纤毛发育中基因的转录调控机制综述

来源期刊：广州医药 | 270-276 发布时间：2026-03-20 收稿时间：2026/5/6 16:25:12 阅读量：341

作者：: 于淼,

杜雨欣,

关键词：: 纤毛发育转录因子调控网络; ciliary development transcription factors regulatory network

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2026. 03. 002

收稿时间：: 2025-07-03
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纤毛是细胞表面的重要细胞器，广泛参与细胞运动、感知外界信号和维持器官功能等生理过程。纤毛的形成，即纤毛发生（ciliogenesis）是一个高度复杂且受精密调控的过程，涉及大量与纤毛结构和功能相关基因的表达与调控。近年来，随着基因组学和发育生物学的发展，越来越多的研究揭示了多种关键转录因子在纤毛发生中的调控作用，包括RFX家族、FOXJ1、MCIDAS、GEMC1、MYB、E2F等。这些转录因子共同构成了一个多层次、多通路交织的调控网络，调控纤毛组装、基体复制、纤毛定位和功能维持等多个方面。本文系统综述了纤毛相关基因转录调控的研究进展，特别是关键转录因子的功能、相互作用及其在纤毛病中的作用，为深入理解纤毛的发育机制和疾病治疗提供参考。

于淼博士，宁夏大学生命科学学院高级实验师，硕士研究生导师，宁夏回族自治区高层次人才。研究方向为肺脏纤维化疾病、肺脏干细胞分化和转基因动物模型制备。分别于2015年和2022年两次赴美国爱荷华大学医学院访学，任研究学者，5年在美研究经历。自2019年至今与美国爱荷华大学医学院、清华大学生命科学学院、复旦大学脑院等科研机构在新型转基因动物开发、基因治疗等方面保持长期的科研合作。主持在研国家自然科学基金1项、北京市高教项目子项1项、宁夏大学科学研究基金项目1项。参与完成国家自然科学基金项目8项，宁夏自然科学基金3项。以第一作者发表SCI论文4篇，其他署名在Nature等国内外学术期刊发表论文共计20余篇。

纤毛（Cilia）是由微管为核心构成的指状突起，存在于大多数哺乳动物细胞表面。根据结构和功能的不同，纤毛可分为运动纤毛（motile cilia）和初级纤毛（primary cilia）两类。前者通常以多根形式存在于呼吸道、脑室系统和生殖道中，具有节律性运动功能；后者则通常为单根存在，主要作为信号接收器参与多种信号通路如Hedgehog、Wnt和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等的转导。

纤毛在人类和动物胚胎发育以及日常生活中起着至关重要的作用。例如在肺脏中，呼吸道上皮的运动纤毛可以有节奏地摆动，以清除气道黏液和外源异物，以维持气道通畅。在生殖系统中，受精过程依赖于其推动配子运动。在我们的视觉、听觉、嗅觉等感觉传导过程中，都有非运动纤毛参与其中：在视网膜的视锥和视杆细胞中，纤毛起到了传导和连接的作用；人类内耳蜗管中存在毛细胞，这些毛细胞上遍布着纤毛，其可感知由声音引起的蜗管内液压变化，从而产生听觉；嗅觉的产生也依赖于嗅觉感受器上的纤毛。人们对纤毛生物学的兴趣源于脊椎动物发育的研究，其研究范围已从胚胎左右不对称发育的启动机制，扩展至肾脏液体流动感知、视网膜光感受及形态发生信号转导等领域介导^［1］。

纤毛的形成涉及一系列精密调控的步骤，包括基体（basal body）的生成和定位、轴丝（axoneme）的装配、膜蛋白的运输以及功能性结构的组装等。这些过程依赖于数百个基因的有序表达，而这些基因的表达受到一整套转录因子网络的调控。因此，纤毛的正常发生不仅需要结构蛋白和运输机制的参与，还依赖于精准的转录控制体系。本文系统综述了纤毛发育中关键转录因子在基因表达调控中的作用及其功能与相互影响，揭示它们如何协调纤毛的组装与功能维持，为纤毛相关疾病的机制解析和靶向治疗提供理论依据。

