智能可变形纳米载体的设计策略及其抗肿瘤应用研究进展

来源期刊：广州医药 | 1311-1329 发布时间：2025-10-20 收稿时间：2025/12/1 10:27:53 阅读量：150

作者：: 郑允圣,

谢建聪,

曹紫洋,

关键词：: 癌症治疗智能变形纳米载体药物递送刺激响应; cancer therapy smart deformable nanocarriers drug delivery stimuli-responsive

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 10. 001

收稿时间：: 2024-12-12
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近年来, 药物递送系统在肿瘤靶向治疗领域取得了显著进展, 已有多种递药系统获批临床应用。其中, 纳米药物因其能够减少传统小分子化疗药物的毒副作用、提高药物生物利用度,并通过增强通透性与滞留效应（EPR效应）实现肿瘤的被动靶向, 从而显著提升治疗效果, 受到广泛关注。尤其是具备尺寸可调、肿瘤特异性聚集、刺激响应性崩解及形貌转变等多功能的智能可变形纳米载体, 已成为当前纳米递药载体研究的热点。这类载体能够感应肿瘤微环境中的特定刺激信号（如酸性pH值、过氧化还原状态、酶活性或过表达细胞因子）, 实现包括尺寸调控、聚集组装、结构崩解与形态重构等在内的多种动态变形行为, 从而提升药物在肿瘤部位的滞留时间、渗透深度及控释能力, 最终获得更优的抗肿瘤疗效。例如在肿瘤组织中实现纳米载体尺寸缩小可增强药物的组织穿透力; 纳米粒子聚集变大会延长药物在病灶处的滞留时间; 而快速响应性崩解则有助于药物在肿瘤局部实现高效释放。这些智能变形策略为纳米药物递送系统提供了更高的治疗可控性与精准性。基于其多样化的响应特性和结构可塑性, 智能变形纳米载体在推动抗肿瘤药物的个体化治疗及联合疗法应用方面展现出巨大潜力。本文综述了近年来基于智能变形纳米载体增强抗肿瘤效果的研究进展,系统梳理了其设计策略, 并深入探讨了其在肿瘤精准治疗中的应用前景。

In recent years, drug delivery systems have made remarkable progress in the field of tumor-targeted therapy, with several platforms already approved for clinical use．Among them, nanomedicines have attracted considerable attention due to their ability to mitigate the side effects of conventional small-molecule chemotherapeutics, improve bioavailability, and passively accumulate at tumor sites via the enhanced permeability and retention（EPR）effect, thereby enhancing therapeutic efficacy．Of particular interest are stimuli-responsive, shape-transformable nanocarriers, which exhibit unique properties such as tunable size, tumor-specific accumulation, and structural adaptability in response to tumor-associated cues．These intelligent deformable nanocarriers are capable of undergoing various dynamic transformations—including aggregation, disassembly, size modulation, and morphological transitions—triggered by specific stimuli in the tumor microenvironment（TME）, such as pH, redox potential,enzymes,or cytokines．Such transformations enhance drug retention at tumor sites, improve intratumoral penetration, and enable spatiotemporally controlled drug release, ultimately resulting in superior antitumor efficacy．For instance, nanosystems that shrink in size at tumor sites can promote deeper tissue penetration, while those that aggregate into larger assemblies can prolong local drug retention．Conversely, carriers that disassemble rapidly under tumor-specific stimuli allow for burst release of the encapsulated payload precisely at the disease site．These adaptive features hold great promise for improving the therapeutic performance of nanomedicines. Furthermore, the multifunctionality of intelligent deformable nanocarriers supports the development of personalized treatment regimens and combination therapies, offering novel strategies for cancer management．This review highlights recent advances in the design and application of shape-transformable nanocarriers for enhanced anticancer drug delivery, summarizing design principles and exploring their emerging potential in precision oncology.

曹紫洋 华南理工大学附属第二医院（广州市第一人民医院）特聘副研究员，博士后合作导师，广州市卫健委优秀人才，研究方向为生物医用高分子载体材料及纳米医学。近年来，以第一作者/通讯作者（含共同）在Nature Nanotechnology、Cell Biomaterials、NatureCommunications、Advance Functional Material、Advanced Science等杂志上发表SCI论文十余篇；申请发明专利7项，授权4项，转让1项；主持广东省自然科学基金杰出青年项目、国家自然科学基金面上项目、广州市校（院）企联合项目，参与科技部重点研发计划青年科学家项目等。

近年来，纳米载体在药物递送领域取得了卓越的研究进展，显著提高了治疗药物的递送效率与疗效^［1］。纳米颗粒、脂质体、胶束和树状大分子等新型纳米载体的出现，让药物的靶向递送和精准释放具有可能性^［2］，标志着该领域的重大突破。然而，药物的体内递送依然面临着诸多的生理障碍和挑战。例如体内多重生物屏障限制药物递送效率、肿瘤部位的药物积累与滞留不足、药物体内稳定性差以及病灶部位药物释放控制等问题极大地限制了纳米药物的治疗效果。最近，Wilhelm^［3］等对117项已发表的临床前研究进行分析，指出仅有0.7%注射剂量的纳米药物经系统注射给药后能够递送到实体瘤部位，这一结果既让人出乎意料又令人失望。但是，另一项由Lauren^［4］等人开展的荟萃分析则显示，纳米药物对肿瘤的总体暴露量达到了总体血浆暴露量的76.12%。因此，这两种结论表明尽管大部分通过系统途径给药的纳米药物能够抵达肿瘤组织，但真正能在肿瘤部位有效积累并发挥治疗作用的药物比例仍然较低。面对这一挑战，研究人员正在探索设计一系列多功能刺激响应型纳米载体，旨在克服生理障碍，优化纳米药物体内递送过程中的关键步骤，如延长药物的血液循环时间、提高肿瘤部位的药物积累与滞留效率、增强药物穿透肿瘤的能力，甚至实现药物在肿瘤部位的快速释放，以期获得更强大的抗肿瘤效果。

近年来，刺激响应型纳米载体的研究取得了显著进展。科研人员将酸碱度、温度、酶或氧化还原动态变化等刺激因子巧妙地融入纳米载体设计之中，用于触发药物释放或调控载体性质^［5］。这种策略实现了药物在递送过程中时间与空间上的精准调控，支持药物在特定位置按需释放，包括pH响应型纳米颗粒、温度敏感型纳米载体、酶响应型脂质体及氧化还原响应型纳米载体等多种载体递送策略。这些纳米载体多采用能够在外界或体内刺激因子的作用下改变物理化学特性的智能材料构建而成，从而实现更加精准的药物靶向递送，增强抗肿瘤疗效，同时降低对非靶向部位（正常组织）的毒副作用。刺激响应型纳米载体在癌症治疗、感染性疾病及再生医学等多个领域的应用展现出巨大的潜力^［6］。例如，双刺激响应或三重刺激响应型纳米载体^［7］，这进一步拓宽了纳米载体的应用范围。

可变形纳米载体以其显著的优势和广泛的适用性成为了药物递送体系中的重要研究方向之一。可变形纳米载体是指能够响应外部或内部刺激以及生理条件而发生结构或形貌变化的纳米载体。通过灵活调整自身的形状、大小及表面特性，从而调控其与生物屏障的相互作用，显著提高药物的体内递送效率，增强疗效。例如，可变形纳米载体通过自我重塑能够顺利穿越细胞外基质或血脑屏障等复杂的生理屏障^［8］。除此之外，这些载体还能对特定的环境信号作出响应，确保药物在特定肿瘤病灶精准释放。当与细胞膜接触时，这些纳米载体能够展现出更高的细胞内化效率，并促进其从内体中逃逸，从而实现药物的精准递送并降低对非目标部位的毒性。而在众多设计策略中，尺寸可调节的纳米载体具备增强组织穿透、实现药物的精准释放、提升细胞摄取效率等能力，是一个多功能的药物递送平台，在抗肿瘤药物递送方面展现出广阔的应用前景。

在本综述中，我们将总结基于内外源刺激设计智能可变形纳米载体的策略，涵盖尺寸聚集型纳米载体^［9］、尺寸收缩型纳米载体^［10］、形貌转变型纳米载体^［11］以及解体型纳米载体^［12］，并深入探讨它们的应用前景（图1）。每一部分内容将涉及由不同刺激因子（如pH值、酶、氧化还原、光、温度等）触发的纳米载体变形过程及其原理。为了阐明可变形纳米载体增强抗肿瘤效率的机制，我们特别关注了它们在提高抗肿瘤治疗效果中药物递送效率方面的作用。其中，聚集策略和形貌转变策略有助于增强药物在肿瘤部位的积累与滞留；尺寸收缩策略则可以提高药物在肿瘤组织中的渗透能力；而解体策略则显示出在触发药物释放方面的优势。最后，我们还展望了可变形纳米载体在肿瘤治疗中的应用前景，并探讨了其在未来应用中可能遇到的挑战。

图 1 刺激响应智能变形纳米载体的分类及其潜在应用

1 纳米载体的理化性质决定体内药物递送效率

纳米载体的尺寸、形态及其他物理化学性质对其在体内的药物递送效率有着显著的影响。具备特定尺寸与形状的纳米载体能够加强其与体内生物屏障之间的相互作用、提高靶向病灶组织能力和富集滞留效果，并且在目标病灶位置实现药物的可控释放。首先，纳米载体的尺寸是决定其在体内循环的关键因素之一。一般而言，尺寸适中（通常介于10至200 nm之间）的纳米载体能展现出更长时间的血液循环时间及较低的网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）清除，这有助于纳米载体通过增强渗透与滞留（enhanced permeability and retention，EPR）效应被动靶向至肿瘤组织。此外，研究表明较小尺寸的纳米载体更容易外渗并穿透肿瘤组织，而较大的纳米载体则具有更长的循环半衰期，从而在肿瘤病灶累积更多的药物量。同时，纳米载体的形态（包括但不限于球形、棒状或盘状）同样影响其与体内生物学组分的相互作用。例如，非球形的纳米载体由于其较高的纵横比和与细胞膜更大的接触面积，往往能获得更加高效的细胞摄取内吞效果。另外，特定的载体形貌还能通过利用独特的生物过程来优化药物递送，从而进一步提升药物递送效率。

