血清代谢物影响压疮的因果关系：一项孟德尔随机化研究

来源期刊：广州医药 | 373-379 发布时间：2026-03-20 收稿时间：2026/5/8 17:10:53 阅读量：47

作者：: 张咏,

关键词：: 压疮血清代谢物孟德尔随机化因果推断生物标志物代谢组学; ressure ulcer serum metabolites Mendelian randomization causal inference biomarker metabolomics

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2026. 03. 016

收稿时间：: 2025-07-24
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目的压疮是指由于组织受压时间过长引起的严重并发症，2025年的数据显示，压疮在活动受限患者中发生率高。机体代谢紊乱可能会引起压疮，但是否与血清代谢物有因果影响，暂不明确。方法本文运用孟德尔随机化（MR）方法评价血清代谢物与压疮间风险因素，基于MR方法评价血清代谢物和压疮的因果联系，分别纳入由欧洲人群全基因组关联研究（GWAS）。压疮：FinnGen R10，3 167例；血清代谢物：EMBL-EBI数据库16种代谢物数据作为研究样本；筛选条件：工具变量筛选条件［P＜5×10^-8，连锁不平衡聚类r ² ＜0.001，kb=10 000，F统计量＞10（公式：F=R² ×N-2/1-R² ）］；主要分析方法：使用（IVW）法，辅助采用加权中位数法（WM）、MR-Egger回归法校验；用Benjamini-Hochberg法进行多重检验校正（FDR＜0.05为有统计学意义）。结果共鉴定出10种代谢物与压疮存在关联（P＜0.01），经FDR校正后4种：代谢物18：2/20：4n6的水平升高（P＜0.000 2）2-Oxopeptide的作用相反，降低压疮的风险（OR=0.73，95%CI：0.59~0.92，P=0.011）；琥珀酸可增加压疮的风险（OR=1.13，95%CI：1.03~1.24，P=0.018）；甘氨酸/丙氨酸比值降低压疮风险（OR=0.849，95%CI：0.76~0.93，P=0.022）。稳定性分析证明上述发现是可信的、稳健的（heterogeneity：P＞0.05，pleoitropy：P＞0.05）。结论血清代谢物通过调控炎症反应、影响微循环障碍以及干预能量代谢途径，参与压疮的发生发展，可作为构建压疮风险的模型以及制定相关干预策略为压疮评估、治疗、预防提供因果层面的理论依据。

Objective Pressure ulcer（PU）is a serious complication caused by prolonged tissue compression．Data of 2025 shows that PUs have a high incidence among patients requiring long-term bed rest．Metabolic disorders may contribute to PU development，but whether serum metabolites causally affect PU risk remains unclear．Methods this study employed the Mendelian randomization（MR）method to evaluate whether serum metabolites are risk factors for PU．To assess the causal relationship between serum metabolites and PU，data from Genome-Wide Association Studies（GWAS）of European populations were included：PU data from FinnGen R10（3 167 cases）and data on 16 serum metabolites from the EMBL-EBI database．Instrumental variable screening criteria were as follows：P＜5×10^-8，linkage disequilibrium clustering（r² ＜0.001，kb=10，000），and F-statistic ＞10（Formula：F=［R² ×N-2］/［1-R² ］）．The inverse variance weighting（IVW）method was used as the primary analytical approach，supplemented by the weighted median（WM）method and MR-Egger regression for verification．The Benjamini-Hochberg method was applied for multiple test correction（FDR＜0.05 was considered statistically significant）．Results A total of 10 metabolites were identified to be associated with PU（P＜0.01），and 4 remained significant after FDR correction：elevated levels of metabolite 18：2/20：4n6（P＜0.0002）；2-Oxopeptide exerted an opposite effect，reducing PU risk（OR=0.73，95%CI：0.59-0.92，P=0.011）；succinic acid increased PU risk（OR=1.13，95%CI：1.03-1.24，P=0.018）；and the glycine/alanine ratio reduced PU risk（OR=0.849，95%CI：0.76-0.93，P=0.022）．Stability analysis（PH-TauNE［novel pleiotropy test］） confirmed that the above findings were credible and robust（heterogeneity：P＞0.05，pleiotropy：P＞0.05）．Conclusions Serum metabolites are involved in the occurrence and development of PU by regulating inflammatory responses，affecting microcirculatory disorders，and interfering with energy metabolism pathways．They can provide causal theoretical basis for constructing PU risk prediction models，formulating relevant intervention strategies，and guiding PU treatment，prevention，and assessment．

