结直肠癌肝转移的分子机制及临床治疗的研究进展

来源期刊：广州医药 | 288-299 发布时间：2025-03-20 收稿时间：2025/4/8 10:59:29 阅读量：180

作者：: 陈泽冉,

宗芋茹,

陈汉清,

关键词：: 结直肠癌肝转移临床诊疗纳米技术; colorectal liver metastases clinical diagnosis and treatment nanotechnology

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 03. 001

收稿时间：: 2024-10-21
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 2

结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因。结直肠癌肝转移（CRLM）是导致CRC患者死亡的主要原因，根治性肝切除术是目前有望治愈CRLM的唯一途径，但大部分患者不能进行根治性肝切除术。通过早期发现并进行针对性干预，能够改善患者的治疗效果及预后。文章通过综述CRLM的发病机制、诊疗现状及最新纳米诊疗方法，为深入探索高效诊疗方法提供思路。

陈汉清 首都医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，教授，博士生导师。主要研究方向为聚焦消化系统衰老危险因素及代谢重编程调控机制，基于人工合成生物系统，解决消化道炎症及肿瘤等重大疾病治疗中的新理论和新技术。发表论文80余篇，其中以第一或通信作者在Mol Cancer、iMeta、Matter、Hepatology、ACS Nano等杂志发表论文40余篇。申请专利9项，授权2项。主持国自然在内的各类课题10余项，入选全球前2%顶尖科学家榜单、北京市海外高层次人才青年项目、广州市高层次人才青年后备人才、广州市高层次卫生人才医学骨干人才等。任iMeta执行副主编，JCTH和《广州医药》编委，iMeta、Exploration和HBPD INT青年编委等。担任中国转化医学联盟理事，北京市营养学会理事，中国毒理学会青年委员会常委，中国营养协会蛋白质营养与健康分会常委，中国营养学会营养流行病分会专业委员会、中国环境诱变剂学会生物标记物专业委员会、中国环境诱变剂学会环境表观遗传学专业委员会委员等。

根据2022年全球肿瘤统计报告显示，世界上有近2 000万新发癌症病例，同时有970万人死于癌症；其中，由结直肠癌（colorectal cancer，CRC）引起的新发病例约190万例，占9.6%，是全球第三大最常见的癌症，死亡病例约90万，占9.3%，是癌症相关死亡的第二大常见原因^［1］。许多患者在确诊CRC时已发现有远处脏器的转移，肝脏是最常见的转移器官之一，也是导致CRC患者死亡的主要原因^［2-3］。在被诊断为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的患者中，大约70%~75%的患者存活时间超过1年，30%~35%的患者存活超过3年，不到20%的患者存活超过5年^［4］。结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）分同时性肝转移和异时性肝转移，在CRC确诊时或确诊前出现的肝转移被称为同时性肝转移，而异时性肝转移是在CRC根治术后才发生的肝转移，其中有20%~25%的CRC患者会发生异时性肝转移^［3］。根治性肝切除术是目前有望治愈CRLM的唯一途径，经手术成功切除或达到无疾病证据（no evidence of disease，NED）状态，超过50%患者的存活时间超过5年^［5］。然而有80%~90%的患者不能进行根治性肝切除术^［6-7］，其5年存活率不超过5%^［3］。早期发现CRLM并进行针对性干预，能够较好提高患者的治疗效果及改善患者的预后。因此，本研究通过阐述CRLM机制的研究进展及诊疗现状，并进一步介绍基于纳米材料的最新诊疗技术，为深入探索高效诊断与治疗CRLM方法提供思路，为提高患者生存率提供策略。

1 转移机制

CRLM是一个多步骤的过程，主要是癌细胞通过门静脉系统回流后经血液转移至肝脏的过程。在此过程中，由于宿主自身的防御能力及免疫细胞的杀伤作用导致较多癌细胞被消灭，部分幸存下来的癌细胞在肝窦周围间隙内存活，经过恶性增殖与微血管化，引起CRLM（图1）。转移机制较为复杂，与多种因素密切相关，主要包括循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）及转移前微环境等，通过对这些因素当中部分最新的研究进行综述，并对CRLM过程中涉及的机制进行阐述，进一步深入理解CRLM，并为开发更有效的临床诊疗策略提供理论基础。

1.1 CTCs

EMT是将极化上皮癌细胞转化为间充质细胞表型，在CRC肿瘤侵袭和转移过程中起到关键作用^［8］。当EMT被激活后，肿瘤细胞发生紧密连接溶解、顶基极性破坏、细胞骨架结构重组等一系列物理变化，增强癌细胞的迁移侵袭能力，并在血液循环中存活，最终导致远端器官转移形成^［8-9］。其中，CTCs是从肿瘤原发部位进入血液的肿瘤细胞，与肿瘤转移密切相关。但它们很少能转移到远处器官并形成转移灶，通常会被血液中的免疫细胞杀死，只有那些维持其间充质表型并具有干细胞（cell stem cell，CSC）特性的CTCs才能在合适的转移环境中形成新的菌落^［9］。

目前，一般认为CTCs以单细胞和团簇的形式存在于循环系统中，虽然CTCs团簇的数量远少于单细胞，但其形成转移灶的能力较单细胞更强^［10］。Liu等^［11］发现单个CTCs聚集可能是CTCs团簇形成的一种机制，且CTCs团簇具有较强的CSC特性，使其致瘤和转移潜力显著增加。最近，Sharma等^［12］在肿瘤患者中发现了CTCs-循环肿瘤相关成纤维细胞（CTCs-circulating CAFs，CTCs-cCAFs）异型。此外，自发和异种移植小鼠模型显示，CTCs-cCAFs团簇比同型CTCs团簇具有更高的转移潜力。近年来，“液体活检”逐渐融入到CRC的检测中，CTCs被发现存在于肿瘤患者的循环系统中，并能在外周血中被检测到，与肿瘤转移密切相关^［13］。

1.2 TME

TME是肿瘤细胞周围的环境，包括各类免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等）、成纤维细胞、内皮细胞和基质蛋白，它几乎涉及CRC进展和转移的各个方面，包括初始定植、生长和免疫逃避等^［14］。

1.2.1 免疫细胞肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）分为M1和M2巨噬细胞，其中，M2巨噬细胞具有免疫抑制和致瘤作用，在CRLM的过程中发挥了重要作用。Yang等^［15］通过将M2巨噬细胞与CRC肿瘤细胞共培养，发现M2巨噬细胞通过分泌转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β诱导EMT和CRC的进展。Wang等^［16］证明了CRC肿瘤细胞中CXC趋化因子配体12/CXC趋化因子受体4（CXC chemokine ligand 12/CXC chemokine receptor 4，CXCL12/CXCR4）轴的激活抑制了miRNA的释放，从而使TAM极化为M2表型，M2巨噬细胞通过分泌更多的血管生成细胞因子和增强EMT，促进CRC的血管生成和转移。值得注意的是，HCT116和MC38CRC细胞衍生的小鼠肿瘤转染这些miRNAs的巨噬细胞后显著增加了肿瘤体积，与单独注射肿瘤细胞相比，尾静脉共注射导致CRLM结节的数量增多和体积增加。

肿瘤相关中性粒细胞（t um o r - a s s o ci at e d neutrophils，TANs）也可能通过多种机制促进肿瘤的生长和转移。研究发现^［17］，在对抗血管生成治疗耐药的CRLM中，表达赖氨酸氧化酶样蛋白4（lysine oxidase-like protein 4，LOXL4）的中性粒细胞发挥了重要作用，患者的循环中性粒细胞中LOXL4的表达高于健康对照组，并且可以通过脂多糖和TGF-α刺激诱导表达。Yang等^［18］还发现CRLM患者中的中性粒细胞显著增强了胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的释放。这些NETs与肿瘤肝转移的发生密切相关，并通过捕获CRC肿瘤细胞，促进肿瘤增殖和侵袭能力，这是由于NETs触发肿瘤白介素（interleukin，IL）-8的表达升高，抑制IL-8活性能够有效抑制NETs引发的增殖和侵袭。此外，过量的IL-8进一步激活中性粒细胞形成NETs，从而形成促进CRLM的正反馈环路，通过清除NETs可降低手术应激后肿瘤复发的风险。