1 纤毛相关疾病与转录调控失调

纤毛的功能缺陷或障碍会影响人体多个系统，导致听力、视力、慢性呼吸道感染、肾脏疾病、心脏病、不孕症、肥胖和糖尿病等多种类型疾病（图1）。近年来，纤毛发育的缺陷与至少13种不同的临床疾病（Bardet-Biedl综合征，Mekel-Gruber综合征，Joubert综合征，Senior-Loken综合征，Alstrom综合征，多囊肾病，肾衰竭，胆管病，视网膜色素变性，原发性纤毛运动障碍，先天性巨结肠病，面部畸形和恶性肿瘤）^［1-4］，并且预测与120种以上病因不明的疾病有关^［5］。实质上，多数纤毛疾病源于上游转录程序紊乱（例如，原发性纤毛运动障碍常因DNAH5、DNAI1、RSPH1等轴丝动力蛋白表达异常所致），此外，表观遗传失调或miRNA表达异常也可能导致纤毛发育停滞、数目减少或定位异常，从而引发广泛的临床症状。这些症状对人的健康影响十分显著，有些是致死性的，大多数都对健康有着重大威胁。

图 1 纤毛异常导致的疾病类型^［6］

2 纤毛的结构与发育

纤毛是一种突出细胞表面的基于微管的细胞器，具有多种类型。它的形成是生物发育和功能的许多方面所必需的^［7-8］。大多数细胞可以形成孤立的、不活动的、参与感觉功能形成的非运动纤毛；而特定的细胞类型可以生长出与感觉功能、运动或摄食相关的运动纤毛。位于大脑、呼吸系统和生殖道中的纤毛细胞（multiciliated cell，MCC）是特殊的分化的上皮细胞类型，可使用数百个运动纤毛的协调摆动产生沿着上皮细胞表面的强大流体流动或卵子运输^［7，9］。纤毛细胞表面的每根纤毛分别从称为基体（basal body）的特别类型的中心粒形成并向外延伸，因此纤毛细胞的发育需要中心粒的大量扩增以允许每个细胞产生数十根运动纤毛^［9］。中心粒的复制通常通过典型的母中心粒依赖性途径与细胞周期偶联，但由于纤毛细胞分化是在有丝分裂后发生的，它们依赖于“从头形成”的途径形成基体。这种基体扩增系统中，中心粒从头合成而非以母中心粒为基础，围绕细胞质体频繁生成，这就是中心粒扩增的次胞质体依赖性（deuterosome dependent，DD）途径，通常发生在终末分化纤毛细胞的G0-G1期^［10］。也正是由于这种“从头形成”途径，纤毛细胞的分化和其上纤毛的发育需要下游数百个基因共同表达和协作，该过程中形成大量复杂的细胞器^［11］。迄今为止，科学家们已经发现了187个可导致纤毛病的致病基因，以及另外241个与纤毛的结构和功能相关^［6］。对该过程进行基因表达谱分析，有助于了解纤毛组装和功能所需大分子复合物的信息、调控纤毛正常发育的关键基因以及人类运动纤毛发育异常与疾病关联。

3 调节纤毛发育的关键转录因子

迄今为止，引起纤毛细胞分化、纤毛发生事件的具体过程以及哪些信号通路和基因参与尚未完全阐明，并且不同物种及组织间亦存在差异，其相互关系错综复杂^［8-9］。在一些组织中，Notch/DLL1信号通路的抑制促进祖细胞向纤毛细胞分化^［12-17］。Wnt信号通路早已被公认为是调控纤毛组装的主要信号通路^［18-19］，后续研究表明，Hedgehog信号通路与初级纤毛的发生有互相的促进影响^［20-21］。但下述关键转录因子的功能和重要性在不同生物和组织中相对保守。

3.1 RFX家族转录因子

调控因子X（regullatory factor X，RFX）家族是最早被发现参与纤毛基因调控的转录因子之一。RFX蛋白能够识别目标基因启动子区域中的保守X-box序列，启动下游基因的转录。在哺乳动物中，RFX3、RFX2和RFX4广泛表达于多纤毛细胞组织，并直接调控一系列纤毛组装相关基因，包括鞭毛内运输（intraflagellar transport，IFT）系统和运动纤毛特异性蛋白。