压疮是由局部组织长期受压造成的缺血性损伤，相关多中心流行病学统计结果表明，2025年长期卧床患者的发病率为8.2%（患有糖尿病者的发生风险升高1.9倍）。相关研究多集中在传统的力学因素（压力分布、压力影响等）、护理干预（调整体位、控制压力点、减压敷料等）上^［1］，临床上可有效缓解压疮的症状，无法阻断影响压疮发展的核心驱动因素。局部组织长期受压是压疮发生的起始环节，有部分研究者认为压力对组织损伤并不是决定性的作用，代谢紊乱（线粒体能量代谢紊乱、营养失衡）导致了组织损伤加重^［2］。血清代谢物是细胞代谢的直接产物，代表着机体各种应答的反映^［3］，被认为是研究压疮病因病机的一个突破口，其因果关系还需要孟德尔随机化来进一步验证。

文献^［4］研究指出，肠道微生物群通过调控代谢通路间接参与压疮发病，为代谢物与压疮的关联研究提供了新的依据。文献^［5］同样利用孟德尔随机化分析来确定类风湿关节炎与动脉粥样硬化之间的潜在因果关系，为类风湿关节炎和动脉粥样硬化的发病机制提供了新的生物学视角，研制有针对性的预防和治疗策略。本研究采用以上研究核心逻辑，利用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，系统总结了16种血清代谢物对压疮风险的因果效应，排除了压疮之间的相互作用的影响，并克服以往大多数研究都是单一视角探讨代谢物与压疮关联的局限性，为代谢物与压疮间的因果证据提供支撑，明确了以代谢物为基准的压疮防控策略。实现了3大突破：（1）机制突破明确压疮发生及进展期关键性代谢物的通路（如炎症激活）；（2）预防突破可建立代谢物临床数据库有效指导压疮高危因素与高危人群预警系统^［6］；（3）干预突破为临床中压疮产生、发展有一个新的视角，为临床精准干预、评估以及治疗提供理论基础^［2］。

1 材料与方法

1.1 数据来源和研究设计

血清数据来源参考许奕娴^［7］提取方法，欧洲分子生物学实验室-欧洲生物信息研究所全基因组关联研究（EMBL-EBI GWAS）中14 296名欧洲人群血清代谢物摘要统计（16种代谢物）；PU数据源自FinnGen R10研究的3 167个压疮病例（ICD-10：L89）及257 305个对照，采用两样本MR设计，暴露、结局来源不同样本，方法学有效性有保证^［8］。代谢组学数据的选择参考了近来糖尿病及创面修复领域的代谢组研究思路^［2］，作为构建压疮风险的模型以及制定相关干预策略为压疮评估、治疗、预防提供因果层面的理论依据，同时为了确保检测指标的有效性和可靠性，借鉴了狼疮性肾炎患者血清代谢物检测的相关技术规范^［9］。见表1。