调节性T淋巴细胞（regulatory T cells，Tregs）主要通过表达CD25（即IL-2）和叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3，FoxP3）等转录因子来抑制免疫应答。在CRC中，Tregs对TME的影响是复杂的，有研究表明它们既具有促肿瘤又具有抗肿瘤功能。Ji等^［19］通过81例局部晚期直肠癌患者预处理活检的mRNA谱分析证实Tregs与患者预后呈负相关。相反，有研究表明FoxP3+细胞浸润升高与生存率提高相关^［20］。Tregs在肿瘤发展过程中具有明显矛盾效应，可能是由于它们的异质性，需要进一步深入研究其作用机制。

辅助性T淋巴细胞（T helper cells，Th）在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，特别是产生干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和IL-2等，这些细胞因子对细胞介导的抗肿瘤免疫的启动至关重要。但并不意味着Th细胞只发挥抗肿瘤免疫作用，Liu等^［21］发现，Th17细胞分泌的细胞因子-肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（tumor necrosis factorlike weak inducer of apoptosis，TWEAK）通过与肿瘤细胞上的受体Fn14结合促进EMT，增强了肿瘤的迁移和侵袭。通过在不同的小鼠模型中阻断TWEAK-Fn14轴，可显著抑制肝转移并延长生存期，而Th17与肿瘤细胞共转移可促进肝转移。Kroemer等^［22］发现经手术切除后CRLM患者的Th17 CD4+ T淋巴细胞扩增与预后不良密切相关。

1.2.2 肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associated fibroblasts，CAFs） CAFs是肿瘤基质中的主要细胞类型，参与了肿瘤发生的多个方面，在ECM维持、新陈代谢、血管调节、免疫抑制、侵袭转移和化学治疗耐药方面发挥着重要作用^［23-24］。

CRC中的CAFs通过上调VCAM-1表达和分泌IL-8，促进TAMs浸润，抑制自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）功能，从而在TME中发挥免疫抑制作用^［25］。Deng等^［26］研究发现MYL9与EMT转录因子-E盒锌指结合蛋白1（zinc finger E-box binding homeobox1，ZEB1）结合，能够增强其对肌球蛋白轻链9（Myosin light chain 9，MYL9）启动子的调控。MYL9主要在CAFs中表达，调控趋化因子配体2（chemokine ligand 2，CCL2）和TGF-β1的分泌，从而影响肿瘤免疫微环境，促进结肠癌进展。高表达MYL9与多种肿瘤的不良预后相关，并通过调节M2巨噬细胞浸润形成免疫抑制微环境。因此，CAFs作为研究模型在探索肿瘤分子靶点方面具有重要价值。CAFs还通过分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）来促进转移。Zhang等^［27］研究表明，CAFs分泌HGF可上调CD44，在体外增强CRC细胞的黏附和迁移能力，在体内增加CRLM的形成，提示HGF/CD44信号通路可能成为新的治疗靶点。

1.3 转移前微环境

Borrelli等^［28］研究开发了一种创新的“镶嵌肝”模型来研究癌细胞如何在肝脏中定植，发现肝细胞表面的神经丛蛋白（Plexin）-B2能够与肿瘤细胞上的Ⅳ类信号蛋白（semaphorin蛋白）相互作用，从而导致kruppel样因子4（kruppel-like factor 4，KLF4）上调，促进癌细胞获得上皮特征，有利于其在新环境中存活和生长。两者的相互作用是癌细胞能够在肝脏中定植的关键，其中Plexin-B2主要影响癌细胞的初始定植，而非后续生长。阻断Plexin-B2信号蛋白通路可消除肝脏的转移性定植，为预防肝转移提供了新的治疗策略。

肿瘤细胞外泌体是由肿瘤细胞释放到细胞外环境的囊泡，其中mRNA、miRNA、InRNA或蛋白质的存在提供了TME中遗传交换和细胞间通讯的机制^［29］。Jiang等^［30］利用小鼠脾内注射模型探讨了外泌体血管生成素样蛋白1（angiopoietin-like protein 1，ANGPTL1）对CRLM的影响，并通过血管通透性实验研究了肝脏前转移微环境，发现外泌体ANGPTL1通过调节库普弗细胞分泌模式和下调非受体型蛋白酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活子3（janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路来抑制基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）诱导的血管渗漏，显著减缓了CRLM。

Xiang等^［31-32］通过构建小鼠CRC异种移植模型，发现miR-195-5p介导肿瘤相关成纤维细胞中YAP1的下调显著减缓了肿瘤的发展，进一步研究发现上游分子lncRNA宿主基因16（small nucleolar RNA host gene 16，SNHG16）作为miRNA的阻挡将miR-195-5p隔离在Ago2上，从而保护YAP1免受抑制。此外，YAP1结合TEA结构域转录因子1（TEA domain transcription factor 1，TEAD1）形成YAP1/TEAD1复合物，进而结合SNHG16的启动子上的两个位点来调节其转录，从而促进CTC EMT和CRLM，这种正反馈回路可能是CRLM治疗的候选靶点。近来还发现了一种氧化戊糖磷酸途径相关CircRNA（circular nucleolar and coiled-body phosphoprotein 1，circNOLC1），其沉默降低了氧化戊糖磷酸途径相关的中间代谢产物，提高了烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸/还原型辅酶II（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen ，NADP+/NADPH）比值和细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，从而减弱了CRC细胞的增殖、迁移和肝脏转移^［33］。circNOLC1与锌结合α2-糖蛋白1（Recombinant Alpha-2-Glycoprotein 1，AZGP1）相互作用激活mTOR/固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）信号，或抑制miR-212-5p上调c-Met表达，均可进一步诱导G6PD激活CRLM中氧化戊糖磷酸途径，该机制可为CRC的精准医学研究提供新的靶点。

2 诊断方法

目前，mCRC的诊断主要依靠影像学技术，如计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）-18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-CT（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-CT，18F -FDG PET-CT）等。Tsili等^［34］对12项前瞻性研究进行荟萃分析后发现，与上述影像学技术相比，MRI在病灶分析中敏感性最高，为评估CRLM的首选影像学方法，而多层螺旋CT（multi-detector-row computed tomography，MDCT）和CEUS可作为二线诊断技术，18F FDG PET-CT的效果仍需进一步验证。肝脏增强MRI也越来越多地被应用，因为其在检测结直肠癌肝转移方面（特别是对于直径小于10 mm的病变）更准确，目前已成为检测CRLM最敏感的成像方法，但在临床上对结直肠癌肝转移患者介入前局部治疗方案的临床效果的证据很少。影像学技术与其他技术的联合应用于CRLM。随着算法技术的提升，卷积神经网络已经能够从成像数据中产生多种特征，在肿瘤诊断方面具有很高的应用价值。Lee等^［35］采用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）分析了2 019例I~Ⅲ期CRC患者的腹部CT影像特征，以预测5年内的肝脏转移。结果显示，与单一临床变量模型相比，结合临床变量和影像组学特征的综合模型在预测5年异时性肝转移方面性能最佳（均值AUC＝0.747）。该研究表明，肝脏影像特征能作为预测后续肝转移的潜在指标。Yang等^［36］利用T分期、血管浸润、CTC、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）等因素建立的阵列图预测模型准确性和临床效益较好。该模型补充了影像学检查，提高了转移性CRC的诊断准确性。特别是对于异时性肝转移，它比影像学诊断更早预测转移，能够早期干预，提高治疗效果，改善患者预后。

3 治疗方法

3.1 手术切除

若CRLM患者在确诊时经过严格评估符合完全切除肝转移灶的标准，则可以进行根治性肝切除手术，患者的预后将相对较好。手术切除的标准主要应从以下3方面判断^［37］：（1）原发灶能够或已经根治性切除；（2）肝转移灶可进行完全（R0）切除，且要求保留足够的功能性肝组织（剩余肝脏体积≥40%（同时性肝切除）或≥30%（异时性肝切除）；（3）患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。另外，把切缘＜1 cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入适宜手术范畴。

值得注意的是，在患者术前可以通过应用新辅助治疗，如化学治疗、放射治疗、肝动脉灌注等，可以缩小肿瘤病灶体积以提高手术疗效。系统化学治疗方案包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂联合化疗方案（fluorouracil，folinic acid and oxaliplatin，FOLFOX）、FOLFOX联合盐酸伊立替康（irinotecan）的化疗方案（fluorouracil，folinic acid，oxaliplatin and irinotecan，FOLFIRI）等，可否联合分子靶向治疗目前仍有争议，同时也可以考虑联合肝动脉灌注化学治疗^［37］。术后也同样应该进行相应的辅助治疗，以防止复发。其中，需要注意的是经过术前化学治疗［包括联合分子靶向药物，如针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）］证实有效的方案，术后如无禁忌证应该作为首选的辅助治疗方案^［37］。

