TAP 水平与乳腺癌分子分型、临床病理特征的相关性分析

来源期刊：广州医药 | 359-366 发布时间：2026-03-20 收稿时间：2026/5/8 16:51:28 阅读量：48

作者：: 许诗燕,

田野,

林华娟,

关键词：: 肿瘤异常糖链糖蛋白乳腺癌分子分型临床病理特征; breast cancer clinicopathological features molecular typing tumor abnormal protein

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2026. 03. 014

收稿时间：: 2025-04-21
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目的探讨TAP水平与乳腺癌分子亚型及临床病理参数之间的相关性。方法以2021年3月—2025年1月期间收治的150例乳腺癌病例为样本，采用静脉采血方式测定TAP凝聚物表面积指标，通过免疫组织化学EnVision双步染色技术，对雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、孕激素受体（PR）、Ki-67及p53等表达水平进行分析，采用荧光原位杂交（FISH）对人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增状态进行检测。结果 150例患者中，TAP强阳性131例，TAP弱阳性15例，TAP阴性4例，TAP阳性率97.33%。免疫表型：ER阴性43例，ER阳性107例；AR阳性133例，AR阴性17例；PR阴性60例，PR阳性90例；p53阳性73例，p53阴性77例；HER2强阳性41例，HER2弱阳性89例，HER2阴性20例；Ki-67增殖指数≥20% 116例，Ki-67增殖指数＜20% 34例。FISH对65例免疫组织化学检测结果为HER2（2+ ）的乳腺癌病例进行基因扩增状态分析，其中阳性7例，阴性58例。Ki-67高增殖组TAP表达水平显著高于低增殖组（P＜0.05）；不同临床分期患者TAP表达水平存在差异（P＜0.05）；三阴型、HER2阳性型、Luminal A型和Luminal B型的患者之间的TAP表达水平存在差异（P＜0.05），各分子分型（HER2阳性型、三阴型、Luminal A型和Luminal B型）与其对应非分型组的TAP表达均无统计学差异（均P＞0.05）。结论 TAP在乳腺癌中广泛表达，且与Ki-67增殖指数、临床分期呈正相关。虽然不同分子分型间TAP表达存在总体差异，但具体亚型对比未显示显著性，后期需扩大样本量验证。

Objective To explore the relationship between tumor abnormal protein（TAP）level and molecular typing and clinicopathological features of breast cancer．Methods A total of 150 breast cancer cases admitted from March 2021 to January 2025 were enrolled in this study．The surface area of TAP condensates was measured using venous blood samples．The expression levels of estrogen receptor（ER），androgen receptor（AR），progesterone receptor（PR），Ki-67，and P53 were analyzed via immunohistochemistry（IHC）using the EnVision two-step staining technique．The amplification status of the human epidermal growth factor receptor 2（HER2+）gene was determined using fluorescence in situ hybridization（FISH）．Results Among 150 patients，131 cases were strongly positive，15 cases were weakly positive and 4 cases were negative，with a positive rate of 97.33%．Immunophenotype：ER positive in 107 cases and ER negative in 43 cases，133 cases were positive for AR and 17 cases were negative，PR was positive in 90 cases and negative in 60 cases，73 cases were positive for p53 and 77 cases were negative．HER2 is strongly positive in 41 cases，weakly positive in 89 cases and negative in 20 cases．There were 116 cases with Ki-67 proliferation index ≥ 20% and 34 cases with Ki-67 proliferation index ＜ 20%．Sixty-five cases of breast cancer HER2（2 ）were detected in the later stage．by FISH，of which 7 cases were positive and 58 cases were negative．The expression level of TAP in patients with high Ki-67 proliferation index was higher than that in patients with low Ki-67 proliferation index（P＜0.05）．The expression level of TAP in patients with different clinical stages was different（P＜0.05）．There were differences in TAP expression levels among patients with triple negative type，HER2 positive type，Luminal A type and Luminal B type（P＜0.05）．There was no statistical difference in TAP expression between each molecular type（triple negative type，HER2 positive type，Luminal A type and Luminal B type）and its corresponding non-typing group（all P＞0.05）．Conclusions TAP is widely expressed in breast cancer，and it is positively correlated with Ki-67 proliferation index and clinical stage．Although there is a general difference in TAP expression among different molecular typing，the comparison of specific subtypes shows no significance，and it needs to be verified by expanding the sample size

