小板活化因子、前列腺素和白三烯）等，共同参与稳态调节与炎症反应^［9］。EOS在代谢、组织重塑和发育、神经元调节、上皮和微生物调节以及免疫调节等过程中也发挥重要作用^［9］。在心血管系统疾病方面，除了较为特殊的EOS性心肌炎以外，以前研究者较少关注EOS在CVD中的作用。因此，本综述将重点关注EOS在心肌梗死（myocardial infarction，MI）、病理性心肌肥厚（pathological cardiac hypertrophy，简称心肌肥厚）、心力衰竭、腹主动脉瘤/主动脉夹层、高血压、心房颤动（atrial fibrillation，AF）等各类CVD中所发挥的不同作用及其机制，见图1。

图 1 EOS 在不同 CVD 中的作用机制

2 EOS 与 CVD

近年来的临床观察性研究表明，外周血中的EOS计数可能与CVD密切相关，但EOS计数升高是否会增加CVD和其他慢性疾病的风险，仍未能确定。在一项针对44 035例成年人的人群研究中，血液EOS计数随着年龄、体质指数以及吸烟和烟草使用的增加而增加，而且慢性阻塞性肺疾病、高血压、心律失常、高脂血症、糖尿病、慢性肾病和癌症的患病率也随着EOS计数的增加而增加^［10］。在经过充分校正的模型中，EOS计数与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）（HR=1.44，95%CI：1.12~1.84）和心力衰竭（HR=1.62，95%CI：1.30~2.01）的患病率呈显著正相关，在调整年龄、性别、种族和民族等因素后，EOS计数与卒中/短暂性脑缺血发作的患病率（HR=1.37，95%CI：1.16~1.61）以及CVD相关死亡率（HR=1.49，95%CI：1.10~2.00）有明显相关性^［10］。这提示EOS计数升高可能是潜在的CVD风险因素之一。

然而，也有研究者提出了不一样的观点，CALIBER研究纳入了≥30岁且无CVD史的人群，使用Cox模型估计EOS计数与CVD首次发生的相关性，该研究共招募775 231人，其中55 004人在中位随访3.8年期间出现CVD，在前6个月，低EOS计数［＜0.05×10⁹ /L vs（0.15~0.25）×10⁹ /L］与心力衰竭（调整后的HR=2.05，95% CI：1.72~2.43）、冠状动脉性猝死（HR=1.94，95%CI：1.40~2.69）、室性心律失常/心源性猝死和蛛网膜下腔出血有很强的关联，但与心绞痛、非致命性M I、短暂性脑缺血发作、缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下腔出血或腹主动脉瘤无关，低EOS计数与外周动脉疾病呈负相关（HR=0.63，95%CI：0.44~0.89）。这说明了一般人群中的EOS计数降低与心力衰竭和冠心病死亡的短期发病率增加有关^［11］。

以上临床大样本观察性研究虽然提示了EOS和心脑血管疾病可能具有相关性，但尚不能确定其因果关系和具体作用。根据有限的研究结果，可能过高或过低的EOS计数都与心脑血管疾病的发生和发展相关，这也反映了EOS在心脑血管疾病中的多效性和复杂性。此外，临床目前也缺乏特异性提升或降低血液循环中EOS计数的干预手段。针对目前不一致的临床观察结果，需要针对不同CVD不同阶段，开展具体的基础研究来确定EOS的作用和可能机制，从而探索可能的干预靶点。本文概述了EOS在不同CVD中发挥的独特作用。

2.1 EOS与MI

M I是最常见的CVD之一。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）发生后，炎症系统在斑块破裂和血栓形成的极早期即被激活，且明显早于交感系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。在缺血急性期，大量免疫细胞如中性粒细胞、EOS、淋巴细胞、单核-巨噬细胞等浸润至坏死心肌组织，释放各种细胞因子激活先天免疫并引起剧烈的炎症反应。一方面，部分免疫细胞相互作用可能促进早期缺血组织愈合和心肌细胞修复，另一方面，过度的免疫反应和长期持续的炎症状态，又能促进心肌重构进展和不良心血管事件的发生。因此，适度抑制炎症反应和加强抗炎修复有助于改善MI患者的长期预后^［12-13］。

多项基础研究表明，EOS在MI中可能发挥心肌保护作用。笔者团队近年已发表的研究表明，无论是遗传性EOS缺失的∆dblGATA小鼠，还是白喉毒素（diphtheria toxin，DTX）诱导EOS耗竭的iPHL小鼠，在冠状动脉结扎的MI模型中，相比于野生型（wild type，WT）小鼠，表现出更严重的MI及心力衰竭病变，具体表现为MI及纤维化的面积更大、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及短轴缩短率（fractional shortening，FS）更低、左心室舒张末期容积更大等。机制研究表明，EOS可能通过分泌IL-4和小鼠EOS相关核糖核酸酶-1（mouse EOS-associated-ribonuclease-1，mEar1）减少心肌细胞死亡、成纤维细胞活化和中性粒细胞黏附，从而减轻MI后心功能不全^［14］，值得注意的是，mEar1在人体没有完全同源的蛋白分子。虽然人ECP蛋白曾被认为是mEar1的同源蛋白，但两者仅有49%同源序列，而人EDN与小鼠Ear1 也有48%序列同源性^［15-16］。笔者对mEar1进行了同源性建模，提示无论在细胞穿透肽（cell-penetrating peptide，CPP）核心基序对应的区域中，还是正负电荷残基比例上，小鼠Ear1似乎比人ECP 更接近人EDN。体外细胞实验也显示，人ECP和EDN可能分别承担了部分mEar1对心肌细胞和心脏成纤维细胞的病理生理功能^［17］。

Ⅱ型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2）是心脏中主要的先天淋巴样细胞类型^［18］，其分泌的IL-5是促进EOS分化成熟的最主要细胞因子之一。有研究结果提示AMI患者血液中ILC2计数升高^［19］，笔者团队的研究也得到了类似的结论，在WT小鼠中，MI后心脏中的ILC2的数量增加，并且在第7天达到峰值；同时我们还发现，在MI模型中，相比于WT小鼠，遗传性ILC2缺失的Rora^fl/flIl7r^Cre/+小鼠的生存率、LVEF、FS和左心室壁厚度降低，左心室容量、内径以及心肌细胞死亡增加^［20］。重要的是，ILC2的缺失导致心脏中EOS减少，DTX诱导ILC2耗竭的ICOS-T小鼠也得到了同样的结果。进一步的机制研究表明，ILC2通过分泌IL-5促进EOS的分化成熟是其发挥心肌保护作用的重要环节之一^［20］，这也进一步证实了EOS可能在MI中发挥保护作用。