近年来，局部进展期直肠癌出现新治疗模式，全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）^［38］，包括在手术前进行化学治疗和放射治疗，随后可选择性地进行辅助化学治疗，可获得更高的完全缓解率，有助于器官的保留，还可以降低远处转移发生，改善长期生存^［39］。

3.2 全身化学治疗

全身化学治疗是不可切除的CRLM患者的一线治疗方案。表1为美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）最新批准的治疗CRC的药物。由于肿瘤细胞的高度诱变性、适应性及肝转移等多种因素，CRLM患者在绝大多数治疗过程中会出现耐药，大大降低了药物疗效，通过常规化学治疗联合分子靶向药物能够提高CRLM患者的治疗效果。Tang等^［40］研究发现对于RAS突变的不可切除CRLM患者，采用mFOLFOX6化学治疗（fluorouracil/folinic acid 联合 oxaliplatin）联合VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）的治疗方法显著提高了肝转移的R0切除率及患者长期生存率。而丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf/RAS（serine/threonine kinase B-raf/proto-oncogene RAS，BRAF/RAS）野生型CRLM患者可以采用化学治疗联合EGFR抑制剂（西妥昔单克隆抗体）治疗，能够显著提高患者生存期^［41］。对于转移性微卫星稳定性高/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient，MSI-H/dMMR）CRC患者，FOLFOX和（或）FOLFIRI的化学治疗方案具有较高的转化切除率，应该作为首选化学治疗方案，化学治疗联合分子靶向药物也可以进一步提高转化率^［37］。

3.3 局部治疗

对于无法手术切除的肝转移灶，应在系统全身化学治疗的基础上采取适当的局部治疗方法，如肝动脉灌注治疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、消融治疗、放射治疗等）以加强局部病灶控制。

3.3.1 肝动脉灌注化学治疗 HAIC是指通过药泵将化学治疗药物经导管注入肝固有动脉，由于转移灶的血供主要来自肝固有动脉，所以此治疗方法可以将高浓度药物递送到肝脏肿瘤，同时保留正常的肝实质，且没有额外的全身毒性^［42］。针对不可切除的结直肠肝转移患者，采用HAIC能够有效提高可切除性或缓解病症。O’Leary等^［43］回顾性研究了25例接受肝动脉灌注泵（hepatic artery infusion pump，HAIP）治疗的化学治疗耐药且不可切除的结直肠癌肝转移患者，总疾病控制率达80%。结果表明，HAIP治疗在化学治疗耐药的结直肠癌患者中具有潜在的临床意义。氟尿苷（floxuridine，FUDR）是主要用于HAIC的药物，首过肝脏代谢高且半衰期短，药物暴露效果相比全身用药明显增强。Walker等^［44］将FUDR肝定向HAIP治疗可与全身化学治疗联合用于晚期CRLM患者，既可作为辅助治疗，也可促进超过20%的高肝脏疾病负担患者不可切除疾病的转化。

3.3.2 消融治疗消融治疗主要包括射频消融（radio frequency ablation，RFA）、冷冻消融和微波消融（microwave ablation，MWA）等，杀伤肿瘤细胞的机制主要是通过大幅度改变病灶的温度，使病灶出现不可逆的温度损伤。若CRLM患者经化学治疗或联合治疗后达到潜在可切除状态，若其肝转移灶位于肝脏深部且直径小于3 cm，可采用消融治疗保护患者肝脏免受严重损伤。

RFA通过诱导热效应导致肿瘤坏死，400~500 kHz的射频电流通过穿刺针的非绝缘部分的远端传输到肿瘤细胞，针周围离子粒子的振动产生摩擦热能，产生50~100 ℃的温度，在这种高温下，肿瘤细胞因蛋白质变性而被杀死^［45］。在一项随机Ⅱ期临床试验中，在119例无法切除的CRLM患者中，与全身化学治疗相比，化学治疗联合RFA可延长CRLM患者的总体生存期^［46］。

冷冻消融是冻融循环的重复过程，通过探针将液氮或者氩气递送到局部肿瘤病灶，在低温下肿瘤细胞内部会形成冰晶，最终导致细胞结构破坏及死亡。然而，冷冻消融会引起较多并发症，如急性呼吸窘迫综合征和低温休克，低温休克表现为多器官衰竭和弥散性血管内凝血，严重威胁患者健康，也使得CRLM患者中较少采用此种技术进行治疗^［47］。

MWA破坏肿瘤的最终机制是热诱导凝固性坏死，热量是由高频（＞900 MHz）电磁能量通过与主要存在于水分子中的质子相互作用产生的，这导致它们电荷（氢带正电荷，氧带负电荷）翻转速度达20~50亿次/秒，从而产生摩擦和热量^［45］。Abdalla等^［48］通过荟萃分析，研究了肝转移灶直径小于5 cm的CRLM患者的MWA和RFA手术方法，结果表明两种方法的疗效和安全性是相当的。另外发现CRLM患者经皮MWA后，并发症发生率较低，应优先于腹腔镜方法。不足之处在于目前仍然需要高质量的比较或基于人群的研究，以更好地指导临床决策。

3.3.3 放射治疗目前认为肝转移能够通过单核细胞来源的巨噬细胞清除CD8+ T淋巴细胞，抑制免疫疗法，促进免疫耐受。Yu等^［49］报道了肝脏定向放疗联合免疫治疗可以重塑肝脏的TME，从而克服CRC临床前模型中肝转移引起的免疫治疗耐药。肝定向放疗可消除免疫抑制的肝巨噬细胞，提高T淋巴细胞存活率，从而改善抗肿瘤免疫。此外，肝脏定向免疫治疗可以增强抗PD-L1治疗肝外远端肿瘤的疗效。而立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）特别适用于约20%无法手术切除的高风险患者或不适合手术的CRLM患者，尽管SBRT对CRLM的局部控制率有待提升，但其微创特性和广泛适应证值得关注^［50］。

3.4 免疫检查点疗法

MSI-H/dMMR CRC患者还可以通过免疫检查点疗法（immune checkpoint therapy，ICT）得到有效治疗。用于癌症的ICT是基于针对检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和（或）程序性死亡配体1（programmed death ligands-1，PD-L1）的单克隆抗体来增强抗肿瘤免疫应答。目前的许多转化工作旨在通过确定与CTLA4或PD1/PD-L1阻断剂协同作用的治疗靶点来增强ICT，这些靶点是在目前公认的原则基础上稳步发展的^［51］。

尽管ICTs在治疗各种恶性肿瘤方面效果良好，但在mCRC方面的进展受到严重限制。ICTs对错配修复完整/微卫星稳定/微卫星不稳定性低（mismatch repair-proficien/microsatellite stability/（microsatellite instability-low，pMMR/MSS/MSI-L）的mCRC患者几乎没有临床疗效，占mCRC病例的95%^［52］。Wang等^［53］通过单中心回顾性队列研究评估了95例MSS mCRC患者对PD-1/PD-L1靶向治疗的临床反应。结果显示，整体反应率（objective response rate，ORR）为8.4%，其中41例无肝转移患者；ORR为19.5%；而54例有肝转移患者未见反应。多变量Cox回归分析表明，肝转移与PD-1/PD-L1治疗后进展加速显著相关，说明检查点抑制剂对于无肝转移的MSS mCRC患者有效，而肝转移的存在则与耐药性相关，ICTs对CRLM治疗效果不佳，寻找有效利用ICTs的治疗CRLM的方法迫在眉睫。

3.5 肝移植

过去，肝移植（liver transplantation，LT）由于选择不当、化学治疗方案无效、免疫抑制不平衡和围术期死亡率高等不推荐作为治疗CRLM的方法^［54］。随着临床上对于患者肝移植的选择标准更加严格，肝移植生存率逐渐提高。Giannis等^［7］通过对18项研究的系统回顾和对110例接受肝移植治疗的CRLM患者的汇总分析，研究显示，83%为同步CRLM，99%接受化学治疗，39%在肝移植前进行了肝切除，移植后的5年生存率为50.5%。目前，肝移植仅在具有严格要求的临床试验中进行，或在由肿瘤学家、放射科医生和外科医生组成的多学科团队仔细评估后进行^［55］。