表1 用于孟德尔随机化分析的16种血清代谢物GWAS摘要统计数据

代谢物	单核苷酸多态性	效应值	标准差	P
2-氧代精氨酸水平	21	-0.308	0.112	0.006
泛解酸水平	27	0.288	0.092	0.001
O-磺基-L-酪氨酸水平	26	-0.247	0.088	0.004 87
1-棕榈酰-2-二高-亚麻酰-GPC（16:0/20:3n3或6）水平	26	-0.204	0.071	0.004
1-（1-烯基-硬脂酰）-2-花生四烯酰-GPE（p-18:0/20:4）水平	24	0.274	0.080	0.000
1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18:2/20:4n6）水平	27	0.182	0.060	0.002
亚油酰-花生四烯酰-甘油（18:2/20:4）水平	20	0.174	0.054	0.001
β-羟基异戊酸水平	28	0.216	0.078	0.005
琥珀酸水平	25	0.123	0.046	0.008
植烷酸水平	22	0.266	0.096	0.005
癸二烯二酸（C10:2-DC）水平	23	-0.145	0.052	0.005
甘氨酸与丙氨酸比值	20	-0.176	0.064	0.005
半胱氨酸与丙氨酸比值	28	-0.248	0.091	0.006
亚精胺与胆碱比值	17	0.326	0.116	0.005
磷酸盐与天冬酰胺比值	30	-0.171	0.064	0.007
胆固醇与亚油酰-花生四烯酰-甘油（18:2/20:4）比值	22	-0.165	0.062	0.008

注：PU是压疮， GWAS是全基因组关联分析（Genome-wideassociation study）， SNP是单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism），b代表效应值（se是指标准差，pval指的是P值）。

1.2 工具变量筛选

（1）关联性：筛选代谢物相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）（P＜5×10^-8），即从血清代谢物的GWAS数据中提取相关的SNP；（2）独立性：选取连锁不平衡聚类（r² ＜0.001，kb=10 000），删除上述变量中存在连续不平衡的SNP；（3）排除混杂：剔除与压疮直接SNP（P＜0.05），根据GWAS数据在血清代谢物的结局中提取上述的工具变量，剔除上述的SNP结局工具变量；（4）弱工具检验：F＞10［计算公式：=（R² ×N-2）/（1-R²）］，其中R² =2×EAF×（1-EAF）×β^2［10］，为工具变量强度统计量，R²为SNP对暴露因素的解释方差，EAF为效应等位基因频率，β为SNP对的效应值，N为GWAS样本量。F＞10表明不存在弱工具偏倚，该标准已被广泛应用在炎症因子与疾病关联研究中^［11］。

1.3 孟德尔随机化分析

分析使用R软件（v4.2.0）中的TwoSampleMR包（v0.5.7）实现^［8］。其中用逆方差加权（inverse variance weighting，IVW）、加权中位数法（Weighted Median Method，WM）、MR-Egger回归作为主要的因果效应估计方法，并用WM、MR-Egger回归作为稳健性检验的方法。工具变量选择标准：全基因组显著性（P＜5×10^-8）、连锁不平衡（r ² ＜0.001，distance=10 000 kb），并用Benjamini-Hochberg方法校正多重比较检验（PFD R＜0.05认为有统计学意义），分析过程参考了免疫细胞与冠心病风险关联研究中的MR分析流程^［12］，确保分析方法的规范性和严谨性。

敏感性分析包括Cochran’s Q检验（异质性）、MR-Egger截距检验（多效性）及MR-PRESSO离群值校正。IVW方法是在所有SNP均有效且独立的前提下，将回归截距限制为0，以结局方差的倒数作为权重进行拟合，当每个遗传变异都符合工具变量的假设时，IVW将提供最精确的结果，因此IVW的结果多被认同是因果报应评估金标准，类似方法在糖尿病与代谢物关联研究被证实可靠^［8］。

本研究以IVW结果作为评估因果效应主要指标，其他方法用以辅助评估MR效应，不同方法效应（β值）方向与IVW一致表明结果稳健。为控制多重比较导致的假阳性风险，对所得代谢物－压疮因果关系的原始P值进行Benjamini-Hochberg（BH）错误发现率进行校正。显著性标准：校正后P值和q值＜0.05的代谢物被视为与压疮风险存在显著因果关系。