虽然前述的基础研究多提示EOS有改善MI的作用，但在临床研究中，EOS计数的高低与MI风险的相关性有不一样的观点。来自丹麦的心血管筛查试验（DANCAVAS）是一项针对丹麦南部65~74岁男性的随机对照试验，总共招募了5 864 例男性，采集了他们的血液样本并进行血液 EOS 计数（2015年1月—2018年8月）。其中，345例男性曾罹患AMI，结果显示既往有AMI病史的男性的血液EOS计数高于没有AMI的男性（0.261×10⁹ /L vs 0.208×10⁹ /L，P=3.3×10-9），多因素Logistic回归分析表明，血液中较高的EOS计数是人AMI的重要危险因素，并且在调整潜在混杂因素后，这种显著性仍然存在（校正比值比OR=2.685，95%CI：1.335~5.401，P=0.006）^［21］。而Gao等^［22］招募了5 287例正在接受冠状动脉造影的患者，检测包括EOS计数在内的生化指标，使用Gensini评分系统（一种可以客观评估冠状动脉狭窄的定量评分工具，评分越高，冠状动脉狭窄情况更严重）量化冠状动脉狭窄的严重程度，评估EOS与其相关性，结果提示冠心病（coronary artery disease，CAD）患者的EOS占白细胞总数百分比（t h e percentages of eosinophils in leukocytes，PEL）较低（P＜0.001），并且与Gensini评分呈负相关（r=- 0.112，P＜0.001）。而且，处于急性期的MI患者的PEL也显著降低（P＜0.001），这说明EOS计数可能是预测CAD严重程度和急性冠状动脉血栓形成事件的准确且独立的生物标志物。

出现这样不一致的结论的原因有很多，MI本身是一个极其复杂的病理生理过程，受到多种因素的综合影响，而EOS发挥的作用只是其中的一个方面，可能与其他因素相互作用，导致在不同情况下呈现出不同的表现，而且这些不同研究可能采用了不同的研究方法、样本群体、检测时间点等，特别是检测时间点的不同，可能捕捉到疾病不同阶段EOS的动态变化，从而出现了结果的差异性。因此，在基础研究方面，进一步探索EOS发挥作用的机制有助于开发更精准的治疗策略，而对于临床研究，未来可以开展多中心、大样本、长时间随访的研究，统一检测标准和方法，综合考虑患者的其他临床特征和合并疾病，以明确EOS在MI中的作用。

2.2 EOS与心肌肥厚/心力衰竭

病理性心肌肥厚（p a t h o l o g i c a l c a r d i a c hypertrophy，简称心肌肥厚）是心脏对高负荷状态的适应性调节，其病因多样，包括长期高血压、心脏瓣膜病变等导致的压力/容量负荷过重，遗传因素以及神经内分泌紊乱等，病理上表现为心肌细胞肥大、增生以及心肌纤维排列紊乱和间质纤维化增加。心肌肥厚对于维持正常心功能有一定的代偿作用，但长期心肌肥厚增加心脑血管病风险，最终会导致心力衰竭并增加猝死发生^［23-24］。

除前述部分，EOS缺失后加重MI小鼠心力衰竭外^［14］，笔者团队的研究结果还证明，EOS在改善心肌肥厚和心力衰竭中发挥重要作用：在主动脉缩窄（transverse aortic constriction，TAC）致心肌肥厚小鼠模型中，EOS和中性粒细胞在WT小鼠的心肌内聚集；相比于WT小鼠，EOS缺失的∆dblGATA小鼠进一步加重心肌肥厚，左室前壁厚度明显增加，收缩和舒张末期左室内径和体积显著降低，EF和FS明显升高；微观结构上，EOS缺失增加了TAC诱导的心肌细胞肥大、细胞凋亡和心肌纤维化；而通过鼠尾静脉过继回输体外培养的EOS至∆dblGATA小鼠体内可改善心肌肥厚。我们在β肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）持续皮下给药致心肌肥厚模型中，也得到了类似的结果：WT和∆dblGATA小鼠在ISO输注第7天时出现心肌肥厚，第14天时出现失代偿心力衰竭，LVEF显著降低，左室前壁厚度减小，并且左室内径增大，这些变化在∆dblGATA小鼠中更为严重，但用mEar1处理小鼠后，这种现象得到了逆转^［17］。进一步的机制研究表明。EOS分泌的 IL-4、IL-13 和mEar1可以改善TAC或ISO诱导的心肌肥厚和心力衰竭，这些结果证实，EOS在超负荷导致的心肌肥厚中也发挥着重要保护作用。

笔者同时在一项招募了644例高血压患者的临床研究中证实了血液EOS计数与心肌肥厚之间的相关性^［17］，在这项回顾性横断面研究中，笔者纳入了患有原发性高血压但没有严重冠状动脉疾病（冠状动脉狭窄＞50% 或MI病史）的住院患者，如前所述，将这些患者按照EOS计数分为三个部分［（＜0.10×10⁹ /L），（0.10~0.19）×10⁹/L；（＞0.19×10⁹ /L）^［25］，Spearman相关性检验显示，血液EOS计数与左心室质量（β=0.136，P=0.001）和左心室质量指数（β=0.120，P=0.007）呈正相关，在调整肥厚危险因素后，这种相关性仍然存在（左心室质量：β=37.617，P =0.005 ，左心室质量指数：β =19.469 ，P=0.015）。而近期有回顾性研究揭示EOS计数与心力衰竭之间的相关性，该研究共纳入2017年1月至2021年12月期间395例因急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）和射血分数降低（定义为LVEF≤40%）而入住重症监护病房的患者，评估了血液EOS计数与全因死亡率和主要心血管事件（major cardiovascular events ，MACE）之间的关系，结果表明，相比于无MACE患者，发生MACE的患者的EOS计数显著降低（OR=1.833，95%CI：1.276~2.635），提示低EOS计数可作为预测MACE 的发生和死亡率的指标之一^［26］。

总体而言，血液EOS计数升高可一定程度预测心肌肥厚。在基础研究中，EOS可能通过释放IL-4、IL-13、阳离子蛋白和（或）其他可能的介质发挥改善心脏肥厚及心力衰竭的作用。但正如上述的临床研究提到的，为何血液EOS计数与心肌肥厚的程度呈正相关，而与ADHF患者的MACE发生率以及死亡率呈负相关，部分原因可能是引起ADHF的原因有很多，不仅是心肌肥厚，MI也是ADHF的常见原因之一，更为严谨的临床研究有助于判断EOS与心肌肥厚/心力衰竭之间的关系。

2.3 EOS与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性疾病，其特征是内皮功能障碍、动脉壁内形成粥样斑块、平滑肌细胞增殖以及局部和全身炎症，各种免疫细胞通过复杂的免疫应答机制和相互作用，共同影响着动脉粥样硬化的发生、发展和转归^［27-28］。