4 诊疗新技术

随着纳米技术的发展，纳米材料（nanomaterials，NMs），如量子点（quantum dots，QDs）、氧化铁纳米粒子（nanoparticles，NPs）和金NPs等，由于其具有直径小（1~100 nm）、球形结构、良好的生物相容性和生物利用度等优点，广泛应用于胃肠道肿瘤成像及有效的药物传递和治疗^［56］。近年来，纳米技术因其在诊断和治疗CRLM方面的巨大潜力而受到全球的关注。

越来越多的研究将传统成像方法与NPs相结合，CRLM的早期诊断率和分期准确性得到显著提高。Li等^［57］合成了L-SP5肽缀合上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）衍生的肽配体（UCNP@SiO-L-SP5-C）用于CRC细胞的体内和体外靶向成像，还可在体内实现对超小CRC肿瘤的敏感成像。

目前药物治疗癌症的挑战是有效地将药物输送到癌细胞内部。随着纳米技术的飞速发展，纳米递送系统已具有独特的药物递送优势，如促进药物在肿瘤局部富集、延长药物作用时间、提高药物胞内摄取效率等，并有望通过诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）重塑TME，增强对肿瘤的疗效^{［58–60］}。Wu等^［61］发现马台树脂醇（mataresinol）的增加能够显著抑制结直肠癌小鼠模型中肿瘤的发生，以此介导的重编程脂质代谢能够改善CRC的治疗效果，且具有良好的生物安全性。

由于ICTs在治疗mCRC方面疗效较差，受到严重限制。Huang等^［62］开发了一种多功能纳米药物结合了TGF-β受体抑制剂galunisertib和声敏剂chlorin e6，通过声动态疗法将CRLM的免疫冷肿瘤转变为热肿瘤，从而增强ICT的疗效。并在小鼠肝转移模型中，将这种药物与抗PD-L1抗体联合治疗显著抑制了CRLM，展现了治疗这一难治性恶性肿瘤的潜力。

研究还发现负载烷化修复同源物5（alkylation repair homolog 5，ALKBH5）mRNA的叶酸修饰的外泌体-脂质体混合纳米颗粒通过调节ALKBH5/多克隆抗体/丙酮酸激酶（ALKBH5/jmjc domain-containing protein 8/pyruvate kinase M2，ALKBH5/JMJD8/PKM2）轴和抑制糖酵解，显著抑制临床前肿瘤模型中CRC的进展^［63］。Jing等^［64］利用山羊奶来源的细胞外囊泡设计的针对CRC的治疗性成像纳米探针，通过结合PET-CT/近红外荧光（near infrared forescence，NIRF）成像和光热治疗（photothermal therapy，PTT），可诱导抗肿瘤免疫和炎症反应，增强PTT效果，并减轻PTT引发的炎症，显示出在CRC诊疗中的广阔临床转化前景。

值得注意的是，应用纳米药物增强肠道微生物群调节方面也取得了重大进展，通过靶向递送和刺激响应有效载荷释放，可实现精确的微生物群编辑和CRC治疗^［65］。

Li等^［66］还提出了一种三位一体的纳米疫苗系统，并结合RFA进行癌症辅助治疗。该系统利用双电位的二磷酸盐纳米疫苗，通过阻断美伐酸代谢实现免疫增强，在淋巴输送和免疫活性上具有时空异质性，能够延长抗肿瘤免疫的有效期，抑制CRLM的复发与转移，为癌症疫苗的可持续调节与精准递送提供了新方向。

5 小结与展望

本研究从CTCs、EMT、TME及转移前微环境等各个方面阐述了CRLM的病理学机制，分析了与CRLM发生、发展过程密切相关的信号通路、潜在靶点等，但由于CRLM机制的复杂性，仍需进一步深入研究。尽管目前关于CRLM的诊断和治疗方法有较大进展，但患者的生存率仍然很低。而纳米材料因其独特的物理、化学、生物特性，在CRLM中展现了广阔的应用前景。纳米材料具有小尺寸、大比表面积、良好相容性等性质，在生物成像、药物递送、疫苗递送、肿瘤治疗等方面具有较大优势，相信在未来一定能够发挥巨大诊疗作用。

1、BRAY%E2%80%83F%EF%BC%8CLAVERSANNE%E2%80%83M%EF%BC%8CSUNG%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGlobal%E2%80%83cancer%E2%80%83statistics%E2%80%832022%EF%BC%9AGLOBOCAN%E2%80%83estimates%E2%80%83%0Aof%E2%80%83incidence%E2%80%83and%E2%80%83mortality%E2%80%83worldwide%E2%80%83for%E2%80%8336%E2%80%83cancers%E2%80%83in%E2%80%83%0A185%E2%80%83countries%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECa-cancer%E2%80%83J%E2%80%83Clin%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C74%0A%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A229-263%EF%BC%8E

2、%E2%80%83%20RUMPOLD%E2%80%83H%EF%BC%8CNIEDERS%C3%9C%C3%9F-BEKE%E2%80%83D%EF%BC%8CHEILER%E2%80%83C%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPrediction%E2%80%83of%E2%80%83mortality%E2%80%83in%E2%80%83metastatic%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83in%E2%80%83a%E2%80%83real-life%E2%80%83population%EF%BC%9AA%E2%80%83%20multicenter%E2%80%83%0Aexplorative%E2%80%83analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBMC%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C20%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1149%EF%BC%8E

3、STEWART%E2%80%83C%E2%80%83L%EF%BC%8CWARNER%E2%80%83S%EF%BC%8CITO%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACytoreduction%E2%80%83for%E2%80%83colorectal%E2%80%83metastases%EF%BC%9ALiver%EF%BC%8Clung%EF%BC%8C%0Aperitoneum%EF%BC%8Clymph%E2%80%83nodes%EF%BC%8Cbone%EF%BC%8Cbrain%EF%BC%8EWhen%E2%80%83does%E2%80%83%0Ait%E2%80%83palliate%EF%BC%8Cprolong%E2%80%83survival%EF%BC%8Cand%E2%80%83potentially%E2%80%83cure%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECURR%E2%80%83PROB%E2%80%83SURG%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C55%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A330-%0A379%EF%BC%8E

4、BILLER%E2%80%83L%E2%80%83H%EF%BC%8CSCHRAG%E2%80%83D%EF%BC%8EDiagnosis%E2%80%83and%E2%80%83treatment%E2%80%83%0Aof%E2%80%83metastatic%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%9AA%E2%80%83review%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJAMA%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C325%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A669%EF%BC%8E

5、ECKER%E2%80%83B%E2%80%83L%EF%BC%8CLEE%E2%80%83J%EF%BC%8CSAADAT%E2%80%83L%E2%80%83V%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARecurrence-free%E2%80%83%20survival%E2%80%83versus%E2%80%83overall%E2%80%83%20survival%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83%0Aprimary%E2%80%83endpoint%E2%80%83for%E2%80%83studies%E2%80%83of%E2%80%83resected%E2%80%83colorectal%E2%80%83liver%E2%80%83%0Ametastasis%EF%BC%9AA%E2%80%83retrospective%E2%80%83study%E2%80%83and%E2%80%83meta-analysis%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELancet%E2%80%83Oncology%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C23%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1332-%0A1342%EF%BC%8E

6、QIN%E2%80%83S%EF%BC%8CLIU%E2%80%83G%E2%80%83J%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20local%E2%80%83%0Aefficacy%E2%80%83and%E2%80%83influencing%E2%80%83factors%E2%80%83of%E2%80%83ultrasound-guided%E2%80%83%0Apercutaneous%E2%80%83microwave%E2%80%83%20ablation%E2%80%83in%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83liver%E2%80%83%0Ametastases%EF%BC%9AA%E2%80%83review%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%834-year%E2%80%83experience%E2%80%83at%E2%80%83a%E2%80%83single%E2%80%83%0Acenter%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Hyperthermia%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C36%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A36-43%EF%BC%8E

7、GIANNIS%E2%80%83D%EF%BC%8CSIDERIS%E2%80%83G%EF%BC%8CKAKOS%E2%80%83C%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83%20role%E2%80%83%20of%E2%80%83liver%E2%80%83transplantation%E2%80%83for%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83liver%E2%80%83%0Ametastases%EF%BC%9AA%E2%80%83systematic%E2%80%83review%E2%80%83and%E2%80%83pooled%E2%80%83analysis%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETransplant%E2%80%83Rev%EF%BC%88Orlando%EF%BC%89%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C34%0A%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A100570%EF%BC%8E