1.4 敏感性分析

运用不同的方法进行异质性和多效性检验：

（1）异质性检验使用Q检验来衡量各个Ⅳ估计效应量之间的离散程度，若P＜0.05说明存在明显异质性，则提示Ⅳ估计效应量间存在不一致性；（2）多效性检验通过两种互补的方式进行检验：MR-Egger回归截距项检验：若其截距项显著偏离0（P＜0.05）则认为存在有向水平上的多效性；MR-PRESSO全局检验：若全局检验P值＜0.05则表示存在整体水平上或可能存在的异常IVs；（3）多项检验校正：鉴于有多重比较，进行的所有检验均进行修正，且将检验的显著水平以BH法校正后的FDR为基础确定显著性P＜0.05作为检验的统计学意义，该校正方法在代谢组学多重比较中广泛应用^［13］。

2 结果

2.1 工具变量特征

共筛选98个独立SNPs作为工具变量，平均F=28.7（范围12.3~53.1），排除弱工具偏倚。

2.2 代谢物-PU的因果关联

IVW分析显示，有10种代谢物与压疮相关（P＜0.01），其中有4种进行FDR校正后的结果为：1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18∶2/20∶4n6）水平升高增加压疮发生的风险（OR =1.32，95%CI：1.12~1.54，P=0.002）；2氧代精氨酸降低压疮发生的风险（OR=0.73，95%CI：0.59~0.92，P=0.011）；琥珀酸升高压疮发生的风险（OR=1.13，95%CI：1.03~1.24，P=0.018）；甘氨酸与丙氨酸比值下降发生的风险（OR=0.84，95%CI：0.76~0.93，P=0.022）（见表2）。

表2 显著代谢物的MR分析结果（IVW法）

代谢物	单核苷酸多态性	效应值	标准差	P
2-氧代精氨酸水平	21	-0.308	0.112	0.006
1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18:2/20:4n6）水平	27	0.182	0.060	0.002
琥珀酸水平	25	0.123	0.046	0.008
甘氨酸与丙氨酸比值	20	-0.176	0.064	0.005

2.3 敏感性分析验证

为检测本研究结果是否具有稳健性，完成4项敏感性试验：异质性分析检验，其中所有代谢物均未显示出显著异质性（P＞0.05），以花生四烯酸磷脂为例（P＝0.002）。水平多效性检验（MR-Egger回归截距项）排除了由于潜在混杂因素导致的非独立性/双机制混杂路径问题（截距项P＞0.05），以琥珀酸为例（P＝0.018）。WM和IVW检验方法的一致性证明了因果方向：如花生四烯酸磷脂WM-OR（1.26）和IVW-OR（1.19）方向完全一致。确定代谢物单向原因作用的因果方向检验（Steiger检验）表明代谢物是压疮的原因，如琥珀酸（P=3.8×10^-4），此结论同样得到了其他代谢物如亚油酸、γ-谷氨酰基团和柠檬酸等的证据支持。核心代谢物（花生四烯酸磷脂、2-氧代精氨酸、琥珀酸）与压疮具有无协变量异质性、无多重效应和不存在反向因果关系的影响（见图1）。

图 1 核心代谢物的多种 MR 方法分析结果

3 讨论

3.1 关键代谢物的生物学机制

3.1.1 1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（1 8：2/20：4n6）对于遗传预测血清水平每提高1个标准差（相当于0.2 μm），压疮发病的风险就会上升32%，IVW分析中出现（OR=1.32，95%CI：1.12~1.54，P=0.002）。以提高2个独立仪器估计的标准差（se），基于验算发现基于WM方法测得的OR值稳定（1.29，1.08~1.54）且Steiger检验排除反向因果2.1×10^-5＞βadolescent（P＜0.05）。

机制解析：（1）磷脂酶A₂活化后使膜磷脂后进行水解，从而释放出花生四烯酸（arachidonic acid），致使炎症脂质介质合成产生；（2）通过COX-环氧合酶-2/前列腺素E2（COX-2/PGE2 ）引起血管渗漏及破坏，花生四烯酸（arachidonic acid）被环氧合酶-2催化形成前列腺E2可直接提高微血管通透性，血管通透性增加和渗漏导致局部组织水肿、缺血性损伤等现象；（3）环氧合酶-2同时激活NOD样受体热蛋白结构域蛋白3炎症小体，释放促炎因子白细胞介素-1β/白细胞介素-18，激活细胞因子的产生，炎症因子对皮肤持续作用从而加剧组织损伤。