表面电荷也在决定纳米载体与体内生物学组分相互作用方面扮演着至关重要的角色。例如，中性或轻微负电荷的纳米载体通常展现出更低的调理素化水平和更长的体内循环时间。通过使用生物相容性好的材料，例如聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），对纳米载体进行表面修饰，可以进一步避免其被RES识别清除，从而促进纳米载体逃避体内快速吞噬清除，延长体内循环时间，进而提升药物的最终递送效率。此外，可通过对纳米载体表面进行靶向配体改性修饰，与肿瘤组织中过表达或特异性高表达的细胞受体结合，从而实现主动靶向肿瘤递送药物。这种具有主动靶向功能的纳米载体能够增强与肿瘤细胞的相互作用，促进细胞内吞摄取和提升抗肿瘤药物的递送效率，从而进一步提高抗肿瘤疗效。因此，合理调控纳米载体的尺寸、形态、表面电荷及其表面功能化是优化药物递送效率、实现理想治疗效果的有效方法。深入了解这些物理化学特性如何影响纳米载体在体内的行为，能够为设计具有更佳疗效和更低全身毒性的个性化纳米药物载体提供指导思想。

其中，可变形纳米载体在响应体内外刺激时，展现出了物理化学性质可变的特性，为抗肿瘤药物递送带来了更多优势，使之成为提升抗肿瘤药物递送效率的潜在优选载体。这类纳米载体能够在响应肿瘤微环境中特定条件时发生载体结构上的变化（如聚集、尺寸缩小、解体或形貌转变）。这些变形过程不仅能够改善肿瘤渗透性、增强细胞摄取、实现主动靶向或持续药物释放，还能够减少全身毒副作用，并支持联合多种疗法及多种治疗策略。因此，可变形纳米载体有望为抗肿瘤药物递送提供一个多功能的药物递送平台，更有效应对传统药物递送方式中存在的挑战。基于纳米载体这种根据肿瘤微环境可形变的优势，它们能够适应不断变化的肿瘤微环境，从而有望更加高效递送抗肿瘤药物，这为开发出疗效更佳、毒副作用更低的癌症治疗方案提供重要的参考价值。

2 纳米载体“小变大”的策略

在过去几十年中，纳米载体药物递送领域的统计分析揭示了一个相悖的现象：大约70%的纳米药物在全身给药后能够成功循环抵达暴露于肿瘤组织^［4］，但实际上最终只有少量的纳米药物（大约0.7%，中位数）能够在肿瘤病灶富集和滞留^［3］。纳米药物这种有限的富集滞留效率严重制约了纳米药物经系统注射给药的治疗效能。因此，增强到达肿瘤部位纳米药物的富集和滞留能力，成为了改善其最终抗肿瘤疗效的关键所在。由于大尺寸的纳米载体在肿瘤组织复杂的血管微环境中通常能表现出更持久的滞留特性，研究者们提出了一种创新的颗粒聚集策略，旨在设计在肿瘤微环境响应发生聚集交联的纳米载体提高药物在肿瘤的富集和滞留。这一策略是通过纳米载体到达肿瘤部位时发生物理或化学交联过程，实现载体在肿瘤部位发生聚集交联，载体尺寸从较小的纳米级转变为较大的微米级，以此来增加载体和药物在肿瘤的滞留时间。考虑到肿瘤本身的异质性，触发此转变的刺激因素也多种多样，例如肿瘤呈弱酸性的微环境、高表达的酶、高氧化还原水平等。此外，还可以设计出基于外部刺激（如光照和温度变化）的智能尺寸转变纳米载体。当面对这些内外部刺激时，原本尺寸较小的纳米粒子将通过颗粒间的不同相互作用，包括点击化学反应、超分子相互作用、静电相互作用或相变等过程，最终实现纳米载体在肿瘤部位的聚集交联，从而进一步加强纳米载体到达肿瘤后的滞留能力。

2.1 pH响应型聚集交联纳米载体

肿瘤微环境由于肿瘤的异常代谢通常呈弱酸性，这主要是因为肿瘤细胞的糖酵解活动较强导致乳酸堆积，导致肿瘤微环境的pH值在6.5左右。当纳米载体被肿瘤细胞内吞摄取后，它们会进入内体或溶酶体中，这两个细胞器内部的环境酸性更强，pH值通常介于5.0至5.5之间。相比之下，血液和正常组织维持着相对稳定的pH值，大约为7.4。通过利用肿瘤组织与正常组织间pH值的显著差异，研究人员设计了pH响应型的可变形纳米载体用于抗肿瘤药物的体内输送。这种设计展现了极大的潜力，能够促进药物载体在肿瘤微环境中更有效地聚集，并促使小尺寸纳米颗粒转化为更大的聚合体，从而提高治疗效果。

基于肿瘤微环境特有的弱酸性条件，Wang^［13］等人开发了一种纳米诊疗剂（AtkCPTNPs），能实现两阶段程序化的尺寸转变，进而增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）引导下的化疗与光动力治疗的联合疗效。AtkCPTNPs是由pH响应型的亲水-疏水性聚（乙二醇）-聚（2-己基亚甲胺基）乙基甲基丙烯酸酯（PEG-PC7A）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）敏感喜树碱（camptothecin，CPT）前药修饰的铁氧化物纳米粒子（IONPs），以及具有聚集诱导发光（AIE）特性的光敏剂MeOTTMN组装而成。得益于其纳米级别的尺寸，AtkCPTNPs能够借助被动靶向机制高效抵达肿瘤区域。进一步，在肿瘤微环境的酸性条件下，pH值的变化触发了颗粒的PC7A内核从疏水性转变为亲水，从而促发疏水性聚前药修饰的IONPs的快速释放，最终形成大量的IONPs聚集体（图2A）。形成的IONPs聚集体不仅加强了药物在肿瘤部位驻留，同时也显著提高了MRI信号的强度。随后，在MRI图像的精确引导下，使用白光照射肿瘤部位，MeOTTMN被激活产生大量ROS：一方面，实现光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）；另一方面，ROS可促使CPT的控制释放，二者共同作用产生协同治疗效果。特别值得注意的是，当完成诊断与药物递送任务后，这些大型聚集体能够重新分散为单个的IONPs，加快了体内代谢清除的速度，有效降低了IONPs纳米粒长期滞留可能带来的毒性风险。这项研究提出了一种新颖的纳米载体尺寸调控策略，成功提高靶向治疗效果的同时兼顾了生物安全性。

此外，Sungjee Kim等人还设计了一种由AuNPs和脂质体组成的pH响应性杂化纳米结构（SANLIPO），其中pH敏感的“智能”金纳米粒子（SANs）被封装在PEG修饰的脂质体内^［14］。这种杂化结构巧妙地融合了SANs的pH响应组装和等离子体性质变化与PEG修饰脂质体的长循环特性和肿瘤靶向能力（图2B）。PEG涂层脂质体可以减少RES的识别和吞噬，延长系统循环时间。而当脂质体到达肿瘤组织酸性环境时，内部的“智能”SANs会发生电荷和表面等离子体性质的转变，同时聚集形成较大的SANs粒子（图2C），进一步增强纳米粒子在肿瘤组织中的积累和滞留。这种AuNPs-脂质体杂化纳米粒子提供了一个创新平台，通过调整功能性纳米粒子的物理特性来提升成像和治疗效果。

在pH响应触发纳米颗粒间组装聚集方面，我们课题组前期基于肿瘤弱酸性微环境（pH~6.5）开发了一种肿瘤原位组装聚集的纳米载体系统^［15］。该系统由半胱氨酸（Cys）和氰基苯并噻唑（CBT）基团分别表面修饰的纳米颗粒（D-NP/C-NP）组成；其中，D-NP表面的半胱氨酸残基通过2，3-二甲基马来酸酐（DA）屏蔽获得酸响应性。当D-NP/C-NP两颗粒经系统注射到达肿瘤弱酸微环境中，D-NP颗粒可发生酸响应脱去DA重新暴露Cys残基，可与邻近的C-NP颗粒表面的CBT基团发生高效的生物正交反应，从而实现颗粒在肿瘤部位发生原位组装聚集形成大尺寸颗粒聚集体，增强纳米载体及所载抗肿瘤药物在肿瘤部位的长时间滞留和持续释放，增强抗肿瘤疗效（图2D）。通过荧光标记技术结合3D共聚焦（图2E）和透射电子显微镜（图2F）均观察到D-NP和C-NP在弱酸性环境（pH 6.5，模拟肿瘤弱酸性微环境）中可发生颗粒间的组装聚集，形成颗粒聚集体的尺寸随着时间的延长而不断增加。这种肿瘤酸度促发颗粒原位组装聚集的载体递送策略可有效增强抗肿瘤药物在肿瘤部位的富集和滞留，提高小分子抗肿瘤药物的生物利用度和疗效。

图 2 酸触发纳米载体聚集交联策略

注：（A）酸触发AtkCPTNPs交联聚集增强MRI引导下的化疗/光动力联合治疗示意图^［13］。（经许可复制，版权2021，John Wiley and Sons。）（B）金纳米粒子-脂质体杂化纳米结构发生组装聚集过程示意图。pH响应型“智能”SANs被封装在PEG修饰的脂质体中，大大减少了RES的摄取并改善了SANs的血液循环/肿瘤渗透性，在暴露于肿瘤酸性环境时能发生pH响应而交联聚集，显著提高肿瘤积累水平^［14］。（C）SANLIPO经2%醋酸铀染色后在pH 7.4（上）或pH 5.5（下）条件下放置180 min后的低倍（左）和高倍（右）放大的透射电子显微镜（TEM）图像。（经许可复制，版权2013，皇家化学学会。）（D）肿瘤酸度触发表面生物正交反应基团修饰的纳米颗粒D-NP/C-NP在肿瘤组织发生交联聚集，形成大尺寸颗粒聚集体，增强纳米载体和药物在肿瘤部位的富集和滞留^［15］。（E）3D共聚焦观察Dil标记的D-NP和C-NP间在酸性环境下形成颗粒组装聚集体。（F）透射电子显微镜（TEM）观察D-NP和C-NP在弱酸性环境下不同时间点聚集体的形貌。（经许可复制，版权2022，Springer Nature 出版集团。）