8、ZHANG%E2%80%83N%EF%BC%8CNG%E2%80%83A%E2%80%83S%EF%BC%8CCAI%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENovel%E2%80%83therapeutic%E2%80%83%0Astrategies%EF%BC%9ATargeting%E2%80%83epithelial-mesenchymal%E2%80%83transition%E2%80%83%0Ain%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ELancet%E2%80%83Oncology%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C%0A22%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9Ae358-e368%EF%BC%8E

9、ZHAO%E2%80%83W%EF%BC%8CDAI%E2%80%83S%EF%BC%8CYUE%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEmerging%20mechanisms%E2%80%83%20progress%E2%80%83%20of%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%20liver%E2%80%83%0Ametastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83Front%E2%80%83Endocrinol%EF%BC%88Lausanne%EF%BC%89%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A1081585%EF%BC%8E

10、李丁昌，曹李，陈鹏，等．结直肠癌肝转移多阶段机制研究进展［J］．中华普外科手术学杂志，2021，15（6）：696-699．

11、LIU%E2%80%83X%EF%BC%8CTAFTAF%E2%80%83R%EF%BC%8CKAWAGUCHI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AHomophilic%E2%80%83%20CD44%E2%80%83interactions%E2%80%83%20mediate%E2%80%83tumor%E2%80%83%20cell%E2%80%83%0Aaggregation%E2%80%83and%E2%80%83polyclonal%E2%80%83metastasis%E2%80%83in%E2%80%83patient%02derived%E2%80%83breast%E2%80%83cancer%E2%80%83models%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Discov%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C9%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A96-113%EF%BC%8E

12、SHARMA%E2%80%83U%EF%BC%8CMEDINA-SAENZ%E2%80%83K%EF%BC%8CMILLER%E2%80%83P%E2%80%83C%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EHeterotypic%E2%80%83clustering%E2%80%83of%E2%80%83circulating%E2%80%83tumor%E2%80%83cells%E2%80%83%0Aand%E2%80%83circulating%E2%80%83cancer-associated%E2%80%83fibroblasts%E2%80%83facilitates%E2%80%83%0Abreast%E2%80%83cancer%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBreast%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%E2%80%83%0ATreat%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C189%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A63-80%EF%BC%8E

13、HUANG%E2%80%83M%EF%BC%8CCHENG%E2%80%83L%EF%BC%8CMO%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEvaluation%E2%80%83%0Aof%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%E2%80%83%20based%E2%80%83on%E2%80%83liquid%E2%80%83%0Abiopsy%E2%80%83combined%E2%80%83with%E2%80%83folate%E2%80%83receptor%E2%80%93%E2%80%83%20positive%E2%80%83%0Acirculating%E2%80%83tumor%E2%80%83cells%E2%80%83and%E2%80%83HSP90%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AOncol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A912016%EF%BC%8E

14、CHANDRA%E2%80%83R%EF%BC%8CKARALIS%E2%80%83J%E2%80%83D%EF%BC%8CLIU%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83tumor%E2%80%83microenvironment%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83%0Aimpact%E2%80%83on%E2%80%83liver%E2%80%83and%E2%80%83lung%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%8C%0A2021%EF%BC%8C13%EF%BC%8824%EF%BC%89%EF%BC%9A6206%EF%BC%8E

15、YANG%E2%80%83C%EF%BC%8CWEI%E2%80%83C%EF%BC%8CWANG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EElevated%E2%80%83%0ACD163%2B%0A%E2%80%83%2FCD68%2B%0A%E2%80%83%20ratio%E2%80%83at%E2%80%83tumor%E2%80%83invasive%E2%80%83front%E2%80%83is%E2%80%83closely%E2%80%83%0Aassociated%E2%80%83with%E2%80%83aggressive%E2%80%83phenotype%E2%80%83and%E2%80%83poor%E2%80%83prognosis%E2%80%83%0Ain%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Biol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C15%0A%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A984-998%EF%BC%8E

16、WANG%E2%80%83D%EF%BC%8CWANG%E2%80%83X%EF%BC%8CSI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EExosome%02encapsulated%E2%80%83miRNAs%E2%80%83contribute%E2%80%83to%E2%80%83CXCL12%2FCXCR4-%0Ainduced%E2%80%83%20liver%E2%80%83%20metastasis%E2%80%83%20of%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Aenhancing%E2%80%83M2%E2%80%83polarization%E2%80%83of%E2%80%83macrophages%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACancer%E2%80%83Letters%EF%BC%8C2020%EF%BC%88474%EF%BC%89%EF%BC%9A36-52%EF%BC%8E

17、%E2%80%83%20PALMIERI%E2%80%83V%EF%BC%8CLAZARIS%E2%80%83A%EF%BC%8CMAYER%E2%80%83T%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ANeutrophils%E2%80%83expressing%E2%80%83lysyl%E2%80%83oxidase%E2%80%90like%E2%80%834%E2%80%83protein%E2%80%83are%E2%80%83%0Apresent%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%E2%80%83resistant%E2%80%83to%E2%80%83%0Aanti%E2%80%90angiogenic%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Pathol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C251%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A213-223%EF%BC%8E

18、YANG%E2%80%83L%EF%BC%8CLIU%E2%80%83L%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIL-8%E2%80%83mediates%E2%80%83%0Aa%E2%80%83%20positive%E2%80%83%20loop%E2%80%83%20connecting%E2%80%83%20increased%E2%80%83%20neutrophil%E2%80%83%0Aextracellular%E2%80%83traps%EF%BC%88NETs%EF%BC%89and%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83%0Ametastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A4384-4396%EF%BC%8E

19、%E2%80%83%20JI%E2%80%83D%EF%BC%8CSONG%E2%80%83C%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECombination%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aradiotherapy%E2%80%83%20and%E2%80%83%20suppression%E2%80%83%20of%E2%80%83%20tregs%E2%80%83%20enhances%E2%80%83%0Aabscopal%E2%80%83antitumor%E2%80%83effect%E2%80%83and%E2%80%83inhibits%E2%80%83metastasis%E2%80%83in%E2%80%83%0Arectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Immunother%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C8%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9Ae000826%EF%BC%8E

20、KUWAHARA%E2%80%83T%EF%BC%8CHAZAMA%E2%80%83S%EF%BC%8CSUZUKI%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AIntratumoural-infiltrating%E2%80%83CD4%E2%80%83%2B%E2%80%83and%E2%80%83FOXP3%E2%80%83%2B%E2%80%83T%E2%80%83cells%E2%80%83%0Aas%E2%80%83strong%E2%80%83positive%E2%80%83predictive%E2%80%83markers%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83prognosis%E2%80%83%0Aof%E2%80%83resectable%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBr%E2%80%83J%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C121%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A659-665%EF%BC%8E

21、LIU%E2%80%83X%EF%BC%8CWANG%E2%80%83X%EF%BC%8CYANG%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETh17%E2%80%83%20cells%E2%80%83%0Asecrete%E2%80%83TWEAK%E2%80%83to%E2%80%83trigger%E2%80%83epithelial%E2%80%93mesenchymal%E2%80%83%0Atransition%E2%80%83and%E2%80%83promote%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C84%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A1352-1371%EF%BC%8E

22、%E2%80%83%20KROEMER%E2%80%83M%EF%BC%8CTURCO%E2%80%83C%EF%BC%8CSPEHNER%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AInvestigation%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%20prognostic%E2%80%83%20value%E2%80%83%20of%E2%80%83CD4%E2%80%83%20T%E2%80%83%20cell%E2%80%83%0Asubsets%E2%80%83expanded%E2%80%83from%E2%80%83tumor-infiltrating%E2%80%83lymphocytes%E2%80%83%0Aof%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AImmunother%E2%80%83Cancer%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C8%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9Ae001478%EF%BC%8E

23、GARVEY%E2%80%83C%E2%80%83M%EF%BC%8CLAU%E2%80%83R%EF%BC%8CSANCHEZ%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAnti-EGFR%E2%80%83therapy%E2%80%83induces%E2%80%83EGF%E2%80%83secretion%E2%80%83by%E2%80%83cancer%02associated%E2%80%83fibroblasts%E2%80%83to%E2%80%83%20confer%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%0Achemoresistance%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C12%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A1393%EF%BC%8E