RFX3敲除小鼠出现严重的脑积水、左右不对称及纤毛缺陷等表型，表明其在胚胎发育和纤毛功能中至关重要^［22］。已有研究表明，多种信号传导途径可调控RFX/叉头框转录因子J1（forkhead box J1，FOXJ1）纤毛发生网络以产生运动纤毛。来自斑马鱼、小鼠胚胎以及培养的人气道细胞的数据表明，FOXJ1可以在运动纤毛生物发生过程中诱导RFX2和RFX3的表达^［23-24］。与已知的纤毛转录因子相比，FOXJ1和RFX2复合体被发现更多的结合在纤毛发生相关基因的启动子中，虽然RFX2直接与启动子和增强子结合，但FOXJ1优先直接结合增强子并通过Rfx2稳定在启动子上。RFX2和FOXJ1共同结合在染色质环的锚定点，2个RFX2蛋白结合在启动子和远端增强子上，通过RFX2蛋白形成二聚体形成环状结构并募集远端结合在增强子位点的FOXJ1，由此激活靶基因的表达。同时，RFX2也可以与RFX家族的其他成员结合。因此，RFX2的主要功能是通过作为支架因子作用来稳定远端增强子与近端启动子，使FOXJ1得以接近并结合靶基因的关键调控区域以实现协调的纤毛基因表达^［11］。RFX3能够与FOXJ1启动子结合，小鼠室管膜细胞中的FOXJ1表达部分依赖于Rfx3^［25］。由此可见，RFX家族蛋白可以与FOXJ1互相调控。但除此之外，RFX蛋白和FOXJ1的关系不仅如此，例如，RFX蛋白可以增强FOXJ1调控下游靶基因转录激活的效果，也可通过独立结合相同的FOXJ1下游靶基因来增强其表达。在人气道细胞中同样发现了RFX3和FOXJ1之间的合作。在该系统中，单独的FOXJ1过表达可以诱导运动纤毛基因表达。RFX3本身不能诱导纤毛基因表达，但它可以显著增强这些基因的FOXJ1依赖性转录，表明Rfx3在这里作为FOXJ1的辅因子起作用^［24］。进一步支持RFX转录因子可以作为FOXJ1的辅因子的观点来自发现这两种蛋白质可以相互作用：小鼠RFX2与FOXJ1在哺乳动物细胞的高通量双杂交筛选中被证实存在相互作用^［26］；而且当在细胞培养中过表达时，人FOXJ1和Rfx3可以发生免疫共沉淀^［24］。这显示出FOXJ1和RFX因子可以形成转录复合物的可能性，其中FOXJ1修饰RFX的活性，以便为运动纤毛基因提供特异性。这些发现表明，RFX家族是纤毛基因表达的基础调控因子。

3.2 MCIDAS与GEMC1：多纤毛细胞命运决定因子

多纤毛诱导因子（multicilin，MCIDAS）和Geminin卷曲螺旋结构域蛋白1（geminin coiled-coil domain-containing protein 1，GEMC1）作为早期命运决定因子，是驱动多纤毛细胞（multiciliated cell，MCC）命运决定的关键调控蛋白。它们通过与E2F转录因子家族成员（特别是E2F4、E2F5）形成复合物，激活离心体复制和FOXJ1表达，从而启动纤毛发生程序。

MCIDAS/GEMC1主要在胚胎发育早期的前脑、耳蜗、呼吸道等部位发挥功能，其表达受Notch信号通路强烈调控。Notch活性升高可抑制MCIDAS表达，阻止细胞进入多纤毛分化程序，从而维持非纤毛细胞状态。作为Notch信号下游的纤毛发生初始调控因子，Gemc1与E2F4/5和DP1共同激活打开Mcidas表达。抑制Notch信号并刺激下游Mcidas表达，是激活纤毛发生的充分必要条件，Mcidas与转录因子E2F4/5和DP1形成转录调节复合物，可激活多种其他纤毛发生及下游调控基因，包括c-Myb，FOXJ1和RFX家族成员^［27-28］。Mcidas的C末端含有一个称为TIRT的结构域，通过其氨基酸序列与E2F4/5转录因子结合而发挥作用^［29］。小鼠中E2F4的缺失会严重损害气道上皮组织纤毛细胞的形成^［30］，E2F5缺陷型小鼠大脑室管膜中的纤毛细胞存在发育缺陷，产生脑积水^［31］。