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其高致死率对患者生存构成严重威胁，已成为公共卫生领域的重大挑战。近年来，乳腺癌诊疗水平随医学研究的深化而显著提升^［1］。精准诊疗与个体化治疗策略的优化对提升乳腺癌患者生存结局具有决定性作用，其核心在于系统解析肿瘤的分子生物学特征^［2］。乳腺癌并非单一疾病，而是具有高度异质性的一组疾病，乳腺癌的分子分型与临床病理特征差异显著影响其发病机制、疗效及预后^［3］。分子分型如Luminal B型、Luminal A型、三阴型和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达型，已成为指导乳腺癌治疗决策的重要依据；临床病理特征，包括肿瘤大小、淋巴结转移情况、组织学分级等，同样在评估病情严重程度和预测预后方面发挥着关键作用^［4］。在探索乳腺癌生物学行为的过程中，多种生物标志物显著参与乳腺癌的演进过程。其中，肿瘤异常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是由癌变早期基因突变诱导产生的异常糖基化蛋白-钙组蛋白复合物，其表达水平与肿瘤进展呈正相关^［5-6］。越来越多的研究提示，TAP可能在乳腺癌的免疫逃逸、肿瘤进展等方面发挥作用^［7］。然而，目前关于 TAP 水平与乳腺癌分子分型、临床病理特征之间的相关性尚不明确。深入研究 TAP 水平与乳腺癌分子分型、临床病理特征的内在联系，不仅有助于进一步揭示乳腺癌的发病机制，还可能为乳腺癌的早期诊断、精准治疗及预后评估提供新的思路和潜在的生物标志物。因此，本研究通过检测乳腺癌患者TAP水平并分析其与分子分型及临床病理特征的相关性，为个体化治疗策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以 2021 年 3 月 — 2025 年 1 月期间收治的150 例乳腺癌患者为研究对象，患者年龄为（50.73±10.54）岁，体质指数（BMI）为（23.69±1.06）kg/m² 。纳入标准：（1）经病理学确诊的乳腺癌^［8］；（2）入院前未接受过其他抗肿瘤治疗；（3）女性；（4）患者及家属均同意研究。排除标准：（1）哺乳期/妊娠期妇女；（2）合并消化系统、呼吸系统等其他系统肿瘤；（3）伴有影响TAP检测的疾病；（4）合并自身免疫性疾病；（5）资料缺失患者。

1.2 方法

1.2.1 TAP检测本研究采集了乳腺癌患者静脉血样本5ml，制备2张厚度均匀的血涂片。血片在室温下自然干燥后，取3μL TAP凝集素试剂垂直滴加于玻片表面，静置1.5～2 h至完全干燥，形成圆形检测斑点，完成样本制备。检测过程中，将制备好的样本置于光学显微镜下，使用4倍平场消色差物镜进行观察。每张血涂片选取3个检测区域进行系统扫描，重点观察是否存在特征性凝聚物结构。

1.2.2 免疫组织化学染色获取活检组织，置10%中性缓冲甲醛溶液中固定，常规石蜡包埋，制3 μm连续切片。免疫组织化学染色采用EnVision两步法染色技术，主抗体选孕激素受体（progesterone receptor，PR）（批号11853140）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）（批号41863439）、p53（批号2512180674g）、HER2（批号251224070g）、Ki-67（批号M21393）、雄激素受体（androgen receptor，AR）（均购自Abcam公司）。实验严格按制造商手册操作，设阳、阴性对照确保结果可靠。

1.2.3 荧光原位杂交检测获取活检组织，置于10%中性缓冲甲醛固定液中固定，最后包埋制成组织块，将其切成3 μm厚连续切片。实验所需的HER2基因检测试剂盒由厦门龙进生物科技有限公司提供。所有检测步骤均严格遵循制造商提供的标准化流程执行，确保实验条件与质量控制符合国际规范。