24、GANGULY%E2%80%83D%EF%BC%8CCHANDRA%E2%80%83R%EF%BC%8CKARALIS%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ACancer-associated%E2%80%83fibroblasts%EF%BC%9AVersatile%E2%80%83players%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%0Atumor%E2%80%83microenvironment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C12%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A2652%EF%BC%8E

25、ZHANG%E2%80%83R%EF%BC%8CQI%E2%80%83F%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECancer%02associated%E2%80%83%20fibroblasts%E2%80%83%20enhance%E2%80%83%20tumor-associated%E2%80%83%0Amacrophages%E2%80%83%20enrichment%E2%80%83%20and%E2%80%83%20suppress%E2%80%83%20NK%E2%80%83%20cells%E2%80%83%0Afunction%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Death%E2%80%83Dis%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C10%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A273%EF%BC%8E

26、DENG%E2%80%83S%EF%BC%8CCHENG%E2%80%83D%EF%BC%8CWANG%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMYL9%E2%80%83%0Aexpressed%E2%80%83in%E2%80%83%20cancer-associated%E2%80%83fibroblasts%E2%80%83%20regulate%E2%80%83%0Athe%E2%80%83immune%E2%80%83microenvironment%E2%80%83of%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83and%E2%80%83%0Apromotes%E2%80%83tumor%E2%80%83progression%E2%80%83in%E2%80%83an%E2%80%83autocrine%E2%80%83manner%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Exp%E2%80%83Clin%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C42%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A294%EF%BC%8E

27、ZHANG%E2%80%83R%EF%BC%8CQI%E2%80%83F%EF%BC%8CSHAO%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHuman%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer-derived%E2%80%83%20carcinoma%E2%80%83%20associated%E2%80%83%20fibroblasts%E2%80%83%0Apromote%E2%80%83CD44-mediated%E2%80%83adhesion%E2%80%83of%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83%0Acells%E2%80%83to%E2%80%83endothelial%E2%80%83cells%E2%80%83by%E2%80%83secretion%E2%80%83of%E2%80%83HGF%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACancer%E2%80%83Cell%E2%80%83Int%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C19%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A192%EF%BC%8E

28、BORRELLI%E2%80%83C%EF%BC%8CROBERTS%E2%80%83M%EF%BC%8CELETTO%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIn%E2%80%83%20vivo%E2%80%83interaction%E2%80%83%20screening%E2%80%83%20reveals%E2%80%83liver-derived%E2%80%83%0Aconstraints%E2%80%83to%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C632%0A%EF%BC%888024%EF%BC%89%EF%BC%9A411-418%EF%BC%8E

29、KALLURI%E2%80%83R%EF%BC%8CLEBLEU%E2%80%83V%E2%80%83S%EF%BC%8EThe%E2%80%83biology%EF%BC%8Cfunction%EF%BC%8C%0Aand%E2%80%83biomedical%E2%80%83applications%E2%80%83of%E2%80%83exosomes%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AScience%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C367%EF%BC%886478%EF%BC%89%EF%BC%9Aeaau6977%EF%BC%8E

30、%E2%80%83%20JIANG%E2%80%83K%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83H%EF%BC%8CFANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EExosomal%E2%80%83%0AANGPTL1%E2%80%83attenuates%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%E2%80%83%0Aby%E2%80%83%20regulating%E2%80%83%20kupffer%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20secretion%E2%80%83%20pattern%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Aimpeding%E2%80%83MMP9%E2%80%83induced%E2%80%83vascular%E2%80%83leakiness%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83J%E2%80%83%0AExp%E2%80%83Clin%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C40%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A21%EF%BC%8E

31、%E2%80%83%20SUN%E2%80%83M%EF%BC%8CSONG%E2%80%83H%EF%BC%8CWANG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIntegrated%E2%80%83%0Aanalysis%E2%80%83identifies%E2%80%83microRNA-195%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83suppressor%E2%80%83of%E2%80%83%0Ahippo-YAP%E2%80%83pathway%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AHematol%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C10%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A79%EF%BC%8E

32、%E2%80%83%20XIANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83G%EF%BC%8CWU%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESNHG16%E2%80%83%0Aupregulation-induced%E2%80%83%20positive%E2%80%83feedback%E2%80%83loop%E2%80%83%20with%E2%80%83%0AYAP1%2FTEAD1%E2%80%83complex%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83cell%E2%80%83lines%E2%80%83%0Afacilitates%E2%80%83liver%E2%80%83%20metastasis%E2%80%83%20of%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Amodulating%E2%80%83CTCs%E2%80%83epithelial-mesenchymal%E2%80%83transition%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Biol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C18%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A5291-5308%EF%BC%8E

33、YUAN%E2%80%83M%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83X%EF%BC%8CYUE%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECircNOLC1%E2%80%83%0Apromotes%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%20liver%E2%80%83%20metastasis%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Ainteracting%E2%80%83with%E2%80%83AZGP1%E2%80%83and%E2%80%83sponging%E2%80%83miR%E2%80%90212%E2%80%905p%E2%80%83%0Ato%E2%80%83%20regulate%E2%80%83%20reprogramming%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%20oxidative%E2%80%83%20pentose%E2%80%83%0Aphosphate%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%88Weinh%EF%BC%89%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C10%EF%BC%8833%EF%BC%89%EF%BC%9A2205229%EF%BC%8E

34、TSILI%E2%80%83A%E2%80%83C%EF%BC%8CALEXIOU%E2%80%83G%EF%BC%8CNAKA%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EImaging%E2%80%83%0Aof%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%E2%80%83using%E2%80%83contrast%02enhanced%E2%80%83US%EF%BC%8Cmultidetector%E2%80%83CT%EF%BC%8CMRI%EF%BC%8Cand%E2%80%83%20FDG%E2%80%83%0APET%2FCT%EF%BC%9AA%E2%80%83meta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83Acta%E2%80%83Radiol%EF%BC%8C%0A2021%EF%BC%8C62%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A302-312%EF%BC%8E

35、LEE%E2%80%83S%EF%BC%8CCHOE%E2%80%83E%E2%80%83K%EF%BC%8CKIM%E2%80%83S%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELiver%E2%80%83imaging%E2%80%83%0Afeatures%E2%80%83by%E2%80%83convolutional%E2%80%83neural%E2%80%83network%E2%80%83to%E2%80%83predict%E2%80%83the%E2%80%83%0Ametachronous%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%E2%80%83in%E2%80%83stage%E2%80%83%20I-III%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83%20patients%E2%80%83%20based%E2%80%83%20on%E2%80%83%20preoperative%E2%80%83%20abdominal%E2%80%83%0ACT%E2%80%83scan%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBMC%E2%80%83Bioinformatics%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C21%0A%EF%BC%88S13%EF%BC%89%EF%BC%9A382%EF%BC%8E

36、YANG%E2%80%83X%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CBI%E2%80%83X%EF%BC%8EA%E2%80%83%20nomog%20ram%E2%80%83%20fo%20r%E2%80%83%0Apredicting%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%20cancer%E2%80%83liver%E2%80%83%20metastasis%E2%80%83%20using%E2%80%83%0Acirculating%E2%80%83tumor%E2%80%83cells%E2%80%83from%E2%80%83the%E2%80%83first%E2%80%83drainage%E2%80%83vein%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AEur%E2%80%83J%E2%80%83Surg%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C50%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A108579%EF%BC%8E

37、中国医师协会外科医师分会，中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中华医学会外科学分会结直肠外科学组，等．中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）［J］．中华消化外科杂志，2023，22（1）：1-28．

38、%E2%80%83%20DAPR%C3%80%E2%80%83V%EF%BC%8CAIROLDI%E2%80%83M%EF%BC%8CBARTOLINI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ATotal%E2%80%83neoadjuvant%E2%80%83treatment%E2%80%83for%E2%80%83locally%E2%80%83advanced%E2%80%83rectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83patients%EF%BC%9AWhere%E2%80%83do%E2%80%83we%E2%80%83stand%EF%BC%9F%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83%20J%E2%80%83%0AMol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C24%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9A12159%EF%BC%8E

39、%E2%80%83%20PETRELLI%E2%80%83F%EF%BC%8CTREVISAN%E2%80%83F%EF%BC%8CCABIDDU%E2%80%83M%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ETotal%E2%80%83neoadjuvant%E2%80%83therapy%E2%80%83in%E2%80%83rectal%E2%80%83cancer%EF%BC%9A%0AA%E2%80%83%20systematic%E2%80%83%20review%E2%80%83and%E2%80%83meta-analysis%E2%80%83of%E2%80%83treatment%E2%80%83%0Aoutcomes%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAnn%E2%80%83Surg%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C271%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A440-%0A448%EF%BC%8E