笔者团队最近一项研究证实了EOS在动脉粥样硬化形成中的致病作用。与前述EOS的心肌保护作用相反，该研究发现EOS缺失不会影响病变部位巨噬细胞和T淋巴细胞的累积，但会减弱病变部位的钙化。研究者发现EOS活化后脱颗粒释放的阳离子蛋白直接参与了血管钙化和动脉粥样硬化形成，这可能是EOS通过释放阳离子蛋白Ear1或人ECP/EDN，与平滑肌细胞上的骨形态发生蛋白受体（bone morphogenetic protein receptor，BMPR）BMPR-1A/1B结合，激活Smad-1/5/8信号传导，从而促进平滑肌细胞的凋亡、成骨分化以及血管钙化所导致^［29］。类似地，Marx等^［30］也证明了EOS能促进动脉粥样硬化斑块的形成，相比于ApoE^−/−小鼠，EOS缺失的ApoE^−/− ΔdblGATA小鼠在喂饲富含胆固醇的西方饮食13周后，在主动脉弓和主动脉根部水平上的脂质沉积减少，粥样斑块负荷降低。机制研究表明，作为对内皮损伤的反应，EOS以整合素依赖性方式迅速募集到血管损伤部位，并通过与血小板的直接相互作用被激活，EOS反过来通过形成含有MBP的EOS外陷阱（eosinophil extracellular traps，EETs）来促进血栓形成和增强血小板活化，从而加重动脉粥样硬化病变。这些研究提示了EOS通过不同的方式参与了动脉粥样硬化的发生发展。

有临床研究表明，过敏性疾病导致的EOS计数增加与动脉粥样硬化有关。该研究纳入1 363例怀疑患有冠心病的参与者进行了一项横断面研究，通过CT确定的冠状动脉钙化评分与外周EOS计数以及主要心血管危险因素之间的关系，包括年龄、体质量指数、吸烟状况、高血压、血脂异常、糖尿病、高敏C-反应蛋白和估计肾小球滤过率等，多因素线性回归分析显示，在临床可疑的冠心病受试者中，EOS计数与冠状动脉钙化评分呈正相关^［31］。DANCAVAS研究结果也提示了EOS和ECP在促进血管钙化方面的作用^［21］，该试验纳入的5 864例男性的检测结果表明，血液EOS计数与冠状动脉、主动脉瓣、主动脉弓、肾下主动脉和髂动脉的钙化评分相关，在394例钙化评分最高和最低的患者中，测量他们的血浆ECP水平，发现血浆ECP水平与冠状动脉、腹肾上主动脉、二尖瓣、主动脉弓、降主动脉、肾动脉、肾下主动脉和髂动脉的钙化评分呈正相关^［29］。总之，这些临床数据支持血液EOS计数和血浆ECP水平与冠状动脉至髂动脉钙化评分的相关性。

EOS与动脉粥样硬化之间的关系复杂且密切，越来越多的研究证据表明EOS在动脉粥样硬化的发生发展中扮演着重要的角色，可能通过多种途径参与到整个病理过程的炎症反应、免疫调节、斑块形成与稳定性等过程中。与前述不同的是，EOS在MI、心肌肥厚、心力衰竭中发挥了保护作用，但促进了动脉粥样硬化的形成，可能有以下几个原因：疾病的病理生理过程差异，比如MI主要是由于急性心肌缺血导致的细胞死亡和组织损伤，而动脉粥样硬化是一个长期的慢性炎症过程，涉及内皮损伤、脂质沉积、斑块形成等多个阶段；而且在不同的疾病中，EOS与其他细胞的相互作用方式和程度可能不同，比如在MI中，EOS 与其他免疫细胞、心肌细胞、心脏成纤维细胞的协同作用可能有助于限制损伤和促进修复；而在动脉粥样硬化中，EOS与血小板的相互作用可能加重了血栓形成和病变；而且动物模型可能无法完全模拟人类疾病的复杂性，虽然人类发生MI大部分是由于冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄/阻塞，但这种疾病模型目前暂未能在实验动物中实现（目前小鼠使用较多的是冠状动脉结扎的MI模型）。综上所述，EOS 在MI和动脉粥样硬化中发挥不同作用是多种因素综合作用的结果，需要进一步深入研究以全面揭示其内在机制。

2.4 EOS与腹主动脉瘤

动脉瘤作为大血管疾病的代表性病种在人群中有较高发病率，其中最常见的即为腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）。AAA是一种以腹主动脉扩张为特征的炎症性疾病，当血管局部扩张至1.5倍及以上时被诊断^［32］。AAA可以认为是一种慢性炎症性疾病，其发病与性别、年龄、不良生活习惯如吸烟等相关^［33］。

有研究表明，在人类AAA和小鼠血管紧张素-II诱导的AAA病变部位，EOS及其阳离子蛋白ECP 或 mEar1表达增多；相比于ApoE^−/−小鼠，ApoE^−/− ΔdblGATA小鼠中EOS的缺失会显著加速AAA的形成，致使AAA病变部位巨噬细胞、T 细胞和肥大细胞的聚集增多，促进病灶中的血管生成，导致中膜弹性蛋白破裂、平滑肌细胞的凋亡与丢失，并且促使病灶中黏附分子和趋化因子的表达增加。进一步的机制研究证实EOS通过释放IL-4和阳离子蛋白（如mEar1）调节巨噬细胞和单核细胞极化，并阻断主动脉炎症和血管细胞中NF-κB的激活，延缓AAA的形成^［34］。此外，也有一些间接证据表明EOS在AAA中的作用，如ILC2能通过分泌IL-5促进EOS的分化成熟在AAA的形成中发挥保护作用^［35］。

临床研究也观察到EOS计数与AAA之间的关系，Liu等人^［34］基于人群的随机临床对照筛查试验显示，579例男性AAA患者的血液 EOS 计数高于5 063例非 AAA对照组［（0.236±0.182）×10⁹ /L vs（0.211±0.154）×10⁹ /L，P＜0.001］，单因素（OR=1.381，P＜0.001）和多因素（OR=1.237，P=0.031）Logistic回归分析表明，AAA患者血液EOS计数升高是人类AAA的独立危险因素。不过也有一项来自瑞典的研究提出了不一样的观点，该研究纳入16 256例男性，其中1.2%的男性患有AAA，与对照组（n=224）相比，AAA男性（n=151）吸烟，高血压患病率和他汀类药物的使用率更高，血液中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞的水平也较高，但EOS计数与对照组没有差异^［36］。

然而，先前有研究提到人ECP增加了内皮细胞中细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表达，随后增加了单核细胞黏附，在AAA中具有致病作用^［37-38］。这些来自不同物种的不同研究之间相互矛盾的结论目前仍然未能得到合理的解释，原因之一可能是人ECP与小鼠Ear1并不能完全视为不同物种的同源蛋白，带正电荷的ECP与细胞表面带负电荷的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合，引起细胞内化和细胞膜破坏，因此ECP被认为是具有细胞毒性的^［39］。人ECP的等电点（isoelectric point，pI）为11.4，远高于小鼠Ear1的等电点（pI=9.2），而人EDN的等电点（pI=8.9）与小鼠Ear1的更为接近^［40］，因此如前所述，可能人EDN 和ECP在心脏组织中兼有小鼠Ear1的功能，在腹主动脉瘤局部可能人EDN的保护作用与小鼠Ear1相似。

