基于生物信息学分析 TRIB2 与结肠癌预后和免疫浸润相关性

来源期刊：广州医药 | 766-774 发布时间：2025-06-20 收稿时间：2025/7/23 17:01:40 阅读量：37

作者：: 万璐颖,

李静宜,

谢贤和,

关键词：: 结肠癌 TRIB2 预后免疫; colon cancer TRIB2 prognosis immunity

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 06. 006

收稿时间：: 2024-04-30
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引用总数：: 0

目的探讨TRIB2在结肠癌中的表达水平及与预后及免疫浸润之间的关系。方法 TIMER数据库分析TRIB2在泛癌种中的表达；TCGA、GSE17538下载结肠癌患者RNA-seq数据和临床信息，评估其与临床病理特征的相关性；生存曲线、单因素和多因素Cox分析探讨TRIB2与预后的相关性，并构建列线图；对TRIB2进行差异基因的富集分析；分析TRIB2表达水平与免疫细胞浸润、免疫检查点、肿瘤突变负荷（TMB）以及免疫治疗敏感性之间的相关性。结果 TRIB2在结肠癌组织中高表达（P＜0.05）；CMS1结肠癌患者TRIB2 mRNA表达水平最高；TRIB2是结肠癌患者的独立预后因素（单因素Cox回归分析：HR=1.397，95%CI：1.100~1.774，P=0.006；多因素Cox回归分析：HR=1.502，95%CI：1.158~1.947，P=0.002）；TRIB2与免疫细胞的浸润密切相关，并且与免疫检查点分子表达水平以及TMB正相关（r=0.39，P＜0.001）；TRIB2的表达水平与免疫检查点抑制剂的疗效相关。结论 TRIB2在结肠癌中高表达且与结肠癌患者预后差和免疫微环境密切相关。

Objective To explore the expression of TRIB2 in colon cancer and its relationship with prognosis and immune cell infiltration．Methods TIMER database was used to analyse the expression of TRIB2 in pan-cancer．RNA-seq data and clinical information of colon cancer patients were downloaded from TCGA and GSE17538 to assess the correlation between TRIB2 with clinicopathological features．Survival curves，univariate and multivariate COX regression analysis were performed to explore the correlation between TRIB2 and prognosis，and a nomogram was constructed．Gene enrichment analyses were performed for TRIB2．Correlations between TRIB2 expression and immune cell infiltration，immune checkpoints，tumor mutation burden（TMB），and immunotherapy sensitivity were analyzed．Results TRIB2 was highly expressed in colon cancer tissues（P＜0.05）．The highest level of TRIB2 mRNA expression was found in CMS1．TRIB2 was an independent prognostic factor for colon cancer patients（univariate Cox regression analysis：HR=1.397，95%CI：1.100-1.774，P=0.006；multivariate Cox regression analysis：HR=1.502，95%CI：1.158-1.947，P=0.002）．TRIB2 was closely associated with immune cell infiltration and positively correlated with the expression level of immune checkpoint molecules as well as TMB（r=0.39，P＜0.001）．The expression of TRIB2 was correlated with the efficacy of immune checkpoint inhibitors．Conclusions TRIB2 is highly expressed in colon cancer and is closely associated with poor prognosis and the immune microenvironment of colon cancer patients．

结肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤^［1-2］。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的最新全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2022），结肠癌在全球36种癌症中的新发病例数和死亡人数分别排名第三位（9.6%）和第二位（9.3%）^［3］，严重威胁人类健康。结肠癌发病隐匿，确诊时可行根治切除手术者不足50%，尽管多学科综合治疗手段提高了结肠癌的疗效，但总体预后较差，5年生存率仅约14%^［4-5］。近年来，随着肿瘤免疫治疗取得的一系列突破性进展，免疫疗法已经逐渐成为治疗黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤的主要手段^［6］。然而，由于特殊的免疫微环境特征，结肠癌免疫治疗研究进展缓慢。以PD-1（programmed death-1）及其配体PD-L1（programmed death-ligand1）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在转移性结肠癌患者中的总体反应率很低^［7-8］，临床疗效不尽如人意。因此，迫切需要寻找新的基于免疫的潜在治疗靶点，对提高结肠癌患者临床治疗效果及改善预后具有重要意义。

TRIB2属于Tribbles假激酶家族，在多种癌症中被认为具有致癌活性，其表达与癌症的发生发展密切相关^［9-10］。TRIB2通过充当支架或信号通路组分参与调控包括细胞周期、衰老、铁死亡、蛋白质降解和化疗敏感性等多种生物学功能^［11-13］。根据Hou等^［14］的研究，TRIB2在结肠癌中的表达上调且与结肠癌患者的生存呈负相关，这表明它可能是结肠癌的诊断和预后生物标志物。因此，本研究拟通过公共数据库探索TRIB2在结肠癌中与患者预后及免疫浸润的相关性，评估其成为结肠癌预后及免疫治疗生物标志物的可能性，为临床诊疗提供新思路。