40、%E2%80%83%20TANG%E2%80%83W%EF%BC%8CREN%E2%80%83L%EF%BC%8CLIU%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBevacizumab%E2%80%83%0Aplus%E2%80%83mFOLFOX6%E2%80%83versus%E2%80%83mFOLFOX6%E2%80%83alone%E2%80%83as%E2%80%83first%02line%E2%80%83treatment%E2%80%83for%E2%80%83RAS%E2%80%83mutant%E2%80%83unresectable%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Aliver-limited%E2%80%83metastases%EF%BC%9AThe%E2%80%83BECOME%E2%80%83%20randomized%E2%80%83%0Acontrolled%E2%80%83trial%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Clin%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C38%0A%EF%BC%8827%EF%BC%89%EF%BC%9A3175-3184%EF%BC%8E

41、%E2%80%83%20HU%E2%80%83H%EF%BC%8CWANG%E2%80%83K%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EModified%E2%80%83%0AFOLFOXIRI%E2%80%83with%E2%80%83or%E2%80%83without%E2%80%83cetuximab%E2%80%83as%E2%80%83conversion%E2%80%83%0Atherapy%E2%80%83%20in%E2%80%83%20patients%E2%80%83%20with%E2%80%83%20RAS%E2%80%83%20%2F%E2%80%83%20BRAF%E2%80%83%20wild-type%E2%80%83%0Aunresectable%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%9A%0AThe%E2%80%83FOCULM%E2%80%83multicenter%E2%80%83phase%E2%80%83II%E2%80%83trial%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AOncologist%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C26%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9Ae90-e98%EF%BC%8E

42、ZAIDI%E2%80%83M%E2%80%83Y%EF%BC%8CNUSSBAUM%E2%80%83D%E2%80%83P%EF%BC%8CHSU%E2%80%83S%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AHepatic%E2%80%83%20artery%E2%80%83infusion%E2%80%83for%E2%80%83%20unresectable%E2%80%83%20colorectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%EF%BC%9APalliation%E2%80%83and%E2%80%83conversion%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESurgery%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C174%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A428-430%EF%BC%8E

43、%E2%80%83%20O%E2%80%99LEARY%E2%80%83M%E2%80%83P%EF%BC%8CWANG%E2%80%83C%EF%BC%8CSANDHU%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASalvage%E2%80%83%20regional%E2%80%83therapy%E2%80%83using%E2%80%83hepatic%E2%80%83artery%E2%80%83infusion%E2%80%83%0Apump%E2%80%83in%E2%80%83unresectable%E2%80%83chemotherapy%E2%80%83resistant%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Aliver%E2%80%83metastases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAm%E2%80%83J%E2%80%83Surg%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C223%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1151-1156%EF%BC%8E

44、%E2%80%83%20WALKER%E2%80%83B%E2%80%83S%EF%BC%8CBILLINGSLEY%E2%80%83K%E2%80%83G%EF%BC%8CSUTTON%E2%80%83T%E2%80%83L%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EHepatic%E2%80%83arterial%E2%80%83infusion%E2%80%83%20pump%E2%80%83chemotherapy%E2%80%83%0Acombined%E2%80%83%20with%E2%80%83%20systemic%E2%80%83therapy%E2%80%83for%E2%80%83%20patients%E2%80%83%20with%E2%80%83%0Aadvanced%E2%80%83colorectal%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%EF%BC%9AOutcomes%E2%80%83in%E2%80%83%0Aa%E2%80%83newly%E2%80%83established%E2%80%83program%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Surg%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C126%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A513-522%EF%BC%8E

45、%E2%80%83%20CHEUNG%E2%80%83T%E2%80%83T%EF%BC%8CMA%E2%80%83K%E2%80%83W%EF%BC%8CSHE%E2%80%83W%E2%80%83H%EF%BC%8EA%E2%80%83%20review%E2%80%83on%E2%80%83%0Aradiofrequency%EF%BC%8Cmicrowave%E2%80%83and%E2%80%83high-intensity%E2%80%83focused%E2%80%83%0Aultrasound%E2%80%83ablations%E2%80%83for%E2%80%83hepatocellular%E2%80%83carcinoma%E2%80%83with%E2%80%83%0Acirrhosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHepatobiliary%E2%80%83Surg%E2%80%83Nutr%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C10%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A193-209%EF%BC%8E

46、RUERS%E2%80%83T%EF%BC%8CVAN%E2%80%83COEVORDEN%E2%80%83F%EF%BC%8CPUNT%E2%80%83C%E2%80%83J%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ELocal%E2%80%83treatment%E2%80%83of%E2%80%83unresectable%E2%80%83colorectal%E2%80%83liver%20metastases%EF%BC%9AResults%E2%80%83of%E2%80%83a%E2%80%83randomized%E2%80%83phase%E2%80%83II%E2%80%83trial%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJ%E2%80%83Natl%E2%80%83Cancer%E2%80%83Inst%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C109%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9Adjx015%EF%BC%8E

47、LIN%E2%80%83Y-M%EF%BC%8CPAOLUCCI%E2%80%83I%EF%BC%8CBROCK%E2%80%83K%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AImage-guided%E2%80%83ablation%E2%80%83for%E2%80%83colorectal%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%EF%BC%9A%0APrinciples%EF%BC%8Ccurrent%E2%80%83evidence%EF%BC%8Cand%E2%80%83the%E2%80%83path%E2%80%83forward%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C13%EF%BC%8816%EF%BC%89%EF%BC%9A3926%EF%BC%8E

48、ABDALLA%E2%80%83M%EF%BC%8CCOLLINGS%E2%80%83A%E2%80%83T%EF%BC%8CDIRKS%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASurgical%E2%80%83approach%E2%80%83to%E2%80%83microwave%E2%80%83and%E2%80%83radiofrequency%E2%80%83liver%E2%80%83%0Aablation%E2%80%83for%E2%80%83%20hepatocellular%E2%80%83carcinoma%E2%80%83and%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Aliver%E2%80%83metastases%E2%80%83less%E2%80%83than%E2%80%835%E2%80%83cm%EF%BC%9AA%E2%80%83systematic%E2%80%83%20review%E2%80%83%0Aand%E2%80%83meta-analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESurg%E2%80%83Endosc%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C37%0A%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A3340-3353%EF%BC%8E

49、YU%E2%80%83J%EF%BC%8CGREEN%E2%80%83M%E2%80%83D%EF%BC%8CLI%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELiver%E2%80%83metastasis%E2%80%83%0Arestrains%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83efficacy%E2%80%83via%E2%80%83macrophage%02mediated%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83elimination%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Med%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C%0A27%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A152-164%EF%BC%8E

50、%E2%80%83SANUKI%E2%80%83N%EF%BC%8CTAKEDA%E2%80%83A%EF%BC%8CTSURUGAI%E2%80%83Y%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ERole%E2%80%83%20of%E2%80%83%20stereotactic%E2%80%83%20body%E2%80%83%20radiotherapy%E2%80%83%20in%E2%80%83%0Amultidisciplinary%E2%80%83management%E2%80%83of%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%E2%80%83in%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83with%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Jpn%E2%80%83J%E2%80%83Radiol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C40%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A1009-1016%EF%BC%8E

51、MURPHY%E2%80%83T%E2%80%83L%EF%BC%8CMURPHY%E2%80%83K%E2%80%83M%EF%BC%8EDendritic%E2%80%83%20cells%E2%80%83%0Ain%E2%80%83cancer%E2%80%83immunology%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83Cell%E2%80%83Mol%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C19%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A3-13%EF%BC%8E

52、KIM%E2%80%83C%E2%80%83W%EF%BC%8CCHON%E2%80%83H%E2%80%83J%EF%BC%8CKIM%E2%80%83C%EF%BC%8ECombination%E2%80%83%0Aimmunotherapies%E2%80%83to%E2%80%83overcome%E2%80%83intrinsic%E2%80%83%20resistance%E2%80%83to%E2%80%83%0Acheckpoint%E2%80%83blockade%E2%80%83in%E2%80%83microsatellite%E2%80%83stable%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C13%EF%BC%8819%EF%BC%89%EF%BC%9A4906%EF%BC%8E