2.5 EOS与其他CVD

EOS性心肌炎（eosinophilic myocarditis，EM）是一种罕见疾病，各种原因如药物反应、EOS疾病、寄生虫感染、过敏反应等会导致EOS异常增多并在心肌中浸润，从而引发炎症反应，导致如伴有心内膜心肌纤维化的心律失常或心力衰竭等晚期心脏疾病^［41］。较早有研究报道，在EM的病理过程中，EOS在心肌中浸润，随后导致心肌坏死、EOS脱颗粒、阳离子蛋白释放^［42］，以及EOS与凝血调节蛋白阴离子外源性结合后循环凝血酶的增加，导致凝血酶复合物的形成和嗜酸性组织因子诱导的凝血功能受损^［43］，同时，EOS还能诱导心肌组织的内皮细胞和成纤维细胞活化、增殖，促进基质蛋白生成和纤维化瘢痕形成^［44-45］，多种因素综合作用进一步加重心肌损伤。值得思考的是，尽管MI与EM这两种疾病都涉及心肌细胞的程序性死亡和心脏成纤维细胞激活等病理过程，但血液循环中生理性数量的EOS在MI中起保护作用，过量的EOS组织浸润则对EM的心肌造成损伤，提示生物体内的EOS维持在正常范围对心脏具有生理作用，过低或过高数量的EOS都可能对机体产生不良影响；此外，MI是急性炎症导致的病变，而EM的病理过程相对漫长，如上文所述，多项研究表明EOS可以预防急性损伤相关疾病或疾病模型，不过这一假设需要更多的基础研究来验证。

高血压是一种常见的慢性疾病，其发病机制较为复杂，炎症反应在高血压的免疫机制中扮演关键角色。各种炎症介质，如细胞因子、趋化因子等的释放，可导致血管内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖等，最终引起血压升高^［46］。大多数的血管是由一层血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT）包绕，PVAT由脂肪细胞、基质细胞和免疫细胞等组成，正常情况下，PVAT通过脂肪细胞衍生的促收缩因子和抗收缩因子（如脂联素）和免疫细胞群的平衡赋予血管系统抗收缩作用^［47］，这与肥胖相关高血压的发病机制相关。有研究表明EOS可以通过儿茶酚胺（catecholamines）介导的β3肾上腺素受体激活刺激一氧化氮和脂联素的释放，抵抗血管收缩，延缓高血压的形成^［48］，这证明了EOS在调节脂肪组织功能以及血管收缩性方面的直接作用。

AF是一种常见的心律失常。AF还与CVD、心力衰竭、M I、卒中和总体死亡率的风险增加有关^［49-52］。近期有一项临床研究，纳入了14 500例男性和女性（25%为黑人，55%为女性，平均年龄54岁），这些男性和女性在基线（1987—1989年）时无AF病史，平均随访时间为21.5年，其中1 928例参与者发生AF，而且总白细胞计数越高，AF风险越高，虽然中性粒细胞和单核细胞计数与AF风险呈正相关，但EOS与AF之间无显著相关性^［53］。然而，目前也还没有基础研究直接检测EOS在AF中的作用及可能机制。

3 小结与展望

直到5年前，对于CVD中EOS的研究长期以来都仅仅停留在临床关联的范畴，未能有更深入的拓展，而近年来一系列基础研究成果纷纷涌现，清楚地揭示了EOS与CVD之间存在着紧密的关系。但是现有的临床研究之间及临床研究与基础研究结果之间时常呈现出彼此矛盾的结果，首要原因可能是在同一疾病的急慢性不同发展阶段以及不同组织器官间，存在EOS作用的时空差异，如上述EOS在急性心肌缺血和慢性动脉炎症性病变中呈现出完全相反的作用机制；其次，目前基础研究多着眼于EOS对CVD或器官的直接作用，但实际情况可能是EOS能同时通过作用于其他组织器官，如通过脂肪组织作用于动脉系统，或与其他免疫细胞，如中性粒细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞等等相互作用，间接作用于心血管系统；再次，外周血EOS计数并非等同于病变组织局部EOS浸润数量，特别是急性病变如急性心肌缺血情况下，可能血液循环中的EOS数量无明显变化时，局部心肌组织EOS浸润已明显增加，故局限于外周血EOS计数的临床观察研究无法精确反映EOS的可能作用；最后，目前所公认的CVD动物模型也与实际疾病存在一定病理生理机制差异，这也可能是动物实验与临床研究存在不同结果的可能原因。

但毋庸置疑的是，EOS在CVD中存在特殊的生理和病理作用，外周血液循环和心血管组织局部EOS数量保持在一定范围，能发挥正常的生理性功能，过高或过低可能都会对机体产生不良影响。上述研究中存在的局限，也是今后探索EOS在CVD中精准作用机制的研究工作中亟待解决的问题。由于目前尚无特异性调节EOS数量的治疗手段或药物，所以研究者需要在全面深入了解EOS作用机制及相关通路的基础上，才能针对性靶向某一通路关键步骤进行干预，达到治疗CVD的目的。这一从基础研究到临床转化的过程，还有大量高质量的研究工作需要完成，还有很长一段路需要走。

1、HEUSCH%E2%80%83G%EF%BC%8EMyocardial%E2%80%83ischaemia-reperfusion%E2%80%83injury%E2%80%83%0Aand%E2%80%83cardioprotection%E2%80%83in%E2%80%83perspective%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83%0ACardiol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C17%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A773-789%EF%BC%8E

2、国家心血管病中心，中国心血管健康与疾病报告编写组，胡盛寿．中国心血管健康与疾病报告2023概要［J］．中国循环杂志，2024，39（7）：625-660．

3、ONG%E2%80%83S%E2%80%83B%EF%BC%8CHERNANDEZ-RESENDIZ%E2%80%83S%EF%BC%8CCRESPO%02AVILAN%E2%80%83G%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EInflammation%E2%80%83following%E2%80%83acute%E2%80%83%0Amyocardial%E2%80%83infarction%EF%BC%9AMultiple%E2%80%83players%EF%BC%8Cdynamic%E2%80%83%0Aroles%EF%BC%8Cand%E2%80%83novel%E2%80%83therapeutic%E2%80%83opportunities%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0APharmacol%E2%80%83Ther%EF%BC%8C2018%EF%BC%88186%EF%BC%89%EF%BC%9A73-87%EF%BC%8E

4、KOLOGRIVOVA%E2%80%83I%EF%BC%8CSHTATOLKINA%E2%80%83M%EF%BC%8CSUSLOVA%E2%80%83%0AT%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECells%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83immune%E2%80%83%20system%E2%80%83in%E2%80%83%20cardiac%E2%80%83%0Aremodeling%EF%BC%9AMain%E2%80%83players%E2%80%83in%E2%80%83resolution%E2%80%83of%E2%80%83inflammation%E2%80%83%0Aand%E2%80%83repair%E2%80%83after%E2%80%83myocardial%E2%80%83infarction%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AImmunol%EF%BC%8C2021%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A664457%EF%BC%8E