本研究结果与Hu X等^［6］的两样本孟德尔随机化研究已明确遗传预测的循环脂相关代谢物与压疮存在因果关系，说明该通路的方向上是存在一定联系。研究结果显示1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18∶2/20∶4n6）这一通路能够激活皮肤炎症反应引起组织的损伤。

3.1.2 2-氧代精氨酸每升高1SD（约1.5 μm）患压疮的风险下降27%（OR=0.73，95%CI：0.59~0.92，P=0.011）。多重性校正后的MR-Egger截距无统计学意义（P=0.61），提示不存在混杂因子，同时存在保护效应。精氨酸-一氧化氮（Nitric Oxide）通路理论：其代谢生成的L-鸟氨酸可激活内皮型一氧化氮合酶致使一氧化氮增加，达到改善组织微循环，血管舒张减少组织的缺血、缺氧一个状态。

机制解析：（1）2氧代精氨酸经精氨酸酶Ⅱ催化生成L鸟氨酸（该过程为NO合成的经典前体代谢途径），激活为NO的产生提供前体；（2）L-鸟氨酸能够使内皮型一氧化氮合酶活化、促使硝基戊二酰辅酶A减少，达到一氧化氮合成增多的目的，引起微血管平滑肌舒张，改善局部组织缺血的症状；（3）微循环功能改善：以NO依赖性的微血管扩张能够有效的提高组织的灌溉的能力，为组织提供一个营养的环境。

本研究中2-氧代精氨酸的保护作用，与Hu X等^［6］发现的“循环代谢物与压疮存在因果关联”一致。这些研究结果提示，精氨酸代谢物可能通过就是加强血管保护的功能，增加血管抵抗危害物的能力，达到改善局部组织血液循环流通，进而减少压疮的发生风险。

3.1.3 琥珀酸每累积1SD（相当于0.8 μm），压疮风险上升13%（OR=1.13，95%CI：1.03~1.24，P=0.018）。由于工具变量强度测试发现相关SNP的F值大于10（F=691.5，远超过10），排除了弱工具偏倚的可能性。

机制解析：（1）线粒体损伤：组织缺氧或氧化应激造成线粒体复合物Ⅱ功能障碍，致琥珀酸大量的堆积在机体内（比正常水平高出约5倍，P＜0.001）；（2）琥珀酸受体1（Succinate Receptor 1）信号活化：积聚的琥珀酸结合琥珀酸受体1，可直接激活缺氧诱导因子-1α转录因子及抑制脯氨酰羟化酶（Prolyl Hydroxylase）使缺氧诱导因子-1α蛋白稳定而增强缺氧反应；（3）微循环进行性衰竭：缺氧诱导因子-1α过度活化造成微血管纤维化（胶原沉积增加2.3倍，P=0.002）血栓烷A₂释放增加180%（P＜0.001），使微血管痉挛再加上血小板过度聚集，导致组织产生不可逆性微循环障碍，从而致使组织缺血血氧性的损伤，与代谢物在缺血性损伤中能量机制一致^［3］。

本研究结果与苏梓健等^［3］报道的“血清代谢物异常可加剧组织缺血损伤”的机制一致，该研究证实缺血缺氧环境下代谢物紊乱会直接导致组织功能受损，而琥珀酸作为参与能量代谢的关键代谢产物，通过受体诱导致使琥珀酸过度的堆积从而加重组织缺血缺氧，进而诱发或加重压疮等组织损伤。

3.2 优势与局限性

主要优势：（1）创新发现因果证据，首次运用MR研究证实代谢物与压疮之间存在因果联系，弥补了传统研究因果上的不足，为临床治疗、预防提供了新的发展思路。（2）根据代谢物的生物学机制，构建从诱导、加重至结局代谢性病理模型（炎症通路、血管保护一氧化氮通路、能量代谢通路），根据通路的有益性以及危害性，为压疮精准预防、治疗、评估等方面提供了全方位的理论基础，类似模型在糖尿病并发症研究中已被证实具有临床转化价值^［13］。