2.2 酶诱导聚集的纳米载体

在肿瘤微环境中，由于肿瘤的异质性、基因突变以及细胞增殖等因素，某些特定酶的表达水平会显著上调^［16］。肿瘤细胞通过细胞因子和生长因子与周围的细胞发生相互作用，导致包括基质金属蛋白酶、酪氨酸激酶、环氧化酶、酸性水解酶、端粒酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶的表达上调。这些酶在肿瘤的生长、侵袭、转移及突变中发挥着关键作用^［17］。同时，肿瘤区域的乏氧环境和炎症反应也能够进一步促进这些酶的表达。针对这些过表达的酶，设计酶诱导变形的纳米载体，不仅可以优化药物的体内递送效率，还能显著增强药物的抗肿瘤疗效。

Ulijn等人设计了一种基于对基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）响应的两性离子肽的金纳米粒子载体，能够在肿瘤部位实现酶触发的颗粒组装聚集（图3A）^［18］。两性离子是在单一分子上同时携带正负电荷的分子，这种特性为纳米粒子的设计提供了独特的相互作用和自组装能力。在MMP-9的存在下，酶促释放金纳米颗粒表面结合的两性离子四肽，通过多价互补相互作用，激活了金颗粒间的自组装行为。基于肿瘤细胞过表达的MMP-9，金纳米粒的组装过程主要发生在细胞膜附近，导致细胞摄取机制出现尺寸选择性的变化，进而抑制细胞生长。作者展示了癌细胞摄取纳米粒子聚集前后的共聚焦显微镜图像，突出了细胞摄取机制的差异。此外，透射电子显微镜（transmission electron microscope，TEM）图像清晰地展示了处理后的癌细胞中巨胞饮作用与受体介导内吞作用之间的显著区别。这一组装过程直接影响了纳米粒子的细胞摄取机制，改变了肿瘤细胞对颗粒的摄取方式，进而影响了细胞的生长。此外，该系统的酶响应性和摄取路径可以通过定制肽序列来进行编程。这种设计不仅支持酶触发的组装，还提供了一种在生物环境中调控纳米粒子行为的方法。它为纳米载体的应用开辟了新的方向和潜在领域，特别是在针对特定细胞或疾病状态的靶向药物递送方面展现了广阔的前景。

基于形成化学共价键而实现交联聚集，Xing及其团队设计了一种酶促发半胱氨酸与2-氰基苯并噻唑（2-cyanobenzothiazole，CBT）之间高效点击反应而发生组装聚集的纳米载体。这种酶响应性纳米载体旨在通过共价交联促使修饰有肽段的上转换纳米晶体（upconversion nanocrystals，UCNs）在肿瘤部位聚集和滞留^［19］。静脉注射后，当UCNs到达肿瘤区域时，肿瘤特异性过表达的组织蛋白酶B（cathepsin B，CtsB）会切割UCNs表面的肽链。这一过程使得颗粒表面重新暴露半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基随后与相邻纳米粒表面的CBT发生高效点击反应，最终实现纳米粒子间的共价交联聚集，形成大尺寸的颗粒聚集体（图3B）。这一机制显著增强了UCNs在肿瘤内的累积和滞留。最后，这种酶诱导的共价交联不仅增强了808 nm激光照射下UCNs的发光效率，还增加了附着于UCNs上的光敏剂产生单线态氧的能力，从而进一步提升了抗肿瘤效果。这一创新“形变转化”策略为体外和体内光动力治疗的应用提供了广阔的前景。

图 3 酶触发纳米载体交联聚集策略

注：（A）使用电荷互补肽通过MMP-9触发金纳米粒子（AuNPs）间组装聚集的过程示意图^［18］。（经许可复制，版权2022，John Wiley and Sons。）（B）上转换纳米粒子（UCNs）通过颗粒表面酶响应多肽发生高效点击反应形成新化学键而实现颗粒间共价交联过程示意图^［19］。（经许可复制，版权2016，Springer Nature。）

2.3 氧化还原响应性聚集

肿瘤细胞增殖迅速且新陈代谢旺盛，导致大量ROS生成。为了中和这些胞内升高的ROS水平，细胞通常会过表达大量的谷胱甘肽（glutathione，GSH）来对抗胞内ROS的增加，以此维持一个调控肿瘤生长、侵袭、转移等过程的氧化还原平衡。研究表明，在肿瘤组织中，尤其是细胞内部，GSH的浓度可高达2~10 mol，而在正常组织中，这一数值仅为2~20 μmol^［20］。值得注意的是，二硫键作为一类经典的还原响应化学键，在GSH的作用下能够断裂，因此被广泛应用于设计氧化还原响应型纳米载体，用于抗癌药物的递送。

Gao及其团队研发了一种肿瘤微环境响应型纳米探针，旨在提升肿瘤成像的分辨率^［21］。该纳米探针能够响应肿瘤微环境中的GSH从而触发颗粒间的聚集交联，进而提高成像的敏感度（图4）。此纳米探针表面采用了非对称聚乙二醇配体和肿瘤特异性精-甘-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp）肽（RGD）修饰实现肿瘤靶向识别，并通过二硫键连接了一个自我识别肽作为“自我标识”。这个自我识别肽起到了隐形涂层的作用，保证纳米粒子不被快速清除并高效抵达肿瘤病灶部位。当纳米探针到达肿瘤微环境后，二硫键会被GSH分解，促使RGD肽牢固地附着于癌细胞表面。与此同时，RGD肽上剩余的巯基通过与邻近纳米粒子表面的马来酰亚胺基团发生高效点击反应，促使纳米探针之间的有效交联聚集，形成颗粒聚集体增强肿瘤MRI成像的效果。基于巯基与马来酰亚胺之间的高效反应，使得纳米粒子在5小时内实现了从7.5 nm到295 nm的显著聚集。本研究成功展示了GSH响应型抗吞噬99mTc标记Fe₃O₄纳米探针在改善肿瘤成像方面的潜力。通过结合铁氧化物纳米粒子的独特属性和肿瘤微环境的特点，该研究为精准肿瘤诊断提供了一种富有前景的新途径。

图 4 谷胱甘肽（GSH）触发纳米载体组装聚集策略

注：99mTc标记的Fe3O4纳米颗粒在还原环境中发生组装聚集抗吞噬作用的示意图。纳米颗粒表面修饰的含二硫键肽响应肿瘤微环境

中的GSH，暴露巯基实现颗粒间通过点击反应交联聚集形成大尺寸颗粒聚集体^［21］。（经许可复制，版权2017，John Wiley and Sons。）

2.4 光触发聚集

与内源性刺激相比，采用外部光作为触发因子设计组装聚集纳米载体具有诸多优势。这些优势包括对治疗过程的精确时空控制、非侵入性以及可调节性，可减少纳米药物的系统性毒性并提高治疗效率。利用外部光设计智能形变纳米载体，不仅为纳米医学和药物递送提供了一种强大的工具，而且基于其坚实的研究基础和广泛的应用前景，展现出了巨大的发展潜力。

近期，多个研究团队致力于开发能响应光刺激信号而产生聚集和形态转变的纳米载体系统。Gao及其团队成功研发出一种光敏型金纳米颗粒，当其受到405 nm激光的照射时，可以实现颗粒间共价交联，形成大尺寸的颗粒聚集体^［22］。在外源激光刺激作用下，金纳米颗粒表面的重氮吡啶（diazirine，DA）基团会转化为碳烯，进而促进与邻近金纳米颗粒之间形成共价键，导致颗粒间的聚集交联（图5）。这一过程中的原位共价聚集效应使得金纳米颗粒的表面等离子共振峰值向近红外区域偏移，显著提升了光声成像的效率及获得更强的肿瘤光热治疗效果。透射电子显微镜、动态光散射以及吸收光谱分析结果显示激光照射25分钟后，颗粒尺寸由最初的20.5 nm增长至约346 nm，验证了金纳米颗粒在激光照射条件下的聚集行为。这项技术提出了一种新颖的光触发机制来调控金纳米颗粒的聚集行为，不仅为肿瘤的光热疗法提供了强有力的支持，同时也增强了光声成像的应用潜力。

图 5 光照触发纳米载体交联聚集策略

注：三元氮杂环（DA）基团表面修饰的dAuNPs颗粒在405 nm光照条件下组装的示意图^［22］。（经许可复制，版权2017，John Wiley and Sons。）

3 从大到小的尺寸变化策略

纳米载体的尺寸往往决定其在肿瘤组织中的渗透能力和滞留效果。其中，较小的纳米载体（如小于50 nm）能够更有效地渗透至深层肿瘤组织，但它们也更容易受到瘤内高压间质压的影响而重新被泵回到血液循环中。相反，较大尺寸的纳米载体在穿透致密的肿瘤组织时会遇到更多阻碍，但是它们却能够在肿瘤区域滞留更长时间，从而展现出良好的肿瘤局部滞留特性。这种尺度造成的差异性提示了设计治疗性纳米药物时需要权衡其尺寸大小以达到最佳疗效。此外，肿瘤的细胞外基质形成了一种复杂的网络结构，在这种环境下，较大尺寸的纳米载体更容易受到阻碍；相比之下，较小的颗粒则能更轻易地穿透这一屏障。以上表明想要纳米载体在肿瘤组织中同时实现良好滞留性与高效渗透性两种功能时存在矛盾，而解决这一问题的关键则在于通过优化纳米载体的尺度大小来改善其在瘤内的分布情况。为了解决这一难题并实现两者之间的平衡，科研人员开发了一系列具有可变尺寸特性的纳米载体，旨在同时增强它们在肿瘤区域的滞留能力和穿透能力，从而增强抗肿瘤疗效。