5、KHOURY%E2%80%83P%EF%BC%8CGRAYSON%E2%80%83P%E2%80%83C%EF%BC%8CKLION%E2%80%83A%E2%80%83D%EF%BC%8E%0AEosinophils%E2%80%83in%E2%80%83vasculitis%EF%BC%9ACharacteristics%E2%80%83and%E2%80%83%20roles%E2%80%83in%E2%80%83%0Apathogenesis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Rheumatol%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C10%0A%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A474-483%EF%BC%8E

6、WEN%E2%80%83T%EF%BC%8CROTHENBERG%E2%80%83M%E2%80%83E%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20regulatory%E2%80%83%0Afunction%E2%80%83of%E2%80%83eosinophils%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMicrobiol%E2%80%83Spectr%EF%BC%8C%0A2016%EF%BC%8C4%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A10%EF%BC%8E

7、DUNN%E2%80%83J%E2%80%83L%E2%80%83M%EF%BC%8CROTHENBERG%E2%80%83M%E2%80%83E%EF%BC%8E2021%E2%80%83year%E2%80%83in%E2%80%83%0Areview%EF%BC%9ASpotlight%E2%80%83on%E2%80%83eosinophils%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Allergy%E2%80%83Clin%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C149%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A517-524%EF%BC%8E

8、VALENT%E2%80%83P%EF%BC%8CDEGENFELD-SCHONBURG%E2%80%83L%EF%BC%8C%0ASADOVNIK%E2%80%83I%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83and%E2%80%83eosinophil%02associated%E2%80%83disorders%EF%BC%9AImmunological%EF%BC%8Cclinical%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Amolecular%E2%80%83complexity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESemin%E2%80%83Immunopathol%EF%BC%8C%0A2021%EF%BC%8C43%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A423-438%EF%BC%8E

9、WECHSLER%E2%80%83M%E2%80%83E%EF%BC%8CMUNITZ%E2%80%83A%EF%BC%8CACKERMAN%E2%80%83S%E2%80%83J%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83in%E2%80%83health%E2%80%83and%E2%80%83disease%EF%BC%9AA%E2%80%83state%02of-the-art%E2%80%83review%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMayo%E2%80%83Clin%E2%80%83Proc%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C96%0A%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2694-2707%EF%BC%8E

10、PONGDEE%E2%80%83T%EF%BC%8CMANEMANN%E2%80%83S%E2%80%83M%EF%BC%8CDECKER%E2%80%83%20P%E2%80%83%0AA%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERethinking%E2%80%83blood%E2%80%83eosinophil%E2%80%83counts%EF%BC%9A%0AEpidemiology%EF%BC%8Cassociated%E2%80%83chronic%E2%80%83diseases%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Aincreased%E2%80%83risks%E2%80%83of%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AAllergy%E2%80%83Clin%E2%80%83Immunol%E2%80%83Glob%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C1%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A233-%0A240%EF%BC%8E

11、%E2%80%83%20SHAH%E2%80%83A%E2%80%83D%EF%BC%8CDENAXAS%E2%80%83S%EF%BC%8CNICHOLAS%E2%80%83O%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ALow%E2%80%83%20eosinophil%E2%80%83%20and%E2%80%83low%E2%80%83lymphocyte%E2%80%83%20counts%E2%80%83%20and%E2%80%83the%E2%80%83%0Aincidence%E2%80%83of%E2%80%8312%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83diseases%EF%BC%9AA%E2%80%83CALIBER%E2%80%83%0Acohort%E2%80%83study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOpen%E2%80%83Heart%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C3%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae000477%EF%BC%8E

12、FRANGOGIANNIS%E2%80%83N%E2%80%83G%EF%BC%8EThe%E2%80%83inflammatory%E2%80%83%20response%E2%80%83%0Ain%E2%80%83myocardial%E2%80%83injury%EF%BC%8Crepair%EF%BC%8Cand%E2%80%83remodelling%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANat%E2%80%83Rev%E2%80%83Cardiol%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C11%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A255-265%EF%BC%8E

13、TIMMERS%E2%80%83L%EF%BC%8CPASTERKAMP%E2%80%83G%EF%BC%8CDE%E2%80%83HOOG%E2%80%83V%E2%80%83C%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83innate%E2%80%83immune%E2%80%83%20response%E2%80%83in%E2%80%83%20reperfused%E2%80%83%0Amyocardium%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECardiovasc%E2%80%83Res%EF%BC%8C2012%EF%BC%8C94%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A276-283%EF%BC%8E

14、LIU%E2%80%83J%EF%BC%8CYANG%E2%80%83C%EF%BC%8CLIU%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83improve%E2%80%83%0Acardiac%E2%80%83function%E2%80%83after%E2%80%83myocardial%E2%80%83infarction%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83%0ACommun%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A6396%EF%BC%8E

15、ROSENBERG%E2%80%83H%E2%80%83F%EF%BC%8CDYER%E2%80%83K%E2%80%83D%EF%BC%8CTIFFANY%E2%80%83H%E2%80%83L%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ERapid%E2%80%83evolution%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%83%20unique%E2%80%83family%E2%80%83of%E2%80%83%20primate%E2%80%83%0Aribonuclease%E2%80%83genes%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Genet%EF%BC%8C1995%EF%BC%8C10%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A219-223%EF%BC%8E

16、LARSON%E2%80%83K%E2%80%83A%EF%BC%8COLSON%E2%80%83E%E2%80%83V%EF%BC%8CMADDEN%E2%80%83B%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ATwo%E2%80%83highly%E2%80%83homologous%E2%80%83%20ribonuclease%E2%80%83genes%E2%80%83expressed%E2%80%83%0Ain%E2%80%83mouse%E2%80%83eosinophils%E2%80%83identify%E2%80%83a%E2%80%83larger%E2%80%83subgroup%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83%0Amammalian%E2%80%83ribonuclease%E2%80%83superfamily%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EProc%E2%80%83Natl%E2%80%83%0AAcad%E2%80%83Sci%E2%80%83U%E2%80%83S%E2%80%83A%EF%BC%8C1996%EF%BC%8C93%EF%BC%8822%EF%BC%89%EF%BC%9A12370-12375%EF%BC%8E

17、YANG%E2%80%83C%EF%BC%8CLI%E2%80%83J%EF%BC%8CDENG%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83protect%E2%80%83%0Apressure%E2%80%83overload-%E2%80%83and%E2%80%83%CE%B2-adrenoreceptor%E2%80%83agonist%02induced%E2%80%83cardiac%E2%80%83hypertrophy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECardiovasc%E2%80%83Res%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C119%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A195-212%EF%BC%8E