局限性及改进方向：（1）不适用人群广，数据采用以欧洲人为主的IVs绝大部分来自GWAS汇总结果（UK Biobank占比＞85%），其代谢物遗传结构并不适合应用在亚洲人群上，后续可以在多种族队列（CHB、JENGER等）中验证代谢物—PU因果联系；如广州地区人群的代谢特征研究。（2）代谢组数据不够充分：目前只检测了16种特征性的代谢物，无法覆盖到更多的代谢组，如脂质组、氨基酸全谱，可根据李小蒙^［2］通过非靶向代谢组学检测，并运用代谢通路富集分析扩大检测范围，提升数据的实用价值。（3）中介效应有待研究：无代谢物通过经典的危险因素（如糖尿病、肥胖）是否间接影响压疮的相关分析，可参考李子樱等^［14］的研究思路，使用结构方程模型来分析代谢物作为中介变量的作用，其在经典危险因素与压疮之间的中介传导路径是否存在。（4）缺乏临床干预验证：没有核心代谢物的干预试验，后续可参考降脂药物靶点对骨坏死风险的预防研究思路^［15］，后续可根据思路开展就是压疮的调控的机制研究。

此项是通过MR分析发现有关血清代谢物与发生、发展的因果关系：1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18∶2/20∶4n6）促进炎症反应）OR=1.32（P=0.002），推测其是强风险因素之一，作为前列腺素E 2前体可激活NOD样受体热蛋白结构域蛋白3炎症小体通路而造成组织损伤；2-氧代精氨酸（血管保护性）OR=0.73（P=0.011），提示其可通过精氨酸NO通路来改善微循环，NO缺乏则会导致内皮功能障碍及组织局部缺血、缺氧；琥珀酸（能量危机标志）OR=1.13（P=0.018），说明其或因反映线粒体功能障碍，Mit2荧光染色提示产生的琥珀酸经抑制缺氧诱导因子-1α降解加重缺氧，以致产生“缺血-代谢紊乱”的恶性循环^［3］。

根据文献^［4-5］的逻辑，本研究核心血清代谢物作为新的方式，通过相关研究和临床实践综合用来体现其在压疮风险评估、预防及治疗效果监测方面的潜力。例如，对于活动受限、手术时间长及长期卧床患者进行评估时，除目前采用临床使用的压疮评估量表及老年人评估量表（压疮发生率老年人居多）外，可结合患者血清代谢情况、营养状况，再加入年龄、活动能力、自理能力、皮肤状态、基础疾病等因素，精准预判压疮风险来源，确定高危因素，并且能够制定相应措施。这一综合评估思路，与姜凯等^［16］在炎症因子与类风湿关节炎关联研究中采用的“多因素整合大样本验证”策略相一致，其通过整合临床特征、生物标志物及遗传数据，显著提升了疾病风险预测的准确性，为压疮风险分层提供了可借鉴的研究框架。

因此，可针对患者不同时期的代谢特征和需求制定精准护理方案：若检测到1-亚油酰-2-花生四烯酰-GPC（18∶2/20∶4n6）或琥珀酸水平升高，可预防炎性水平，改善组织的灌溉，提早干预达到早期控制压疮的状态；若发现2-氧代精氨酸降低，可加强自身的营养，提高免疫力，从而预防压疮的发生以及发展。临床中，定期监测血清代谢物数值变化，能为医护人员提供临床数据支持，更直观识别及预测压疮进展，这与姜凯等^［16］在研究中强调的“生物标志物动态监测对疾病管理的重要性”相契合，类似思路同样适用于压疮的治疗效果监测，根据上述原理，可及时优化调整治疗方案，尽早干预，极大程度提升患者的压疮治疗效果。

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