3.1 酸性pH触发的载体尺寸缩小策略

在纳米载体研究领域，酸敏感化学键常被用于设计药物递送载体，使药物能够在特定的酸性微环境中快速释放，从而实现显著的抗肿瘤效果。常见的酸敏感化学键包括酯键、酰腙键、缩酮和缩醛键、原酸酯键、酰胺键以及内酯键等^［23］。这些化学键可用于构建响应酸性pH环境而尺寸缩小的纳米载体。例如，Xu^［10］等人研发了一种基于介孔二氧化硅的纳米载体，该载体具备尺寸收缩功能，能够在弱酸性的肿瘤微环境中转化为更小的纳米颗粒，从而显著增强了其穿透肿瘤组织的能力及治疗效果。这种尺寸减小的机制在于颗粒表面涂层的9-烷基螺吡喃（9 alkyl-spiropyran，SP-C9）对酸具有高度敏感性。在酸性条件下，SP-C9从疏水状态转变为亲水形式，即转变成9-烷基亚甲蓝（9 alkyl-merocyanine，MC-C9）。这一酸促发的转变过程促使纳米载体脂质层中的长烷基链重新排列，致使脂质层体积收缩，导致纳米粒子尺寸收缩，从而增强其穿透肿瘤组织的能力（图6A）。接触角测量结果显示，在pH 7.4的环境下，SP-C9的接触角为143°，表明其具有明显的疏水性质；而在pH 4.5环境中接触角降至42°，证实了SP-C9向亲水状态的转变。这种能够响应pH变化而尺寸收缩的纳米载体，为提高肿瘤穿透能力和增强抗肿瘤疗效提供了一种极具潜力的新策略。

Li^［24］等开发了一种智能聚合物簇状纳米粒子，该粒子对肿瘤酸性环境具有响应性，其初始尺寸约为100 nm（命名为iCluster），在体内具有良好的循环能力。当系统给药后循环到达弱酸性肿瘤微环境时，iCluster通过酸触发机制释放出更小尺寸的聚酰胺（polyamidoamine，PAMAM）颗粒（约5 nm），从而增强穿透肿瘤的能力（图6B）。这种尺寸从大到小的结构转变设计显著提升了肿瘤细胞摄取的效率及治疗药物向肿瘤深层组织渗透的效率。在体外模拟的酸性条件下，使用透射电子显微镜观察到iCluster能持续释放小尺寸粒子（图6C）。iCluster的独特设计使其具备能够根据肿瘤微环境中存在的内源性刺激作出响应的理化特性，从而增强最终的抗肿瘤疗效。在多种肿瘤模型实验中，iCluster表现出比传统治疗方法更为优异的抗肿瘤疗效。这种酸响应尺度变小的iCluster载体策略标志着基于纳米粒子的药物递送方式正经历着一次重要的范式转换。

图 6 酸度触发纳米载体尺寸收缩策略

注：（A）USMSN-NH2@LL-SP-C9颗粒的制备过程及其酸响应尺寸收缩示意图^［10］。在酸性微环境中，颗粒外壳中的疏水SP-C9层转变为两亲性水溶的MC-C9，导致颗粒表面组分重新组装，伴随颗粒体积减小和药物释放。经许可复制。版权2022，皇家化学学会。（B）基于pH响应的PCL-CDM-PAMAM/Pt聚合物制备簇状纳米颗粒iCluster及其酸响应释放小尺寸颗粒过程示意图^［24］。（C）iCluster/Pt分别在pH 6.8的PBS中处理0 h、4 h和24 h后的TEM图像（比例尺，100 nm；插图的比例尺，50 nm）。根据CC-BY-NC-ND条款复制。（版权2016，作者，由美国国家科学院出版。）

3.2 酶触发载体尺寸缩小策略

利用肿瘤组织中特异性过表达的酶，同样可以设计出尺寸可收缩的纳米载体，以增强其在肿瘤内的穿透能力和治疗效果。Han及其同事提出了一种基于多糖修饰的树状大分子药物递送系统，该系统能够响应肿瘤微环境的变化，通过点击化学反应，将透明质酸（hyaluronic Acid，HA）末端的葡萄糖与PAMAM表面的氨基相连，并使用可被基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）切割的肽链（PLGLAG）作为桥联键^［25］（图7A）。这种纳米载体的设计理念是利用肿瘤细胞外基质中高度表达的MMP-2来触发PLGLAG断裂，从而将200 nm的HA-pep-PAMAM缩小至约10 nm，从而显著增强纳米载体穿透深层肿瘤组织的能力。动态光散射结果显示，当HA-pep-PAMAM（尺寸约为200 nm）与MMP-2共孵育时，会形成尺寸约为10 nm的小颗粒，并且共孵育4 h后，透射电子显微镜下观察到了这些小颗粒的存在。这种酶敏感策略为开发新型药物递送系统提供了新的方向，有助于提高药物在肿瘤部位的渗透和疗效。

Gao及其团队开发了一种酶响应型智能纳米载体系统（命名为IDDHN），旨在提升颗粒的肿瘤穿透效率^［26］。IDDH系统通过将由阿霉素（doxorubicin，DOX）与光敏剂吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）组成的小尺寸树状前药封装在一个对近红外光（near-infrared light，NIR）敏感的壳体中构建而成，此壳体由一种一氧化氮（nitric oxide，NO）供体组成（图7B）。当IDDHN颗粒抵达肿瘤部位时，其HN壳体在肿瘤环境中丰富的透明质酸酶的作用下发生降解，释放出小尺寸的IDD颗粒，这些颗粒能够更深入地穿透肿瘤组织。进一步，在外部近红外光（NIR）照射下，封装于颗粒内的ICG产生大量热，进而触发NO的快速释放，有效杀伤肿瘤细胞。这种设计策略不仅可以实现药物在肿瘤内部的有效渗透，同时还通过光热和NO协同效应显著提升了抗肿瘤疗效，增强了治疗过程中的靶向性和有效性。

图 7 酶触发纳米载体尺度收缩策略

注：（A）HA-pep-PAMAM纳米颗粒在肿瘤胞外基质高度表达的MMP-2酶作用下从200 nm收缩至10 nm的过程示意图^［25］。（经许可复制，版权2017，美国化学学会。）（B）IDDHN颗粒的制备过程示意图及其被透明质酸酶（HAase）降解释放小尺寸颗粒的过程示意图。进一步，释放的小颗粒在光照条件下实现热疗（HT）和释放一氧化氮（NO），增强肿瘤渗透和抗肿瘤疗效^［26］。（经许可复制，版权2018，Elsevier。）

3.3 光激活和氧化还原诱导的尺寸缩小策略

由于GSH和ROS水平在肿瘤组织和细胞质中过表达，利用这些刺激因子也可以设计尺寸缩小的纳米载体。此外，外源性刺激如光、磁场和超声波等，也是用于设计尺寸可变纳米载体的强有力工具。Wang^［27］等构建了一种尺寸可缩小的纳米载体（BLZ@S-NP/Pt，约70 nm），用于共递送抗癌药物和免疫治疗剂，旨在靶向肿瘤细胞的同时极化肿瘤相关巨噬细胞。进一步在外界光照射下，纳米粒子内核封装的光敏剂二氢卟吩e6（chlorin e6，Ce6）会产生大量ROS，降解ROS敏感的TK-PPE颗粒内核，触发纳米粒子尺寸缩小，随后释放出免疫佐剂BLZ945，促进肿瘤相关巨噬细胞的极化（图8A）。光照缩小后的纳米颗粒粒径约30 nm，肿瘤组织穿透能力被提高，可进一步将铂类药物递送到肿瘤组织深处，从而有效杀伤肿瘤细胞，进而获得显著的抗肿瘤疗效。这种光激活的尺寸收缩纳米载体为设计纳米递送系统增强药物疗效提供了一种可行的方法，能够精确地将多种治疗药物递送到目标细胞甚至是需要治疗的部位。此外，Yan等人设计了一种基于两亲性超支化聚磷酸酯的ROS响应型纳米颗粒用于抗肿瘤药物递送，该颗粒具备光触发尺寸缩小特性和增强肿瘤穿透的能力^［28］（图8B）。在光照条件下，纳米颗粒内部的Ce6会产生大量ROS，触发纳米颗粒疏水内核中的缩硫酮键降解，从而诱发颗粒尺寸缩小（图8C）。尺寸缩小后的纳米颗粒能够更有效地渗透到肿瘤深层组织，进而提高最终治疗效果。利用活体成像系统技术，研究人员对纳米颗粒的体内分布和肿瘤部位积累情况进行了研究，证实了这些缩小后的纳米颗粒具有良好的组织渗透能力。

图 8 光照或氧化还原触发纳米载体尺度收缩策略

注：（A）BLZ@S-NP/Pt纳米颗粒在光照条件下发生内核降解尺度收缩的过程示意图^［27］。在660 nm激光照射下，BLZ@S-NP/Pt会发生收缩并增强肿瘤组织渗透能力，进一步精确地将BLZ-945和Pt（IV）前药分别递送到M2型肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞。经许可复制。版权2021，美国化学学会。（B）ROS响应型超支化磷酸酯（HBPTK-Ce6）聚合物的化学结构式。（C）HBPTK-Ce6纳米颗粒在660 nm激光照射不同时间后的代表性TEM图像^［28］。经许可复制。版权2019，Elsevier。

4 纳米颗粒的解体策略

纳米载体递送抗肿瘤药物的治疗效果与体内多个转运过程有关，包括延长药物血液循环时间、在肿瘤部位富集、向深层组织渗透、增强细胞摄取以及药物的快速释放等。在这些过程中，纳米载体在肿瘤病灶部位快速释放药物是获得优异抗肿瘤疗效的关键因素之一。为了达到这一目的，在设计纳米载体时可以使其响应肿瘤微环境中的特定刺激因子，如低pH、酶活性、氧化还原分子、乏氧环境或外部施加光照及放射性粒子，从而控制药物在肿瘤部位的快速释放。这个过程可以确保在短时间内肿瘤病灶达到足够的药物浓度，从而产生有效的抗肿瘤作用，甚至有可能克服肿瘤细胞的多药耐药性。因此，利用纳米载体递送药物在肿瘤部位实现快速释放，对于提升纳米药物的最终治疗疗效至关重要。因此，巧妙利用肿瘤微环境中存在的多种内源性（如低pH、过表达酶、氧化还原分子等）和外源性（光、磁场、放疗等）刺激因子设计能够响应解体的纳米载体，可以实现肿瘤部位药物的快速释放，进而增强抗肿瘤疗效。