53、WANG%E2%80%83C%EF%BC%8CSANDHU%E2%80%83J%EF%BC%8COUYANG%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EClinical%E2%80%83%0Aresponse%E2%80%83to%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83targeting%E2%80%83programmed%E2%80%83cell%E2%80%83%0Adeath%E2%80%83%20receptor%E2%80%83%201%2Fprogrammed%E2%80%83cell%E2%80%83%20death%E2%80%83ligand%E2%80%83%201%E2%80%83in%E2%80%83%0Apatients%E2%80%83with%E2%80%83treatment-resistant%E2%80%83microsatellite%E2%80%83stable%E2%80%83%0Acolorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83with%E2%80%83and%E2%80%83without%E2%80%83liver%E2%80%83metastases%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJAMA%E2%80%83Network%E2%80%83Open%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C4%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2118416%EF%BC%8E

54、MASPERO%E2%80%83M%EF%BC%8CSPOSITO%E2%80%83C%EF%BC%8CVIRDIS%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELiver%E2%80%83%0Atransplantation%E2%80%83for%E2%80%83hepatic%E2%80%83metastases%E2%80%83from%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%9ACurrent%E2%80%83knowledge%E2%80%83and%E2%80%83open%E2%80%83issues%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACancers%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C15%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A345%EF%BC%8E

55、KIM%E2%80%83D%E2%80%83S%EF%BC%8CYOON%E2%80%83Y%E2%80%83I%EF%BC%8CKIM%E2%80%83B%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAsian%E2%80%83pacific%E2%80%83%0Aassociation%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83%20study%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83liver%E2%80%83clinical%E2%80%83practice%E2%80%83%0Aguidelines%E2%80%83on%E2%80%83liver%E2%80%83transplantation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EHepatol%E2%80%83%0AInt%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C18%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A299-383%EF%BC%8E

56、%E2%80%83%20KHAN%E2%80%83F%E2%80%83A%EF%BC%8CALBALAWI%E2%80%83R%EF%BC%8CPOTTOO%E2%80%83F%E2%80%83H%EF%BC%8ETrends%E2%80%83%0Ain%E2%80%83targeted%E2%80%83delivery%E2%80%83of%E2%80%83nanomaterials%E2%80%83in%E2%80%83colon%E2%80%83cancer%E2%80%83%0Adiagnosis%E2%80%83and%E2%80%83treatment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%E2%80%83Med%E2%80%83Res%E2%80%83Rev%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C42%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A227-258%EF%BC%8E

57、LI%E2%80%83X%EF%BC%8CLIU%E2%80%83L%EF%BC%8CFU%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPeptide-enhanced%E2%80%83%0Atumor%E2%80%83%20accumulation%E2%80%83%20of%E2%80%83%20upconversion%E2%80%83%20nanoparticles%E2%80%83%0Afor%E2%80%83%20sensitive%E2%80%83%20upconversion%E2%80%83luminescence%2Fmagnetic%E2%80%83%0Aresonance%E2%80%83dual-mode%E2%80%83bioimaging%E2%80%83of%E2%80%83colorectal%E2%80%83tumors%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EActa%E2%80%83Biomater%EF%BC%8C2020%EF%BC%88104%EF%BC%89%EF%BC%9A167-175%EF%BC%8E

58、%E2%80%83%20GONG%E2%80%83N%EF%BC%8CSHEPPARD%E2%80%83N%E2%80%83C%EF%BC%8CBILLINGSLEY%E2%80%83M%E2%80%83M%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ENanomaterials%E2%80%83for%E2%80%83T-cell%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Nanotechnol%EF%BC%8E%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C16%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A25-36%EF%BC%8E

59、HAN%E2%80%83X%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83S%EF%BC%8CFAN%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERed%E2%80%83blood%E2%80%83cell%E2%80%93%0Aderived%E2%80%83%20nanoerythrosome%E2%80%83for%E2%80%83%20antigen%E2%80%83%20delivery%E2%80%83%20with%E2%80%83%0Aenhanced%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Adv%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C5%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9Aeaaw6870%EF%BC%8E

60、%E2%80%83%20ZHOU%E2%80%83L%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83P%EF%BC%8CWANG%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESmart%E2%80%83%0Ananosized%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83systems%E2%80%83inducing%E2%80%83immunogenic%E2%80%83%0Acell%E2%80%83death%E2%80%83for%E2%80%83combination%E2%80%83with%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAcc%E2%80%83Chem%E2%80%83Res%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C53%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1761-%0A1772%EF%BC%8E

61、WU%E2%80%83S%EF%BC%8CWANG%E2%80%83J%EF%BC%8CFU%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMatai%20resinol%E2%80%83%0Ananoparticles%E2%80%83%20restore%E2%80%83chemosensitivity%E2%80%83and%E2%80%83%20suppress%E2%80%83%0Acolorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83progression%E2%80%83in%E2%80%83preclinical%E2%80%83models%EF%BC%9A%0ARole%E2%80%83of%E2%80%83lipid%E2%80%83metabolism%E2%80%83reprogramming%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENano%E2%80%83%0ALetters%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C23%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A1970-1980%EF%BC%8E

62、%E2%80%83%20HUANG%E2%80%83S%EF%BC%8CDING%E2%80%83D%EF%BC%8CLAN%E2%80%83T%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMultifunctional%20nanodrug%E2%80%83performs%E2%80%83%20sonodynamic%E2%80%83therapy%E2%80%83and%E2%80%83inhibits%E2%80%83%0ATGF-%CE%B2%E2%80%83to%E2%80%83boost%E2%80%83immune%E2%80%83%20response%E2%80%83against%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83and%E2%80%83liver%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EActa%E2%80%83Biomater%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%88164%EF%BC%89%EF%BC%9A538-552%EF%BC%8E

63、WU%E2%80%83S%EF%BC%8CYUN%E2%80%83J%EF%BC%8CTANG%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETherapeutic%E2%80%83m%E2%80%83%206%E2%80%83%0AA%E2%80%83Eraser%E2%80%83ALKBH5%E2%80%83mRNA-loaded%E2%80%83exosome%E2%80%93liposome%E2%80%83%0Ahybrid%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83inhibit%E2%80%83progression%E2%80%83of%E2%80%83colorectal%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83in%E2%80%83preclinical%E2%80%83tumor%E2%80%83models%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C17%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A11838-11854%EF%BC%8E

64、JING%E2%80%83B%EF%BC%8CGAO%E2%80%83Y%EF%BC%8CGUO%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEngineering%E2%80%83%0Agoat%E2%80%83milk-derived%E2%80%83extracellular%E2%80%83vesicles%E2%80%83for%E2%80%83multiple%E2%80%83%0Abioimaging-guided%E2%80%83%20and%E2%80%83%20photothermal-enhanced%E2%80%83%0Atherapy%E2%80%83of%E2%80%83colon%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomater%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C%0A11%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A1408-1421%EF%BC%8E

65、WEI%E2%80%83Y%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83F%EF%BC%8CSONG%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83challenge%E2%80%83%0Aand%E2%80%83opportunity%E2%80%83of%E2%80%83gut%E2%80%83microbiota%E2%80%90ta%20rgete%20d%E2%80%83%0Ananomedicine%E2%80%83for%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AIMeta%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C3%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9Ae213%EF%BC%8E

66、%E2%80%83%20LI%E2%80%83M%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83A%EF%BC%8CHAN%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83trinity%E2%80%83nano%02vaccine%E2%80%83%20system%E2%80%83%20with%E2%80%83%20spatiotemporal%E2%80%83immune%E2%80%83%20effect%E2%80%83%0Afor%E2%80%83the%E2%80%83adjuvant%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%E2%80%83after%E2%80%83%20radiofrequency%E2%80%83%0Aablation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C18%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A4590-%0A4612%EF%BC%8E

1、刘超.面向结直肠癌肝转移监测的荧光复合探针构筑及应用研究[D].吉林大学,2025.DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2025.005722.

1、国家自然科学基金面上项目（32171370）；北京市自然科学基金 - 北京经济技术开发区创新联合基金前沿项目（L248075）；广东省基础与应用基础研究基金自然科学基金项目面上项目（2022A1515010415）；中国中医科学院科技创新工程重点协同攻关项目（CI2023C012YL）；高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目—临床科研一体化人才专项（HLCMHPP2023001）；广州市基础研究计划市校（院）联合资助项目重大项目（2023A03J0493）()