18、DENG%E2%80%83Y%EF%BC%8CWU%E2%80%83S%EF%BC%8CYANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EU%20ni%20q%20u%20e%20%20phenotypes%E2%80%83of%E2%80%83%20heart%E2%80%83%20resident%E2%80%83type%E2%80%83%202%E2%80%83innate%E2%80%83lymphoid%E2%80%83%0Acells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A802%EF%BC%8E

19、YU%E2%80%83H%EF%BC%8CWEI%E2%80%83Y%EF%BC%8CDONG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERegulation%E2%80%83of%E2%80%83Notch%E2%80%83%0Asignaling%E2%80%83pathway%E2%80%83to%E2%80%83innate%E2%80%83lymphoid%E2%80%83cells%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83%0Awith%E2%80%83acute%E2%80%83myocardial%E2%80%83infarction%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EImmunol%E2%80%83%0AInvest%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C52%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A241-255%EF%BC%8E

20、%E2%80%83%20LIU%E2%80%83T%EF%BC%8CMENG%E2%80%83Z%EF%BC%8CLIU%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGroup%E2%80%83%202%E2%80%83innate%E2%80%83%0Alymphoid%E2%80%83cells%E2%80%83%20protect%E2%80%83mouse%E2%80%83%20heart%E2%80%83from%E2%80%83myocardial%E2%80%83%0Ainfarction%E2%80%83injury%E2%80%83via%E2%80%83interleukin%E2%80%835%EF%BC%8Ceosinophils%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Adendritic%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECardiovasc%E2%80%83Res%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C119%0A%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A1046-1061%EF%BC%8E

21、%E2%80%83DIEDERICHSEN%E2%80%83A%E2%80%83C%EF%BC%8CRASMUSSEN%E2%80%83L%E2%80%83M%EF%BC%8C%0ASOGAARD%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83Danish%E2%80%83%20Cardiovascular%E2%80%83%0AScreening%E2%80%83Trial%EF%BC%88DANCAVAS%EF%BC%89%EF%BC%9AStudy%E2%80%83protocol%E2%80%83for%E2%80%83%0Aa%E2%80%83randomized%E2%80%83controlled%E2%80%83trial%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETrials%EF%BC%8C2015%0A%EF%BC%8816%EF%BC%89%EF%BC%9A554%EF%BC%8E

22、GAO%E2%80%83S%EF%BC%8CDENG%E2%80%83Y%EF%BC%8CWU%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83count%E2%80%83in%E2%80%83%0Aperipheral%E2%80%83circulation%E2%80%83is%E2%80%83associated%E2%80%83with%E2%80%83coronary%E2%80%83artery%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAtherosclerosis%EF%BC%8C2019%EF%BC%88286%EF%BC%89%EF%BC%9A128-%0A134%EF%BC%8E

23、NAKAMURA%E2%80%83M%EF%BC%8CSADOSHIMA%E2%80%83J%EF%BC%8EMechanisms%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aphysiological%E2%80%83and%E2%80%83pathological%E2%80%83cardiac%E2%80%83hypertrophy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Cardiol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C15%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A387-407%EF%BC%8E

24、LEI%E2%80%83H%EF%BC%8CHU%E2%80%83J%EF%BC%8CSUN%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83role%E2%80%83and%E2%80%83molecular%E2%80%83%0Amechanism%E2%80%83of%E2%80%83epigenetics%E2%80%83in%E2%80%83cardiac%E2%80%83hypertrophy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AHeart%E2%80%83Fail%E2%80%83Rev%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C26%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1505-1514%EF%BC%8E

25、VERDOIA%E2%80%83M%EF%BC%8CSCHAFFER%E2%80%83A%EF%BC%8CCASSETTI%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAbsolute%E2%80%83eosinophils%E2%80%83count%E2%80%83and%E2%80%83the%E2%80%83extent%E2%80%83of%E2%80%83coronary%E2%80%83%0Aartery%E2%80%83disease%EF%BC%9AA%E2%80%83single%E2%80%83centre%E2%80%83cohort%E2%80%83study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AThromb%E2%80%83Thrombolysis%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C39%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A459-466%EF%BC%8E

26、VURAL%E2%80%83A%EF%BC%8CAYDIN%E2%80%83E%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20predictive%E2%80%83%20value%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aeosinophil%E2%80%83indices%E2%80%83for%E2%80%83major%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83events%E2%80%83in%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83with%E2%80%83acute%E2%80%83decompensated%E2%80%83HFrEF%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AMedicina%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C58%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1455%EF%BC%8E

27、%E2%80%83%20LECHNER%E2%80%83K%EF%BC%8Cvon%E2%80%83SCHACKY%E2%80%83C%EF%BC%8CMCKENZIE%E2%80%83A%E2%80%83L%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ELifestyle%E2%80%83factors%E2%80%83and%E2%80%83high-risk%E2%80%83atherosclerosis%EF%BC%9A%0APathways%E2%80%83%20and%E2%80%83%20mechanisms%E2%80%83%20beyond%E2%80%83traditional%E2%80%83%20risk%E2%80%83%0Afactors%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEur%E2%80%83J%E2%80%83Prev%E2%80%83Cardiol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C27%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A394-406%EF%BC%8E

28、GISTERA%E2%80%83A%EF%BC%8CHANSSON%E2%80%83G%E2%80%83K%EF%BC%8EThe%E2%80%83immunology%E2%80%83of%E2%80%83%0Aatherosclerosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83Nephrol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C13%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A368-380%EF%BC%8E

29、MENG%E2%80%83Z%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83S%EF%BC%8CLI%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECationic%E2%80%83%0Aproteins%E2%80%83from%E2%80%83%20eosinophils%E2%80%83%20bind%E2%80%83%20bone%E2%80%83morphogenetic%E2%80%83%0Aprotein%E2%80%83%20receptors%E2%80%83%20promoting%E2%80%83%20vascular%E2%80%83%20calcification%20%20%20and%E2%80%83atherogenesis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEur%E2%80%83Heart%E2%80%83J%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C44%0A%EF%BC%8829%EF%BC%89%EF%BC%9A2763-2783%EF%BC%8E

30、MARX%E2%80%83C%EF%BC%8CNOVOTNY%E2%80%83J%EF%BC%8CSALBECK%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AEosinophil-platelet%E2%80%83interactions%E2%80%83promote%E2%80%83atherosclerosis%E2%80%83%0Aand%E2%80%83stabilize%E2%80%83thrombosis%E2%80%83with%E2%80%83eosinophil%E2%80%83extracellular%E2%80%83%0Atraps%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBlood%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C134%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A1859-1872%EF%BC%8E

31、TANAKA%E2%80%83M%EF%BC%8CFUKUI%E2%80%83M%E2%80%83FAU%E2%80%83-%E2%80%83TOMIYASU%E2%80%83K-I%EF%BC%8C%0ATOMIYASU%E2%80%83K%E2%80%83FAU%E2%80%83-%E2%80%83AKABAME%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AEosinophil%E2%80%83count%E2%80%83is%E2%80%83positively%E2%80%83correlated%E2%80%83with%E2%80%83coronary%E2%80%83%0Aartery%E2%80%83calcification%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHypertens%E2%80%83Res%EF%BC%8C2012%EF%BC%8C35%0A%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A325-328%EF%BC%8E