4.1 氧化还原过程触发纳米颗粒解体策略

低剂量的ROS在细胞功能中发挥着积极作用，但过量的ROS则会导致细胞应激损伤。为了应对这种氧化应激，肿瘤细胞会增加一些抗氧化成分的生成，如GSH。因此，针对肿瘤微环境中特定成分设计刺激响应性纳米载体，提高治疗效果的同时，有望减少不良反应。Xu^［29］等人设计了一种ROS响应性的聚合前药纳米颗粒，能够减少甚至避免药物在制备、储存及体内循环过程中的泄漏，同时这种纳米颗粒基于靶向分子表面修饰能够靶向肿瘤组织并具备更强的渗透性。这种ROS响应的聚合前药自组装形成稳定的纳米颗粒具备高载药量的特点，并且能通过其表面共价修饰的内化RGD实现对肿瘤的主动靶向和渗透。除此之外，颗粒的PEG外层结构延长了纳米颗粒在血液中的循环时间（图9A）。颗粒到达肿瘤部位被肿瘤细胞内化摄后，聚合前药纳米颗粒在胞内高水平ROS环境中发生主链断裂解体，快速释放出米托蒽醌（mitoxantrone，MTO），显著抑制肿瘤细胞的生长。这项研究为刺激响应型纳米载体的设计提供了一种聚合前药策略，有助于优化纳米递送载体的性能，提高治疗效果。

4.2 酶诱导纳米颗粒崩解策略

肿瘤组织中有许多过表达的酶，因此基于一系列酶解断裂的肽序列可设计酶响应性纳米载体，能够提高抗癌药物的体内递送效率和治疗效果。Kang^［30］等人开发了一种MMP2响应的蛋白质药物递送系统，能够实现精准在细胞外释放药物，用于胞外靶点抗肿瘤药物的递送（图9B）。研究人员利用两性离子磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）对MMP2响应肽的高亲和力构建纳米载体并装载蛋白质药物，成功构建了酶响应性纳米载体WINNER。WINNER表面的PC密度介于50.5%至58.3%之间，有效减少了纳米颗粒与肿瘤细胞膜之间的相互作用，进而降低肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取。进一步，肿瘤组织胞外高表达的MMP2降解纳米颗粒中的响应肽，触发载药颗粒在肿瘤胞外环境中降解，释放封装的蛋白质药物到达相应靶点，发挥疗效。这项研究展示了一种新的细胞外药物递送平台，更好地发掘了胞外靶点药物的治疗潜力，为癌症治疗提供了新的途径。

4.3 酸性微环境诱发纳米颗粒解体策略

目前多种pH敏感材料被广泛应用于设计高效酸响应纳米载体，以提高抗肿瘤递送效率和治疗效果。这些酸响应纳米载体往往具有丰富的pH敏感基团，在肿瘤微环境中pH敏感基团会通过键的断裂或质子化从而介导颗粒疏水-亲水平衡的改变，进而诱导纳米载体降解，促进封装的活性药物的快速释放，有效发挥抗肿瘤作用。Nie等人搭建了一种新型的仿生血小板纳米载体系统^［31］，该系统由血小板膜与功能化脂质体结合而成（PEOz-platesome-DOX nanocarrier）。这种纳米载体不仅表现出更强的肿瘤亲和力，而且能够在溶酶体的酸性微环境中快速释放出所负载的药物（图9C）。在pH 7.4的条件下，PEOz-platesome-DOX纳米载体在10 h内仅释放了约58%的化疗药物——多柔比星（DOX）。然而当pH值降至6.5时，药物释放率提高至86%，而在pH 5.0的条件下，仅需4 h即可达到接近100%的药物释放。相比之下，非pH响应性的纳米载体PEG-platesome-DOX在检测的几种pH值下，10 h的最大药物释放率仅为62%。此外，在酸性pH（5.0或6.5）条件下孵育1 h后，PEOz-platesome-DOX的尺寸显著增大，而在几小时后又缩小，这表明酸性环境下触发了血小板膜结构的解体。这种pH响应策略促使药物在肿瘤部位的可控释放提高了治疗效果。而pH触发药物释放与血小板膜伪装的仿生策略相结合，共同提升了该仿生纳米载体的最终抗肿瘤疗效，为靶向肿瘤治疗的药物递送提供了一种有前景膜涂层仿生策略。

图 9 纳米载体崩解 / 解体策略

注：（A）基于MTO的聚合前药纳米颗粒实现靶向和深度渗透肿瘤组织，并在肿瘤胞内高浓度ROS作用下发生解体，释放MTO杀伤肿

瘤细胞示意图^［29］。（经许可复制，版权2017，John Wiley and Sons。）（B）WINNER纳米颗粒由于表面合理密度的PC填充降低肿瘤细胞的摄取，被胞外过表达的MMP-2酶降解发生颗粒崩解释放封装的单克隆抗体（mAb）抑制肿瘤的过程示意图^［30］。WINNER具有功能性核壳结构：PC和酶响应肽工程化的壳覆盖封装内部蛋白质药物。PC壳层保护内部蛋白质药物减少细胞内吞。随后，封装的蛋白质药物在丰富MMP-2酶的作用下从WINNER中释放出来。（经许可复制，版权2019，John Wiley and Sons。）（C）PEOz-板状体-多柔比星（PEOz-platesome-DOX）纳米颗粒的制备及其抗肿瘤机制示意图^［31］。PEOz-platesome-DOX是通过PEOz-脂质体-多柔比星和血小板膜纳米囊泡（PNVs）的共挤出生成的。静脉注射后，PEOz-platesome-DOX会通过血小板膜与肿瘤细胞膜之间的分子相互作用实现靶向肿瘤。进一步，到达肿瘤细胞内涵体/溶酶体酸性环境（pH~5.0）中，PEOz-platesome-DOX中的pH敏感脂质发生质子化，促发颗粒解体快速释放出多柔比星杀伤肿瘤细胞。（经许可复制，版权2019，John Wiley and Sons。）

4.4 纳米颗粒的其他解体策略

除了上述解体策略外，近些年报道了几种其他新颖的刺激响应策略能够触发纳米载体在肿瘤部位的解体。例如，Zhao^［32］等人设计了一种新型的缺氧响应性人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）纳米系统，命名为HCHOA。在该纳米系统中，HSA与光敏剂Ce6共轭形成HC，HAS与奥沙利铂前药共轭形成HO，进一步通过二者之间的偶氮苯基团交联组装形成纳米粒。其中，偶氮苯基团对缺氧环境敏感，在氧气充足条件下能够保持稳定。HCHOA尺寸约为100~150 nm，在缺氧的肿瘤微环境中，HCHOA纳米系统能够迅速解离成超小的HC和HO两种治疗性纳米颗粒（小于10 nm），从而增强颗粒和药物在肿瘤组织的渗透能力。解离后，HC纳米颗粒中Ce6分子荧光得以恢复，可用于生物成像；同时，由于光活性增强，外界光照射下ROS的生成量也显著增加。这一创新策略实现了光动力疗法与化疗的结合，在体内显示出卓越的抗肿瘤效果。此外，Chen^［33］等人开发了一种含有金纳米粒子的纳米囊泡，由对辐照敏感的亚油酸过氧化氢分子（linoleic acid hydroperoxide molecule，LAHP）和氧化响应的聚丙烯硫醚-聚乙二醇（PPS-PEG）聚合物组成，在囊泡的内核中心装载DOX得到Au-LAHP-vDOX颗粒。在辐照条件下，LAHP产生的羟基自由基（•OH）会触发PPS氧化，使其从疏水状态转变为亲水状态。这一过程促使纳米囊泡快速解体释放药物同步获得良好的化疗疗效。这种方法在体外实验和皮下荷瘤小鼠模型的治疗实验中仅进行了单次注射和辐照即可表现出优异的抗肿瘤效果。

5 纳米颗粒的变形策略

具有肿瘤特异性形貌转变的纳米载体，包括纳米颗粒纤维化转变、颗粒膨胀和颗粒形态的改变，这些过程能增强肿瘤穿透性、延长体内的滞留时间、逃避免疫清除，促进肿瘤细胞的内吞作用等。例如，具有纤维状结构的纳米载体，由于其细长的构型，能够更有效地穿透肿瘤的间质空间，实现更深层次的药物分布。纳米颗粒形态转变成纤维后，这些纳米载体在肿瘤组织中可表现出更长的滞留时间，确保药物的持续释放。此外，某些形态转变可以增强纳米载体与细胞膜之间的相互作用，从而提高细胞摄取效率。因此，设计能够在肿瘤部位发生形貌转变的纳米载体，不仅能够提高药物体内递送效率，增强治疗效果，也能大大降低不良反应，为精准医疗开辟新的途径。

5.1 纳米颗粒的形貌重构

纳米颗粒的形貌会影响其在体内的滞留行为。例如，纳米纤维就因其出色的滞留能力而脱颖而出。然而，由于容易受到具有复杂微血管结构的器官（如肝脏和肺）截留，纳米纤维的线性结构在体内循环和分布过程中受到了阻碍。目前已有研究提出的解决方案是使用初始形态为球形的纳米药物，然后通过在肿瘤微环境中触发纳米颗粒发生形貌转变成纤维状结构，以此增强颗粒在肿瘤微环境中的滞留，进而改善药物的体内生物分布。Wang等人提出了一种“体内自组装”策略，用于在体内原位构建纳米纤维。基于β-淀粉样蛋白中的KLVFF β-折叠肽域，他们开发了一系列能够在肿瘤部位转变为纳米纤维的纳米载体。例如，利用一种可变形的层粘连蛋白（laminin，LN）模拟肽1（BP-KLVFFK-GGDGR-YIGSR）^［34］，在肿瘤部位构建了一种人工细胞外基质（artificial extracellular matrix，AECM），用以抑制肿瘤侵袭和转移（图10A）。这种模拟肽包由双芘（Bis- pyrene，BP）单元、KLVFF肽序列和Y型RGD-YIGSR肽序列组成。在水溶液中，这种肽自组装成稳定的纳米颗粒，称为1-NPs。系统给药后，这些纳米颗粒靶向至肿瘤部位，颗粒表面的肽序列与肿瘤细胞上的受体相互作用，触发纳米颗粒转变为纳米纤维（1-NFs）。如图10B所示，在共聚焦显微镜下观察到用1-NPs孵育处理的MDA-MB-231细胞膜表面显示出绿色荧光，而用对照组颗粒2-NPs孵育处理后则在胞内观察到强烈的绿色荧光。由此可见，1-NPs可以在细胞膜上原位从纳米颗粒转变为纳米纤维抑制肿瘤细胞内吞1-NPs。