1.3 结果判读

安排两位副高及以上职称病理科医生复核免疫组化（immunohishochemistry，IHC）及荧光原位杂交（fluorenscence in situ hybridization，FISH）结果。按《中国抗癌协会乳腺癌指南（2021）》^［9］执行，HER2判定：强阳性为IHC（3+），或IHC（2+）且FISH（+）；弱阳性为IHC（1+ /2+ ）且FISH（-）；阴性为IHC 0。其他标志物：AR/ER/PR超过10%阳性细胞为（+）。p53核染色＞10%为（+）。Ki-67≥20%为强阳性，＜20%为弱阳性。同步完成免疫组化、FISH判读及临床分期。TAP检测结果判定：当凝聚物面积小于121 μm2时，判定为TAP阴性；凝聚物面积介于121~225 μm²，判定为TAP弱阳性；当凝聚物面积超过225 μm²时，判定TAP强阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0分析，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ ² 检验；等级资料采用秩和检验，符合正态分布的计量资料以

表示，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者相关检测结果（见表1）

表1 乳腺癌患者相关检测结果

检测项目	检测结果	n	占比（%）
TAP 表达	强阳性（凝聚物面积 > 225μm²）	131	87.33
	弱阳性（凝聚物面积 121~225μm²）	15	10.00
	阴性（凝聚物面积 < 121μm²）	4	2.67
	阳性合计（强阳性弱阳性）	146	97.33
免疫表型	ER（+）	107	71.33
	ER（-）	43	28.67
	AR（+）	133	88.67
	AR（-）	17	11.33
	PR（+）	90	60.00
	PR（-）	60	40.00
	p53（+）	73	48.67
	p53（-）	77	51.33
	HER2强（+）	41	27.33
	HER2弱（+）	89	59.33
	HER2（-）	20	13.33
	Ki-67≥20%	116	77.23
	Ki-67<20%	34	22.67
FISH检测	扩增（+）	7	10.77
	无扩增（-）	58	89.23

典型病例的免疫组化染色结果见图1至图4。

2.2 TAP水平与乳腺癌分子分型的关系

三阴、HER2+ 、Luminal A/B型间TAP表达水平差异显著（P＜0.05），各乳腺癌亚型（三阴型、HER2+ 、Luminal A/B）与非对应亚型间TAP表达均无显著差异（P均＞0.05），见表2、表3。

表2 TAP在乳腺癌各分子亚型中的表达差异

分子分型	TAP [n(%)]			χ2	P
分子分型	强阳性	弱阳性	阴性	χ2	P
三阴型（n=13）	12(92.31)	0(0.00)	1(7.69)	12.987	0.032
HER2阳性型（n=18）	15(83.33)	2(11.11)	1(5.56)
LuminalＡ型（n=45）	36(80.00)	6(13.33)	3(6.67)
LuminalＢ型（n=74）	66(89.19)	7(9.46)	1(1.35)

注：三阴型 vs HER2 阳性型：χ2 =1.568，P=0.456；三阴型 vs Luminal A 型：χ2 =5.872，P=0.053；三阴型 vs Luminal B 型：χ2 =2.105，P=0.349；HER2 阳性型 vs Luminal A 型：χ2 =1.211，P=0.546；HER2 阳性型 vs Luminal B 型：χ2 =0.758，P=0.684；Luminal A 型 vs Luminal B 型：χ2 =4.203，P=0.122。

表3 基于分子分型的乳腺癌TAP表达谱特征

分子分型	n	TAP [n(%)]				χ2		P
分子分型	n	强阳性	弱阳性	阴性
三阴性
是	13	12(92.31)	0(0.00)	1(7.69)	2.947		0.245
否	137	119(86.86)	15(10.95)	3(2.19)	2.947		0.245
HER2阳性型
是	18	15(83.33)	2(11.11)	1(5.56)	0.403		0.815
否	132	116(87.88)	12(9.09)	4(3.03)	0.403		0.815
LuminalＡ型
是	45	36(80.00)	6(13.33)	3(6.67)	3.228		0.203
否	105	94(89.52)	9(8.57)	2(1.90)	3.228		0.203
LuminalＢ型
是	74	66(89.19)	7(9.46)	1(1.35)	2.626		0.309
否	66	55(83.33)	7(10.61)	4(6.06)	2.626		0.309