32、LEDERLE%E2%80%83F%E2%80%83A%EF%BC%8CKYRIAKIDES%E2%80%83T%E2%80%83C%EF%BC%8CSTROUPE%E2%80%83%0AK%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EOpen%E2%80%83%20versus%E2%80%83%20endovascular%E2%80%83%20repair%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aabdominal%E2%80%83aortic%E2%80%83aneurysm%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EN%E2%80%83Engl%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C380%EF%BC%8822%EF%BC%89%EF%BC%9A2126-2135%EF%BC%8E

33、ULLERY%E2%80%83B%E2%80%83W%EF%BC%8CHALLETT%E2%80%83R%E2%80%83L%EF%BC%8CFLEISCHMANN%E2%80%83%0AD%EF%BC%8EEpidemiology%E2%80%83and%E2%80%83contemporary%E2%80%83management%E2%80%83of%E2%80%83%0Aabdominal%E2%80%83aortic%E2%80%83aneurysms%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAbdom%E2%80%83Radiol%0A%EF%BC%88NY%EF%BC%89%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C43%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A1032-1043%EF%BC%8E

34、LIU%E2%80%83C%E2%80%83L%EF%BC%8CLIU%E2%80%83X%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83%0Aprotect%E2%80%83mice%E2%80%83from%E2%80%83angiotensin-II%E2%80%83%20perfusion-induced%E2%80%83%0Aabdominal%E2%80%83aortic%E2%80%83aneurysm%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECirc%E2%80%83Res%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C%0A128%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A188-202%EF%BC%8E

35、ZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CLIU%E2%80%83T%EF%BC%8CDENG%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGroup%E2%80%832%E2%80%83innate%E2%80%83%0Alymphoid%E2%80%83%20cells%E2%80%83%20protect%E2%80%83%20mice%E2%80%83from%E2%80%83%20abdominal%E2%80%83%20aortic%E2%80%83%0Aaneurysm%E2%80%83formation%E2%80%83via%E2%80%83IL5%E2%80%83and%E2%80%83eosinophils%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C10%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2206958%EF%BC%8E

36、LANGENSKIOLD%E2%80%83M%EF%BC%8CSMIDFELT%E2%80%83K%EF%BC%8CNORDANSTIG%E2%80%83%0AJ%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELeukocyte%E2%80%83%20subsets%E2%80%83%20and%E2%80%83%20abdominal%E2%80%83%20aortic%E2%80%83%0Aaneurysms%E2%80%83detected%E2%80%83by%E2%80%83screening%E2%80%83in%E2%80%83men%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AIntern%E2%80%83Med%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C288%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A345-355%EF%BC%8E

37、VENGE%E2%80%83P%EF%BC%8CBYSTR%C3%B6M%E2%80%83J%E2%80%83FAU%E2%80%83-%E2%80%83CARLSON%E2%80%83M%EF%BC%8C%0ACARLSON%E2%80%83M%E2%80%83FAU%E2%80%83-%E2%80%83H%C3%A2KANSSON%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AEosinophil%E2%80%83cationic%E2%80%83protein%EF%BC%88ECP%EF%BC%89%EF%BC%9AMolecular%E2%80%83and%E2%80%83%0Abiological%E2%80%83properties%E2%80%83and%E2%80%83the%E2%80%83use%E2%80%83of%E2%80%83ECP%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83marker%E2%80%83%0Aof%E2%80%83eosinophil%E2%80%83activation%E2%80%83in%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EClin%E2%80%83Exp%E2%80%83%0AAllergy%EF%BC%8C1999%EF%BC%8C29%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1172-1186%EF%BC%8E

38、CHIHARA%E2%80%83J%EF%BC%8CYAMAMOTO%E2%80%83T%EF%BC%8CKURACHI%E2%80%83D%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPossible%E2%80%83%20release%E2%80%83of%E2%80%83eosinophil%E2%80%83granule%E2%80%83proteins%E2%80%83%0Ain%E2%80%83%20response%E2%80%83to%E2%80%83%20signaling%E2%80%83from%E2%80%83intercellular%E2%80%83adhesion%E2%80%83%0Amolecule-1%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83ligands%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83Arch%E2%80%83Allergy%E2%80%83%0AImmunol%EF%BC%8C1995%EF%BC%8C108%EF%BC%88Suppl%E2%80%831%EF%BC%89%EF%BC%9A52-54%EF%BC%8E

39、de%E2%80%83OLIVEIRA%E2%80%83P%E2%80%83C%EF%BC%8Cde%E2%80%83OLIVEIRA%E2%80%83LOPES%E2%80%83D%EF%BC%8Cdo%E2%80%83%0AVALE%E2%80%83COELHO%E2%80%83I%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECytotoxic%E2%80%83%20activities%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aeosinophil%E2%80%83%20cationic%E2%80%83%20protein%E2%80%83%20and%E2%80%83%20eosinophil-derived%E2%80%83neurotoxin%EF%BC%9AIn%E2%80%83silico%E2%80%83analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Genomics%E2%80%83%0AProteomics%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C12%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A397-402%EF%BC%8E

40、BATTEN%E2%80%83D%EF%BC%8CDYER%E2%80%83K%E2%80%83D%EF%BC%8CDOMACHOWSKE%E2%80%83J%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8EMolecular%E2%80%83cloning%E2%80%83of%E2%80%83four%E2%80%83novel%E2%80%83murine%E2%80%83ribonuclease%E2%80%83%0Agenes%EF%BC%9Aunusual%E2%80%83expansion%E2%80%83within%E2%80%83the%E2%80%83%20ribonuclease%E2%80%83A%E2%80%83%0Agene%E2%80%83family%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENucleic%E2%80%83Acids%E2%80%83Res%EF%BC%8C1997%EF%BC%8C25%0A%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A4235-4239%EF%BC%8E

41、CAFORIO%E2%80%83A%E2%80%83L%EF%BC%8CPANKUWEIT%E2%80%83S%EF%BC%8CARBUSTINI%E2%80%83E%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ECurrent%E2%80%83state%E2%80%83of%E2%80%83knowledge%E2%80%83on%E2%80%83aetiology%EF%BC%8C%0Adiagnosis%EF%BC%8Cmanagement%EF%BC%8Cand%E2%80%83therapy%E2%80%83of%E2%80%83myocarditis%EF%BC%9A%0AA%E2%80%83%20position%E2%80%83%20statement%E2%80%83%20of%E2%80%83%20the%E2%80%83%20European%E2%80%83%20Society%E2%80%83%20of%E2%80%83%0ACa%20rdiology%E2%80%83%20Wo%20rking%E2%80%83%20G%20roup%E2%80%83%20on%E2%80%83%20Myoca%20rdial%E2%80%83%20and%E2%80%83%0APericardial%E2%80%83Diseases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEur%E2%80%83Heart%E2%80%83J%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C34%0A%EF%BC%8833%EF%BC%89%EF%BC%9A2648%EF%BC%8C2648a-2648d%EF%BC%8E