此外，胞外形成的这些纳米纤维进一步交织形成AECM，有效地阻碍了肿瘤细胞的侵袭和转移。而与其他传统纳米尺度颗粒一样，2-NPs与细胞共孵育后则快速被细胞内吞。最后，1-NPs对高转移性癌细胞的迁移和侵袭表现出了显著的抑制作用，能够将MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力分别降低至21.4%和8.6%，以及B16-F10黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力分别降低至58.5%和59.5%。进一步的体内研究表明，AECM能够在肿瘤部位持续稳定72 h以上，对转移性乳腺癌和黑色素瘤的抑制率分别达到82.3%和50.0%。加州大学戴维斯分校的Zhang^［35］等报道了一种新型的可变形肽纳米颗粒（TPM1，BP-FFVLK-YCDGFYACYMDV），用于靶向治疗HER2阳性乳腺癌。HER2在20%以上的乳腺癌中过表达，其二聚化会激活下游信号通路，促进癌细胞增殖和存活。传统的HER2阳性乳腺癌治疗通常需要联合疗法，而本研究设计的TPM1纳米颗粒在溶液中自组装成胶束，当与癌细胞表面的HER2结合时，会原位转化为纳米纤维结构（NFs1），从而破坏HER2二聚化并抑制下游信号通路，最终诱导癌细胞凋亡（图10C）。实验表明，TPM1由三个功能域组成：具有聚集诱导发光特性的双芘基团（BP）、β-片层形成肽（FFVLK）和HER2结合肽（YCDGFYACYMDV）。体外实验显示，TPM1能特异性靶向HER2高表达的癌细胞（如SKBR-3和BT474），并通过抑制HER2二聚化和下游MAPK通路（如Erk、Mek和Raf-1的磷酸化）显著抑制癌细胞增殖。在小鼠异种移植模型中，TPM1作为单一疗法表现出显著的抗肿瘤效果，能够完全消除肿瘤且无复发，同时未观察到明显的毒性。此外，TPM1在肿瘤组织中长时间滞留，而在正常器官中快速清除，显示出良好的靶向性和安全性。这项研究为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了一种新型、高效且低毒的单药疗法，并展示了受体介导的可变形纳米平台在癌症治疗中的广阔前景。

图 10 纳米载体纤维化转变策略

注：（A）肽的Y型结构及其制备的1-NPs纳米颗粒在肿瘤细胞膜原位形成仿生AECM（异常细胞外基质），高效抑制肿瘤侵袭和转移的示意图。（B）MDA-MB-231细胞分别与1-NPs（上）和2-NPs（下）孵育2 h后的激光共聚焦显微镜（CLSM）图像^［34］。（经许可复制，版权2017，美国化学学会。）（C）TPM1可转化肽纳米颗粒可阻断HER2信号传导^［35］，其发生自组装，聚集和原位纤维形成的示意图。HER2+癌的肿瘤组织中TPMs的转化，随后是细胞内外促凋亡和抗增殖事件。（版权2020，Springer Nature 出版集团。）

与上述纳米颗粒在细胞外形貌转变的策略相比，细胞内形状重塑的策略旨在构建具有多种拓扑结构和生物功能的复杂细胞内超分子结构。Li^［36］等描述了一种通过细胞内酶催化聚合在胞内高效合成多肽，并在原位构建控制纳米拓扑结构的方法。研究人员证实了多肽的行为和拓扑结构由单体肽的序列决定，并进一步研究了生物条件下聚合动力学与温度依赖性拓扑结构转变之间的关系。线性生长的弹性蛋白样多肽表现出良好的生物相容性，组装成大分子后其积累和滞留效应显著提高，为生物医学应用相关纳米材料的设计开辟了新的途径。

5.2 纳米载体的溶胀策略

刺激响应性溶胀纳米载体是一类能够根据外部环境变化而改变其形态的纳米颗粒，适用于在肿瘤部位实现药物的快速释放。当受到特定刺激时，这些纳米载体中的聚合物链的结构将发生变化或吸水膨胀。例如，pH敏感型纳米载体在酸性环境下因聚合物链间的静电排斥作用而发生膨胀。随着纳米载体体积的增大，其内部结构变得松散，从而加速了其封装药物的释放速率。例如，Du等人开发了一种硬度和大小均可调节的超声响应型肽纳米凝胶^［37］，名为GenPLPF，具备出色的肿瘤穿透能力及药物快速释放行为（图11A）。研究人员从栀子果实中提取了天然交联剂京尼平（Genipin），将聚赖氨酸与非离子型表面活性剂（Pluronic F127）通过Genipin交联共组装，构建了稳定的纳米凝胶颗粒。进一步，将ICAM-1抗体和化疗药物同时装载在纳米凝胶中，形成载药纳米颗粒GenPLPFT/EPI。在外部超声波刺激下，Pluronic F127从GenPLPFT/EPI纳米凝胶中解离，导致纳米颗粒的体积增加，使得更多的酶和溶剂能够渗透到纳米凝胶内部，造成GenPLPF/EPI的尺寸从329 nm膨胀至516 nm，其杨氏模量也从336.78 kPa降低至3.93 kPa。这一过程导致纳米凝胶的可变形性增强而稳定性下降，从而促进了药物的快速释放。此外，超声还有助于降低肿瘤组织内的间质压力，促进血液循环，增强纳米载体的肿瘤穿透能力，从而实现更佳的抗肿瘤疗效。该纳米凝胶溶胀策略为设计具有增强肿瘤穿透能力和优异抗肿瘤疗效的可变形纳米载体提供了一种新的策略。

Cheng^［38］及其团队研究开发了在肿瘤细胞外基质中具有双重刺激响应的治疗性肽组装纳米粒子，能够实现按需释放两种抗肿瘤分子（1）D型短拮抗肽1（a D-peptide，D PPA-1），一种程序性细胞死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的拮抗剂；（2）吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）抑制剂NLG919（图11B）。该纳米粒由DEAP-D PPA-1肽在pH 7.4条件下封装NLG919自组装形成稳定的纳米颗粒，颗粒在系统给药后进入体内并循环到达肿瘤酸性微环境时开始膨胀。随后，在MMP-2的作用下释放D PPA-1可阻断PD-1/PD-L1免疫检查点信号通路，增强免疫疗效。随着纳米粒子的持续膨胀至最终解体，封装在颗粒内核的NLG919也被逐渐释放，从而有效抑制了IDO酶的活性，促进了T细胞的增殖与活化，进而增强机体的抗肿瘤免疫应答。

图 11 纳米载体膨胀策略

注：（A）GenPLPFT/EPI在外部超声作用下发生膨胀和颗粒硬度可调的过程示意图。在脉冲声波触发下，GenPLPFT可以通过释放Pluronic F127转变为更柔软和更大的纳米凝胶^［37］。（经许可复制，版权2022，美国化学学会。）（B）DEAP-DPPA-1和NLG919共组装成NLG919@DEAP-DPPA-1纳米颗粒以及颗粒在肿瘤微酸环境下发生膨胀，进一步在MMP-2酶作用发生颗粒结构解离的过程示意图^［38］。（经许可复制，版权2018，美国化学学会。）

5.3 纳米载体的相变/分离策略

相变/分离纳米载体能够响应多种内源性或外源性刺激，如pH值、温度、酶、光和磁场等。当纳米载体遇到这些刺激时，其物理或化学性质会发生变化，或者内部的不同组分发生相变分离，导致颗粒形态和功能的改变。这类纳米载体通常由具有特定响应性的聚合物或脂质组成。在特定条件下，这些材料可以从一种物理状态（如固态或凝胶状）转变为另一种状态（如液态），从而实现药物的可控释放。

6 结论与展望

尽管纳米载体递送系统在药物递送和生物医学应用领域已取得重要突破，但现有技术仍面临药物载量有限、靶向性不足、体内循环时间短以及生物相容性不理想等关键挑战。为突破这些技术瓶颈，多功能可变形纳米载体已成为当前研究的前沿方向。这类智能载体能够响应肿瘤微环境中的特异性刺激信号，通过动态的结构和功能转变，显著提升药物的生物利用度和靶向递送效率，从而优化整体治疗效果。可变形纳米载体代表了药物递送技术的不断进步，其核心优势在于：首先，通过形状和形貌的动态调控，实现对肿瘤组织的精准靶向；其次，对pH值、温度等内外源刺激因子的智能响应，确保药物的可控释放；更重要的是，这类载体能够有效穿越多种生理屏障，增强药物渗透性，同时减少非靶向分布，显著降低小分子药物的毒副作用。现有临床前基础研究数据充分证实了其在个体化精准治疗中的应用潜力。

然而，可变形纳米载体在临床转化过程中仍面临诸多挑战，包括如何平衡生物相容性与精准递送效率、突破血脑屏障等生理障碍、提升纳米颗粒的体内稳定性、评估长期安全性等问题亟待解决。此外，规模化生产工艺的优化和监管要求的满足也是关键制约因素。当前研究重点包括开发可降解载体材料、优化多功能设计以增强生物屏障穿透能力、建立系统的临床前安全性评价体系，以及与监管部门密切协作以加速审批进程。

展望未来，随着纳米技术、生物学和医学的深度融合，纳米载体设计将向更智能化和个体化的方向发展。我们预见，更多创新性纳米载体将进入临床转化阶段，最终实现商业化应用。这种跨学科的协同创新必将为临床治疗带来更高效、更安全的解决方案。