3.3 FOXJ1：运动纤毛的主导因子

FOXJ1是运动纤毛发生的标志性转录因子，几乎所有运动纤毛特异性基因的启动子都包含FOXJ1识别序列。其表达通常在细胞分化为多纤毛表型之后开始上调，直接驱动纤毛结构相关蛋白如DNAH5（动力蛋白重链）、CCDC39、Tektin和TUBA1等的表达。

在转录调控网络中，FOXJ1处于较下游的位置，受MCIDAS/GEMC1调控；其表达的精确时间和空间对运动纤毛的形成和功能具有决定性作用。2项独立的研究证实了FOXJ1与运动纤毛发生之间的假设联系。FOXJ1敲除小鼠显示出来自气道、脉络丛和输卵管的运动纤毛的完全丧失，以及左右不对称缺陷^［32-33］。此外，大多数突变胚胎在出生时死亡，幸存者发生脑积水，并在不久后死亡。气道细胞的透射电子显微镜（transmission electron microscope，TEM）显示FOXJ1缺失特异性地破坏了9 2运动纤毛的结构，但90非运动初级纤毛完整。TEM还显示，观察到的纤毛发生缺陷是由于基体靶向顶端细胞膜的过程受到影响。从FOXJ1突变胚胎中分离的气道细胞的体外培养实验进一步说明：虽然纤维细胞内大量基体的生成正常，但它们未能靶向顶端细胞膜上^［34-35］。因此，在纤维细胞纤毛发育过程中，FOXJ1控制着基体靶向锚向顶端细胞膜和纤毛发生的后续调控步骤。然而FOXJ1在犬肾上皮细胞系（MDCK）或非纤维化人气道上皮细胞（BEAS2B）中的过表达不会导致运动纤毛的产生，并且FOXJ1在小鼠气管上皮细胞（MTEC）中的过表达也未增加纤毛细胞的百分比^［35］。这种差异可能源于表达策略（如时机与水平）的差异，FOXJ1对特定辅因子的依赖、体外培养系统的局限，或反映了FOXJ1诱导异位运动纤毛能力的物种特异性差异。然而总体而言FOXJ1在运动纤毛生物发生的调节中起主导作用。

3.4 MYB与E2F家族：连接细胞周期与在纤毛发育的纽带

MYB家族在在纤毛发育中的功能主要体现在调控离心体复制与纤毛数量控制上，特别是与MCIDAS协同作用，并通过激活FOXJ1的表达来驱动多纤毛的组装。MYB在MCC形成的早期表达，在祖细胞退出细胞周期并扩增中心粒时表达，于MCC成熟时关闭。MYB在多纤毛发育中发挥早期、关键且保守的作用^［36］。而E2F4/E2F5通过与Multicilin和DP1蛋白结合形成三元复合物，该复合物结合并激活了中心粒生物发生所需的大多数基因。E2F家族在调节细胞周期退出和纤毛基因激活之间发挥过渡作用。E2F蛋白既可作为经典细胞周期调控因子，也参与调控诸如CEP152、PLK4等基体复制相关基因的表达^［37］。

这些转录因子的功能体现了在纤毛发育过程与细胞周期状态密切耦合的特性，尤其在从分裂周期向纤毛分化阶段的转换中具有关键作用。

4 表观遗传调控与非编码 RNA 参与

除经典转录因子外，表观遗传修饰和非编码RNA也是调控纤毛基因表达的重要机制。组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP）可通过改变染色质开放性促进转录因子的结合；染色质重塑因子如CHD7可在特定时间点激活纤毛发生相关区域的转录活性。