注：三阴性（是）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P=0.002，弱阳性 vs 阴性P=0.217。三阴性（否）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.011。HER2 阳性型（是）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.651。HER2 阳性型（否）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.002。Luminal A 型（是）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.024。Luminal A 型（否）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.003。Luminal B 型（是）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.003。Luminal B 型（否）：强阳性 vs 弱阳性P<0.001，强阳性 vs 阴性P<0.001，弱阳性 vs 阴性P=0.016。

2.3 乳腺癌中TAP水平与临床病理特征的关系

Ki-67高增殖组TAP表达水平显著高于低增殖组（P＜0.05），在Ki-67亚组中，Ki-67≥20% 组的TAP强阳性表达率（89.66%）显著高于Ki-67＜20%组（76.47%），差异具有统计学意义（χ² =6.375，P=0.043）。进一步两两比较发现，Ki-67≥20%组的TAP强阳性表达率与阴性表达率的差异在校正后仍具有显著性（P=0.008）。在临床分期亚组中，TAP表达分布的差异同样具有统计学意义（χ² =8.231，P=0.027）。然而，经过Bonferroni 校正后的两两比较显示，尽管0期与II期的差异接近显著（P=0.022），但所有比较均未达到校正后的显著性水平（0.0083）。其余临床病理特征参数，包括年龄、淋巴结转移状态、ER、AR、HER2、PR及p53表达水平，与TAP表达分布均无显著关联（P＞0.05）。见表4。

表4 乳腺癌中TAP水平与临床病理特征的关系 [n(%)]

临床病理特征参数	n	TAP				χ2		P
临床病理特征参数	n	强阳性	弱阳性	阴性
年龄
<50岁	52	42(80.77)	7(13.46)	3(5.77)	1.511		0.261
≥50岁	98	88(89.80)	8(8.16)	2(2.04)	1.511		0.261
淋巴结转移
是	67	59(88.06)	6(8.96)	2(2.99)	0.534		0.679
否	83	71(85.54)	7(8.43)	5(6.02)	0.534		0.679
ER
阳性	107	92(85.98)	10(9.35)	5(4.67)	1.100		0.747
阴性	43	37(86.05)	5(11.63)	1(2.33)	1.100		0.747
AR
阳性	133	116(87.22)	15(11.28)	2(1.50)	0.511		0.475
阴性	17	14(82.35)	2(11.76)	1(5.88)	0.511		0.475
HER2
强阳性	41	35(85.37)	5(12.20)	1(2.44)	0.702		0.569
弱阳性	89	78(87.64)	8(8.99)	3(3.37)	0.702
阴性	20	17(85.00)	1(8.99)	2(3.37)
PR
阳性	90	78(86.66)	9(10.00)	3(3.33)	0.258		0.865
阴性	60	52(88.33)	5(8.33)	2(3.33)	0.258		0.865
P53
阳性	73	64(87.67)	7(9.59)	2(2.74)	6.375		0.909
阴性	77	66(85.71)	8(10.39)	3(3.90)	6.375		0.909
Ki-67
≥20%	116	104	10	2	0.212		0.043
<20%	34	26	5	3	0.212		0.043
临床分期
0	3	2	0	1	8.231		0.027
Ⅰ	38	31	9	1
Ⅱ	77	69	5	3
Ⅲ	32	27	4	1

3 讨论

TAP检测是一种新型肿瘤筛查技术，因其操作简便、适用范围广且检测效能突出，在临床应用中展现出显著优势。该方法不仅具备较高的敏感性和特异性，同时兼具微创性和经济性等特点^［10］。TAP检测在多种肿瘤的早期筛查及预后预测中具有重要临床价值，尤其在消化道癌前病变、膀胱尿路上皮癌和甲状腺癌的诊疗决策中具有关键作用^［11-12］。近年来的研究进一步证实，TAP在多种实体肿瘤患者外周血中呈现显著高表达现象，包括呼吸系统（肺）、消化系统（食管、胃、结直肠、肝胆）、内分泌系统（甲状腺）以及生殖系统（乳腺、卵巢、子宫）等部位的恶性肿瘤，值得注意的是，TAP检测在提升乳腺癌诊断效能和预测疾病转归方面具有独特价值^［13-14］。相关临床研究显示，TAP表达水平与乳腺癌的发生、发展及复发转移过程密切相关，这为将其作为乳腺癌预后监测的分子标志物提供了理论依据^［15］。