1、PRTRA%E2%80%83J%E2%80%83K%EF%BC%8CDAS%E2%80%83G%EF%BC%8CFRACETO%E2%80%83L%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENano%E2%80%83%0Abased%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83systems%EF%BC%9ARecent%E2%80%83developments%E2%80%83and%E2%80%83%0Afuture%E2%80%83prospects%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Nanobiotechnol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C16%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A71%EF%BC%8E

2、BLANCO%E2%80%83E%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83H%EF%BC%8CFERRARI%E2%80%83M%EF%BC%8EPrinciples%E2%80%83of%E2%80%83%0Ananoparticle%E2%80%83design%E2%80%83for%E2%80%83overcoming%E2%80%83biological%E2%80%83barriers%E2%80%83%0Ato%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Biotechnol%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C33%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A941-951%EF%BC%8E

3、WILHELM%E2%80%83S%EF%BC%8CTAVARES%E2%80%83A%E2%80%83J%EF%BC%8CDAI%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAnalysis%E2%80%83of%E2%80%83nanoparticle%E2%80%83delivery%E2%80%83to%E2%80%83tumours%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83%0ARev%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C1%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A16014%EF%BC%8E

4、PRICE%E2%80%83L%E2%80%83S%E2%80%83L%EF%BC%8CSTERN%E2%80%83S%E2%80%83T%EF%BC%8CDEAL%E2%80%83A%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%0Areanalysis%E2%80%83of%E2%80%83nanoparticle%E2%80%83tumor%E2%80%83delivery%E2%80%83using%E2%80%83classical%E2%80%83%0Apharmacokinetic%E2%80%83metrics%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Adv%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C6%0A%EF%BC%8829%EF%BC%89%EF%BC%9Aeaay9249%EF%BC%8E

5、GANTA%E2%80%83S%EF%BC%8CDEVALAPALLY%E2%80%83H%EF%BC%8CSHAHIWALA%E2%80%83A%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%20review%E2%80%83of%E2%80%83stimuli-responsive%E2%80%83nanocarriers%E2%80%83for%E2%80%83%0Adrug%E2%80%83and%E2%80%83gene%E2%80%83delivery%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Control%E2%80%83Release%EF%BC%8C%0A2008%EF%BC%8C126%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A187-204%EF%BC%8E

6、ZHANG%E2%80%83J%EF%BC%8CLIN%E2%80%83Y%E2%80%83D%EF%BC%8CLIN%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EStimuli%02responsive%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83controlled%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83in%E2%80%83%0Asynergistic%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C9%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A2103444%EF%BC%8E

7、ZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CUTHAMAN%E2%80%83S%EF%BC%8CSONG%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AMultistimuli-responsive%E2%80%83%20polymeric%E2%80%83%20vesicles%E2%80%83%20for%E2%80%83%0Aaccelerated%E2%80%83%20drug%E2%80%83%20release%E2%80%83%20in%E2%80%83%20chemo-photothermal%E2%80%83%0Atherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Biomater%E2%80%83Sci%E2%80%83Eng%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C6%0A%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A5012-5023%EF%BC%8E

8、WANG%E2%80%83C%EF%BC%8CXIAO%E2%80%83J%EF%BC%8CHU%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELiquid%E2%80%83%20core%E2%80%83%0Ananoparticle%E2%80%83with%E2%80%83high%E2%80%83deformability%E2%80%83enables%E2%80%83efficient%E2%80%83%0Apenetration%E2%80%83across%E2%80%83biological%E2%80%83barriers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83%0AHealthc%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C12%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2201889%EF%BC%8E

9、CHANG%E2%80%83D%EF%BC%8CNIU%E2%80%83S%EF%BC%8CCHU%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EInfluence%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aamino%E2%80%83%20acids%E2%80%83%20on%E2%80%83the%E2%80%83%20aggregation%E2%80%83%20behavior%E2%80%83%20and%E2%80%83%20drug%E2%80%83%0Asolubilization%E2%80%83of%E2%80%83branched%E2%80%83block%E2%80%83copolymers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0AMol%E2%80%83Liq%EF%BC%8C2022%EF%BC%88356%EF%BC%89%EF%BC%9A119011%EF%BC%8E

10、%E2%80%83%20HE%E2%80%83Y%E2%80%83J%EF%BC%8CFAN%E2%80%83X%E2%80%83Y%EF%BC%8CWU%E2%80%83X%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EpH-Responsive%E2%80%83size-shrinkable%E2%80%83mesoporous%E2%80%83silica-based%E2%80%83nanocarriers%E2%80%83%0Afor%E2%80%83improving%E2%80%83tumor%E2%80%83penetration%E2%80%83and%E2%80%83therapeutic%E2%80%83efficacy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENanoscale%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C14%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A1271-1284%EF%BC%8E

11、SUN%E2%80%83Y%EF%BC%8CSAI%E2%80%83H%EF%BC%8CSPOTH%E2%80%83K%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EStimuli%02r%20e%20s%20p%20o%20n%20si%20v%20e%E2%80%83%20s%20h%20a%20p%20e%20s%20hifti%20n%20g%E2%80%83%20m%20e%20s%20o%20p%20o%20r%20o%20u%20s%E2%80%83%20sili%20c%20a%E2%80%83%0Ananoparticles%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENano%E2%80%83Lett%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C16%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A651-655%EF%BC%8E

12、WANG%E2%80%83S%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Z%EF%BC%8CYU%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETumor-specific%E2%80%83%0Adrug%E2%80%83%20release%E2%80%83and%E2%80%83%20reactive%E2%80%83oxygen%E2%80%83%20species%E2%80%83generation%E2%80%83%0Afor%E2%80%83cancer%E2%80%83chemo%2Fchemodynamic%E2%80%83combination%E2%80%83therapy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C6%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A1801986%EF%BC%8E

13、%E2%80%83%20CHENG%E2%80%83G%EF%BC%8CZONG%E2%80%83W%EF%BC%8CGUO%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EProgrammed%E2%80%83%0Asize-changeable%E2%80%83nanotheranostic%E2%80%83agents%E2%80%83for%E2%80%83enhanced%E2%80%83%0Aimaging-guided%E2%80%83%20chemo%2Fphotodynamic%E2%80%83%20combination%E2%80%83%0Atherapy%E2%80%83and%E2%80%83fast%E2%80%83elimination%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C%0A2021%EF%BC%8C33%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2100398%EF%BC%8E

14、%E2%80%83%20NAM%E2%80%83J%EF%BC%8CHA%E2%80%83Y%E2%80%83S%EF%BC%8CHWANG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EpH-responsive%E2%80%83%0Agold%E2%80%83nanoparticles-in-liposome%E2%80%83hybrid%E2%80%83nanostructures%E2%80%83%0Afor%E2%80%83enhanced%E2%80%83systemic%E2%80%83tumor%E2%80%83delivery%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANanoscale%EF%BC%8C2013%EF%BC%8C5%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A10175-10178%EF%BC%8E

15、CAO%E2%80%83Z%EF%BC%8CLI%E2%80%83D%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBioorthogonal%E2%80%83in%E2%80%83situ%E2%80%83%0Aassembly%E2%80%83of%E2%80%83nanomedicines%E2%80%83as%E2%80%83drug%E2%80%83depots%E2%80%83for%E2%80%83extracellular%E2%80%83%0Adrug%E2%80%83delivery%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%E2%80%83Communications%EF%BC%8C2022%0A%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A2038%EF%BC%8E

16、ZHONG%E2%80%83X%E2%80%83Y%EF%BC%8CHE%E2%80%83X%E2%80%83F%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EWarburg%E2%80%83%0Aeffect%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%9Athe%E2%80%83emerging%E2%80%83roles%E2%80%83in%E2%80%83tumor%E2%80%83%0Amicroenvironment%E2%80%83and%E2%80%83therapeutic%E2%80%83implications%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AJ%E2%80%83Hematol%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C15%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A160%EF%BC%8E

17、HARDY%E2%80%83S%EF%BC%8CWONG%E2%80%83N%E2%80%83N%EF%BC%8CMULLER%E2%80%83W%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AOverexpression%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%20protein%E2%80%83tyrosine%E2%80%83%20phosphatase%E2%80%83%0APRL-2%E2%80%83%20correlates%E2%80%83%20with%E2%80%83%20breast%E2%80%83tumor%E2%80%83formation%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Aprogression%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2010%EF%BC%8C70%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A8959-8967%EF%BC%8E

18、HUANG%E2%80%83R%E2%80%83H%EF%BC%8CNAYEEM%E2%80%83N%EF%BC%8CHE%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESelf%02complementary%E2%80%83zwitterionic%E2%80%83peptides%E2%80%83direct%E2%80%83nanoparticle%E2%80%83%0Aassembly%E2%80%83and%E2%80%83enable%E2%80%83enzymatic%E2%80%83selection%E2%80%83of%E2%80%83endocytic%E2%80%83%0Apathways%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C34%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae2104962%EF%BC%8E

19、AI%E2%80%83X%EF%BC%8CHO%E2%80%83C%E2%80%83J%E2%80%83H%EF%BC%8CAW%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIn%E2%80%83%20vivo%E2%80%83%20covalent%E2%80%83%0Ac%20ross-linking%E2%80%83%20of%E2%80%83%20photon-conve%20rted%E2%80%83%20ra%20re-ea%20rth%E2%80%83%0Ananostructures%E2%80%83for%E2%80%83tumour%E2%80%83localization%E2%80%83and%E2%80%83theranostics%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2016%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A10432%EF%BC%8E

20、FU%E2%80%83L%E2%80%83H%EF%BC%8CWAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CQI%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENanocatalytic%E2%80%83%0Atheranostics%E2%80%83with%E2%80%83glutathione%E2%80%83depletion%E2%80%83and%E2%80%83enhanced%E2%80%83%0Areactive%E2%80%83oxygen%E2%80%83species%E2%80%83generation%E2%80%83for%E2%80%83efficient%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C33%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae2006892%EF%BC%8E