在非编码RNA层面，miR-34/449家族在纤毛发育中发挥重要作用。该类miRNA可靶向并抑制细胞周期调控因子（如CP110、Notch1），间接促进MCIDAS和FOXJ1表达。此外，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）如GAS5、NEAT1在调控特定纤毛亚型形成中也显示出潜在功能。

miR-34/449家族通过直接抑制Notch1和Delta-like 1（DLL1）的表达抑制Notch信号通路^［38］。Notch信号通路的抑制刺激了MCIDAS（Multicilin）和GMNC（GEMC1）的激活，而Multicilin和GEMC1这两种卷曲螺旋蛋白1被认为是纤毛细胞分化最上游的转录激活因子之一。

5 跨物种保守性与模型系统验证

纤毛在真核生物的共同祖先（LECA）中就已存在，并被大多数现存真核生物所保留，包括单孔类（如变形虫、真菌、领鞭毛虫和动物）、古菌类、甲藻类、染色体藻类和根足类。纤毛在某些生物群体中发生了次生丢失，最显著的例子是衍生真菌（单孔类）和开花植物（非单孔类）。从线虫（C. elegans）到人类，纤毛结构及其调控机制具有高度保守性。从线虫到两栖类，再到哺乳类动物，不同形式的RFX已在多种真核动物的基因组内发现^［39-41］，其结合的X-box序列广泛存在于纤毛相关基因的启动子区域。并以高度保守性调节着这些动物的纤毛发生。

FOXJ1在人类、小鼠、斑马鱼及青蛙等多种物种中均调控运动纤毛形成。FOXJ1在控制运动纤毛发生中的作用在脊椎动物中是保守的，在非洲爪蟾和斑马鱼中敲除FOXJ1导致所有运动纤毛的丢失^［42-43］。此外，对FOXJ1进化历史的深入研究揭示了FOXJ1的直系同源物存在于整个单鞭毛生物，例如Rfx因子，但在某些谱系中该基因出现丢失的情况。FOXJ1通过激活运动纤毛基因网络来调控运动纤毛形成，最直接的证据是，FOXJ1的异位表达可诱导斑马鱼和非洲爪蟾胚胎中多种组织中功能性单运动纤毛的分化^［42-43］。尽管这种潜力在高等脊椎动物中尚未明确证实，但有迹象表明这种能力是保守的。例如，在表面活性蛋白C启动子控制下表达FOXJ1的转基因小鼠在肺泡细胞中表达额外的微管蛋白，暗示异位纤毛^［44］。此外，FOXJ1在鸡神经管和小鼠胚胎成纤维细胞系（NIH3T3）中的过表达可以诱导长纤毛的形成^［45］。

这些保守性为使用模式生物（如斑马鱼、果蝇）研究纤毛功能及相关疾病提供了强有力的工具。例如，斑马鱼中foxj1a突变可导致胚胎内脏器官左右轴异常排列，模拟人类异位症（situs inversus）等疾病。

6 展望

当前，最新的生物学分析技术，如单细胞RNA测序（scRNA-seq）、染色质开放性分析（ATAC-seq）、空间转录组等高通量技术正在绘制出纤毛形成的转录调控图谱。通过这些方法，不仅可以精确定位调控因子的时空表达，还可以揭示其与外部信号（如Notch、Wnt、BMP）的交互机制。本领域未来的研究方向包括：探索组织特异性纤毛调控网络（如肾小管与呼吸道纤毛），基于调控元件的靶向干预（如利用CRISPRa/i调控特定纤毛因子），利用干细胞模型建立纤毛病的体外模型以及开发以转录调控为靶点的新型纤毛病治疗策略。

7 结语

纤毛发生是一个高度协调的生物学过程，其顺利进行依赖于多个关键转录因子的精确调控。由RFX、FOXJ1、MCIDAS、E2F等因子构成的网络不仅在纤毛基因表达中扮演核心角色，更与细胞分化、周期状态密切相关。深入理解这些调控机制，有望推动纤毛病的早期诊断与靶向治疗策略的发展。

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1、国家自然科学基金（82260025）()