42、%E2%80%83%20OAKLEY%E2%80%83C%E2%80%83M%EF%BC%8COLSEN%E2%80%83G%E2%80%83J%EF%BC%8EEosinophilia%E2%80%83and%E2%80%83heart%E2%80%83%0Adisease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBr%E2%80%83Heart%E2%80%83J%EF%BC%8C1977%EF%BC%8C39%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A233-%0A237%EF%BC%8E

43、CUGNO%E2%80%83M%EF%BC%8CMARZANO%E2%80%83A%E2%80%83V%EF%BC%8CLORINI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AEnhanced%E2%80%83tissue%E2%80%83factor%E2%80%83expression%E2%80%83by%E2%80%83blood%E2%80%83eosinophils%E2%80%83%0Afrom%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83hypereosinophilia%EF%BC%9AA%E2%80%83possible%E2%80%83link%E2%80%83%0Awith%E2%80%83thrombosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPLoS%E2%80%83One%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C9%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae111862%EF%BC%8E

44、SEGUELA%E2%80%83P%E2%80%83E%EF%BC%8CIRIART%E2%80%83X%EF%BC%8CACAR%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AEosinophilic%E2%80%83cardiac%E2%80%83disease%EF%BC%9AMolecular%EF%BC%8Cclinical%E2%80%83and%E2%80%83%0Aimaging%E2%80%83aspects%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83Cardiovasc%E2%80%83Dis%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C%0A108%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A258-268%EF%BC%8E

45、AKUTHOTA%E2%80%83P%EF%BC%8CWELLER%E2%80%83P%E2%80%83F%EF%BC%8ES%20p%20e%20ct%20r%20um%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aeosinophilic%E2%80%83end-organ%E2%80%83manifestations%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EImmunol%E2%80%83%0AAllergy%E2%80%83Clin%E2%80%83North%E2%80%83Am%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C35%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A403-411%EF%BC%8E

46、XIAO%E2%80%83L%EF%BC%8CHARRISON%E2%80%83D%E2%80%83G%EF%BC%8EI%20nflammatio%20n%E2%80%83%20i%20n%E2%80%83%0Ahypertension%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECan%E2%80%83J%E2%80%83Cardiol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C36%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A635-647%EF%BC%8E

47、APOSTOLOPOULOS%E2%80%83V%EF%BC%8CDE%E2%80%83COURTEN%E2%80%83M%E2%80%83P%EF%BC%8C%0ASTOJANOVSKA%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83complex%E2%80%83immunological%E2%80%83%0Aand%E2%80%83inflammatory%E2%80%83network%E2%80%83of%E2%80%83adipose%E2%80%83tissue%E2%80%83in%E2%80%83obesity%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Nutr%E2%80%83Food%E2%80%83Res%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C60%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A43-57%EF%BC%8E

48、WITHERS%E2%80%83S%E2%80%83B%EF%BC%8CFORMAN%E2%80%83R%EF%BC%8CMEZA-PEREZ%E2%80%83S%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EEosinophils%E2%80%83are%E2%80%83%20key%E2%80%83%20regulators%E2%80%83of%E2%80%83%20perivascular%E2%80%83%0Aadipose%E2%80%83tissue%E2%80%83and%E2%80%83vascular%E2%80%83functionality%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83%0ARep%EF%BC%8C2017%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A44571%EF%BC%8E

49、%E2%80%83%E2%80%83%20BENJAMIN%E2%80%83E%E2%80%83J%EF%BC%8CLEVY%E2%80%83D%EF%BC%8CVAZIRI%E2%80%83S%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AIndependent%E2%80%83%20risk%E2%80%83factors%E2%80%83for%E2%80%83%20atrial%E2%80%83fibrillation%E2%80%83in%E2%80%83%20a%E2%80%83%0Apopulation-based%E2%80%83cohort%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20Framingham%E2%80%83%20Heart%E2%80%83%0AStudy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJAMA%EF%BC%8C1994%EF%BC%8C271%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A840-844%EF%BC%8E

50、WOLF%E2%80%83P%E2%80%83A%EF%BC%8CABBOTT%E2%80%83RD%E2%80%83FAU%E2%80%83-%E2%80%83KANNEL%E2%80%83W%E2%80%83B%EF%BC%8C%0AKANNEL%E2%80%83W%E2%80%83B%EF%BC%8EAtrial%E2%80%83fibrillation%E2%80%83as%E2%80%83an%E2%80%83independent%E2%80%83%0Arisk%E2%80%83factor%E2%80%83for%E2%80%83stroke%EF%BC%9AThe%E2%80%83Framingham%E2%80%83Study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AStroke%EF%BC%8C1991%EF%BC%8C22%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A983%E2%80%93988%EF%BC%8E

51、BENJAMIN%E2%80%83E%E2%80%83J%EF%BC%8CWOLF%E2%80%83P%E2%80%83A%EF%BC%8CD%E2%80%99AGOSTINO%E2%80%83R%E2%80%83B%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EImpact%E2%80%83of%E2%80%83atrial%E2%80%83fibrillation%E2%80%83on%E2%80%83the%E2%80%83risk%E2%80%83of%E2%80%83death%EF%BC%9A%0AThe%E2%80%83Framingham%E2%80%83Heart%E2%80%83Study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECirculation%EF%BC%8C%0A1998%EF%BC%8C98%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A946-952%EF%BC%8E

52、SOLIMAN%E2%80%83E%E2%80%83Z%EF%BC%8CSAFFORD%E2%80%83M%E2%80%83M%EF%BC%8CMUNTNER%E2%80%83P%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EAtrial%E2%80%83fibrillation%E2%80%83%20and%E2%80%83the%E2%80%83%20risk%E2%80%83%20of%E2%80%83myocardial%E2%80%83%0Ainfarction%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJAMA%E2%80%83Intern%E2%80%83Med%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C174%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A107-114%EF%BC%8E

53、MISIALEK%E2%80%83J%E2%80%83R%EF%BC%8CBEKWELEM%E2%80%83W%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83L%E2%80%83Y%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EAssociation%E2%80%83%20of%E2%80%83%20white%E2%80%83%20blood%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20count%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Adifferential%E2%80%83with%E2%80%83the%E2%80%83incidence%E2%80%83of%E2%80%83atrial%E2%80%83fibrillation%EF%BC%9A%0AThe%E2%80%83atherosclerosis%E2%80%83risk%E2%80%83in%E2%80%83communities%EF%BC%88ARIC%EF%BC%89study%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPLoS%E2%80%83One%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C10%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9Ae0136219.

1、国家自然科学基金（82170234，82400301）()