21、GAO%E2%80%83Z%EF%BC%8CHOU%E2%80%83Y%EF%BC%8CZENG%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ET%20u%20m%20o%20r%E2%80%83%0Ami%20c%20r%20o%20e%20n%20vi%20r%20o%20n%20m%20e%20nt%20-t%20ri%20g%20g%20e%20r%20e%20d%20%E2%80%83%20a%20g%20g%20r%20e%20g%20ati%20o%20n%20%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aantiphagocytosis%E2%80%8399m%E2%80%83Tc-labeled%E2%80%83Fe3O4%E2%80%83nanoprobes%E2%80%83for%E2%80%83%0Aenhanced%E2%80%83tumor%E2%80%83imaging%E2%80%83in%E2%80%83vivo%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C29%EF%BC%8824%EF%BC%89%EF%BC%9A1701095%EF%BC%8E

22、CHENG%E2%80%83X%EF%BC%8CSUN%E2%80%83R%EF%BC%8CYIN%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELight-triggered%E2%80%83%0Aassembly%E2%80%83of%E2%80%83gold%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83photothermal%E2%80%83therapy%E2%80%83%0Aand%E2%80%83photoacoustic%E2%80%83imaging%E2%80%83of%E2%80%83tumors%E2%80%83in%E2%80%83vivo%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C29%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1604894%EF%BC%8E

23、CAO%E2%80%83Z%E2%80%83W%EF%BC%8CLI%E2%80%83W%EF%BC%8CLIU%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EpH-%E2%80%83and%E2%80%83enzyme%02triggered%E2%80%83drug%E2%80%83%20release%E2%80%83as%E2%80%83an%E2%80%83important%E2%80%83process%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%0Adesign%E2%80%83of%E2%80%83anti-tumor%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83systems%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABiomed%E2%80%83Pharmacother%EF%BC%8C2019%EF%BC%88118%EF%BC%89%EF%BC%9A109340%EF%BC%8E

24、LI%E2%80%83H%E2%80%83J%EF%BC%8CDU%E2%80%83J%E2%80%83Z%EF%BC%8CDU%E2%80%83X%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EStimuli-responsive%E2%80%83%0Aclustered%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83improved%E2%80%83tumor%E2%80%83penetration%E2%80%83%0Aand%E2%80%83therapeutic%E2%80%83efficacy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EProc%E2%80%83Natl%E2%80%83Acad%E2%80%83%20Sci%E2%80%83%0AUSA%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C113%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9A4164-4169%EF%BC%8E

25、HAN%E2%80%83M%EF%BC%8CHUANG-FU%E2%80%83M%E2%80%83Y%EF%BC%8CGUO%E2%80%83W%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMMP-%0A2-sensitive%E2%80%83HA%E2%80%83end-conjugated%E2%80%83poly%EF%BC%88amidoamine%EF%BC%89%0Adendrimers%E2%80%83%20via%E2%80%83%20click%E2%80%83%20reaction%E2%80%83%20to%E2%80%83%20enhance%E2%80%83%20drug%E2%80%83%0Apenetration%E2%80%83into%E2%80%83solid%E2%80%83tumor%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Appl%E2%80%83Mater%E2%80%83%0AInterfaces%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C9%EF%BC%8849%EF%BC%89%EF%BC%9A42459-42470%EF%BC%8E

26、HU%E2%80%83C%EF%BC%8CCUN%E2%80%83X%EF%BC%8CRUAN%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEnzyme%02t%20rigge%20red%E2%80%83%20size%E2%80%83%20sh%20rink%E2%80%83%20and%E2%80%83%20lase%20r-enhanced%E2%80%83%20NO%E2%80%83%0Arelease%E2%80%83%20nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83%20deep%E2%80%83tumor%E2%80%83%20penetration%E2%80%83and%E2%80%83%0Acombination%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomaterials%EF%BC%8C2018%0A%EF%BC%88168%EF%BC%89%EF%BC%9A64-75%EF%BC%8E

27、WANG%E2%80%83J%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83S%EF%BC%8CLI%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPrecise%E2%80%83depletion%E2%80%83of%E2%80%83%0Atumor%E2%80%83seed%E2%80%83and%E2%80%83growing%E2%80%83soil%E2%80%83with%E2%80%83shrinkable%E2%80%83nanocarrier%E2%80%83%0Afor%E2%80%83potentiated%E2%80%83cancer%E2%80%83chemoimmunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C15%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A4636-4646%EF%BC%8E

28、JIN%E2%80%83H%EF%BC%8CZHU%E2%80%83T%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EROS-responsive%E2%80%83%0Ananoparticles%E2%80%83%20based%E2%80%83%20on%E2%80%83%20amphiphilic%E2%80%83%20hyperbranched%E2%80%83%0Apolyphosphoester%E2%80%83for%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%EF%BC%9ALight-triggered%E2%80%83%0Asize-reducing%E2%80%83and%E2%80%83enhanced%E2%80%83tumor%E2%80%83penetration%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABiomaterials%EF%BC%8C2019%EF%BC%88211%EF%BC%89%EF%BC%9A68-80%EF%BC%8E

29、XU%E2%80%83X%EF%BC%8CSAW%E2%80%83P%E2%80%83E%EF%BC%8CTAO%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EROS-responsive%E2%80%83%0Apolyprodrug%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83for%E2%80%83triggered%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83%0Aand%E2%80%83effective%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C29%EF%BC%8833%EF%BC%89%EF%BC%9A1700141%EF%BC%8E

30、LI%E2%80%83S%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83L%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ET%20u%20m%20o%20r%E2%80%83%0Amicroenvironment-tailored%E2%80%83%20weakly%E2%80%83%20cell-interacted%20%20extracellular%E2%80%83delivery%E2%80%83platform%E2%80%83enables%E2%80%83precise%E2%80%83antibody%E2%80%83%0Arelease%E2%80%83and%E2%80%83function%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Funct%E2%80%83Materials%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C29%EF%BC%8843%EF%BC%89%EF%BC%9A1903296%EF%BC%8E

31、LIU%E2%80%83G%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83X%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEngineering%E2%80%83%0Abiomimetic%E2%80%83platesomes%E2%80%83for%E2%80%83pH-responsive%E2%80%83drug%E2%80%83delivery%E2%80%83%0Aand%E2%80%83enhanced%E2%80%83antitumor%E2%80%83activity%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8C31%EF%BC%8832%EF%BC%89%EF%BC%9Ae1900795%EF%BC%8E

32、YANG%E2%80%83%20G%EF%BC%8CPHUA%E2%80%83S%E2%80%83Z%E2%80%83F%EF%BC%8CLIM%E2%80%83W%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%0Ahypoxia-responsive%E2%80%83%20albumin-based%E2%80%83%20nanosystem%E2%80%83for%E2%80%83%0Adeep%E2%80%83tumor%E2%80%83%20penetration%E2%80%83%20and%E2%80%83%20excellent%E2%80%83therapeutic%E2%80%83%0Aefficacy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Mater%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C31%EF%BC%8825%EF%BC%89%EF%BC%9A%0Ae1901513%EF%BC%8E

33、ZHOU%E2%80%83Z%EF%BC%8CCHAN%E2%80%83A%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESynchronous%E2%80%83%0Achemoradiation%E2%80%83%20nanovesicles%E2%80%83%20by%E2%80%83%20X-ray%E2%80%83%20triggered%E2%80%83%0Acascade%E2%80%83of%E2%80%83drug%E2%80%83release%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAngew%E2%80%83Chem%E2%80%83%20Int%E2%80%83Ed%E2%80%83%0AEngl%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C57%EF%BC%8828%EF%BC%89%EF%BC%9A8463-8467%EF%BC%8E

34、%E2%80%83%20HU%E2%80%83X%E2%80%83X%EF%BC%8CHE%E2%80%83P%E2%80%83P%EF%BC%8CQI%E2%80%83G%E2%80%83B%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETransformable%E2%80%83%0Ananomaterials%E2%80%83as%E2%80%83an%E2%80%83artificial%E2%80%83extracellular%E2%80%83matrix%E2%80%83for%E2%80%83%0Ainhibiting%E2%80%83tumor%E2%80%83invasion%E2%80%83and%E2%80%83metastasis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C11%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A4086-4096%EF%BC%8E

35、ZHANG%E2%80%83L%EF%BC%8CJING%E2%80%83D%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETransformable%E2%80%83%0Apeptide%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83arrest%E2%80%83HER2%E2%80%83signalling%E2%80%83and%E2%80%83cause%E2%80%83%0Acancer%E2%80%83cell%E2%80%83death%E2%80%83in%E2%80%83vivo%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Nanotechnol%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C15%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A145-153%EF%BC%8E

36、LI%E2%80%83L%E2%80%83L%EF%BC%8CQIAO%E2%80%83S%E2%80%83L%EF%BC%8CLIU%E2%80%83W%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EIntracellular%E2%80%83%0Aconstruction%E2%80%83%20of%E2%80%83%20topology-controlled%E2%80%83%20polypeptide%E2%80%83%0Ananostructures%E2%80%83with%E2%80%83diverse%E2%80%83biological%E2%80%83functions%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C8%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1276%EF%BC%8E

37、SUN%E2%80%83M%EF%BC%8CYUE%E2%80%83T%EF%BC%8CWANG%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EUltrasound%02responsive%E2%80%83%20peptide%E2%80%83%20nanogels%E2%80%83to%E2%80%83%20balance%E2%80%83%20conflicting%E2%80%83%0Arequirements%E2%80%83for%E2%80%83deep%E2%80%83tumor%E2%80%83penetration%E2%80%83and%E2%80%83prolonged%E2%80%83%0Ablood%E2%80%83circulation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EACS%E2%80%83Nano%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C16%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A9183-9194%EF%BC%8E

38、CHENG%E2%80%83K%EF%BC%8CDING%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHAO%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESequentially%E2%80%83%0Aresponsive%E2%80%83therapeutic%E2%80%83peptide%E2%80%83assembling%E2%80%83nanoparticles%E2%80%83%0Afor%E2%80%83dual-targeted%E2%80%83cancer%E2%80%83immunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENano%E2%80%83%0ALett%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C18%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A3250-3258%EF%BC%8E

1、广东省自然科学基金杰出青年项目（2024B1515020106）；广州市第一人民医院科研启动项目（KY09050042）()