Ki-67是一种广泛应用的细胞增殖标志物，在细胞周期的G1后期、S期、G2期及M期均有表达，其表达水平直接反映细胞的增殖活性^［16］。TAP参与多个支持细胞增殖的生理过程。TAP可以调节细胞膜的物质运输功能，为快速增殖的细胞提供充足的营养物质，如氨基酸、葡萄糖等^［17］。当细胞增殖活跃，即Ki-67高表达时，细胞对营养物质的需求增加，TAP的表达也相应上调以满足这种需求，从而表现出两者的正相关关系^［18］。TAP能够通过激活细胞内信号通路来推动细胞周期的进程。TAP与细胞膜上的特定受体结合后，可激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）等信号通路，促使细胞从G1期进入S期，加速DNA复制和细胞分裂^［19］。Ki-67同样在细胞周期的活跃阶段大量表达，其表达量随着细胞进入不同增殖时期而升高。在乳腺癌发生发展过程中，肿瘤细胞具有无限增殖的特性^［20］。随着肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤组织内处于增殖状态的细胞比例增加，Ki-67增殖指数升高。与此同时，为了维持这种高增殖状态，肿瘤细胞需要一系列物质和功能的支持，TAP作为参与细胞多种生理功能调节的物质，其表达也会随着肿瘤细胞增殖需求的增加而升高^［21］。也就是说，肿瘤细胞的增殖需求驱动了TAP和Ki-67的同步上调，导致两者呈现正相关关系。Ki-67表达水平是乳腺癌的重要预后指标^［22-23］。本研究发现高Ki-67表达组TAP水平阳性率高，表明TAP与Ki-67呈正相关，提示TAP可作为乳腺癌预后预测的新型标志物。同时，TAP表达量与乳腺癌临床分期呈显著正相关，提示其可能作为疾病进展的潜在生物学标志物。

根据乳腺癌诊疗指南，乳腺癌的分子分型主要基于ER、PR、HER2的表达状态以及Ki-67增殖指数，可分为四种主要亚型：LuminalA型、Luminal B型、HER2过表达型及三阴性乳腺癌。Luminal A型最常见，其特征表现为ER阳性、PR高表达（阳性阈值设定为20%）、HER2阴性以及Ki-67低表达。该亚型肿瘤具有生长缓慢、淋巴结转移率低、复发风险小及预后良好等生物学特性，临床治疗以内分泌治疗为主。Luminal B型根据HER2表达状态可进一步分为两个亚组：（1）HER2阴性组：表现为ER阳性、PR低表达、Ki-67及HER2阴性高表达；（2）HER2阳性组：表现为ER阳性、PR表达不限、HER2阳性及Ki-67表达不限。与Luminal A亚型相比，Luminal B型乳腺癌呈现显著的增殖信号通路激活（如AKT/mTOR）和细胞周期调控异常，这与其侵袭性表型（包括高转移倾向）密切相关^［24］。李云婷研究团队^［25］的临床观察显示，Luminal B型及三阴性乳腺癌的TAP表达显著高于其他亚型，说明TAP高表达与更具侵袭性的分子亚型（Luminal B型和三阴型）相关，有助于识别高危亚型。但本研究显示，三阴型、HER2阳性型、LuminalＡ型和LuminalＢ型的患者之间的TAP表达水平存在差异，各分子分型（三阴型、HER2阳性型、Luminal A型和Luminal B型）与其对应非分型组的TAP表达差异均无统计学意义，提示虽然不同分子分型间TAP表达存在总体差异，但具体亚型对比未显示显著性，可能与本研究样

本量较少有关，后期需扩大样本量，结合多中心数据进一步验证亚型差异，并开展TAP功能研究。

综上所述，TAP在乳腺癌中广泛表达，且与高增殖活性显著相关。虽然不同分子分型间TAP表达存在总体差异，但具体亚型对比未显示显著性，后期需扩大样本量验证。

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