1 材料与方法

1.1 数据来源

从癌症基因组图谱（T he Cance r Ge nome Atlas，TCGA）和基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GSE17538）分别获取了418例和229例结肠癌患者RNA-seq数据及对应的临床信息（排除生存时间小于等于30 d的患者）。Timer网站（version2）（http：//timer.cistrome.org/）用于分析TRIB2在不同肿瘤组织与邻近正常组织之间的表达情况。

1.2 TRIB2与结肠癌患者临床病理特征

根据TRIB2 mRNA表达水平中位数（2.36）将TCGA-COAD患者分为高、低表达组。R软件包CMSclassifier（https：//github.com/Sage-Bionetworks/CMSclassifier）用于定义结肠癌患者的共识分子亚型（Consensus molecular subgroups，CMSs）。

1.3 TRIB2与预后

采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）方法，根据最佳截断值绘制Kaplan-Meier（KM）生存曲线，评估TRIB2高、低表达水平与结肠癌患者总生存时间（overall survival，OS）和无进展生存时间（progression free survival，PFS）之间的相关性。TCGA数据库RNA-seq数据和患者临床信息数据（年龄、性别、TNM分期、CMSs）进行单因素和多因素Cox回归分析筛选有显著影响（P＜0.05）的预后因素。利用R软件包“rms”绘制列线图，评估结肠癌患者1、3、5年的生存概率，并进行了校准曲线分析以评估模型的性能。

1.4 TRIB2共表达分析和功能富集分析

利用Pearson相关性分析鉴定TRIB2相关基因（相关系数r＞0.6）。通过R包“limma对TCGA结肠癌数据进行差异分析，以log|Fold change|＞1且P＜0.05为标准，筛选TRIB2的差异基因。R包“pheatmap”展示差异基因热图。R包“clusterProfiler”用于进行基因本体论（gene ontology，GO）功能注释、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析和基因富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）。

1.5 TRIB2与结肠癌免疫浸润

基质评分（Stromal Score）、免疫评分（Immune Score）和ESTIMATE评分由R软件“ESTIMATE”包计算得出^［15］。采用CIBERSORT算法研究TRIB2高表达组和低表达组免疫细胞浸润情况^［16］，并利用Spearman算法计算免疫细胞与TRIB2表达的相关性。Pearson算法计算TRIB2与免疫检查点mRNA表达水平的相关性。

1.6 TRIB2与结肠癌治疗敏感性分析

单核苷酸变异（SNV）数据从TCGA下载，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）值由R软件包“maftools”计算。Pearson相关分析用于评估TRIB2与TMB之间的相关性。利用癌症药物敏感性基因组学（genomics of drug sensitivity in cancer，GDSC）数据库，运行R软件包“oncoPredict”预测常见结肠癌药物TRIB2高表达组和低表达组之间的敏感性差异。免疫表象评分（immuno pheno scores，IPS）从TCIA数据库（https：//tcia.at/）下载，评分越高代表对抗PD-1或抗CTLA4疗法的反应越好。

1.7 统计学方法

使用R软件（4.3.2版）进行统计分析。采用Wilcoxon检验或非配对t检验来检测两组之间的差异。多组比较采用单因素方差分析（ANOVA）。P＜0.05视为具有统计学意义。

2 结果

2.1 TRIB2在泛肿瘤中的表达

通过Timer网站对TCGA数据进行泛癌表达分析，发现TRIB2在15个瘤种中存在表达差异，其中TRIB2在胆管癌（cholangiocarcinoma，CHOL）、结肠癌（colon adenocarcinoma，COAD）、多形成性胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）、头颈癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSC）、肝癌（liver hepatocellular carcinoma，LIHC）、肺鳞状细胞癌（l u n g squamous cell carcinoma，LUSC）、胃癌（stomach adenocarcinoma，STAD）、甲状腺癌（thyroid carcinoma，THCA）中对比正常组织表达升高，相反，在乳腺癌（breast invasive carcinoma，BRCA）、肾嫌色细胞癌（kidney chromophobe，KICH）、肾乳头状细胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP）、胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma， PAAD）、前列腺癌（prostate adenocarcinoma，PRAD）、子宫内膜样癌（uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）中TRIB2表达下调，见图1。TRIB2表达的多样性表明其在肿瘤发生、发展中可能具有多方面的作用，需要进一步研究。

图 1 TRIB2 在 TCGA 数据库不同肿瘤中的 mRNA 表达水平

注：^* P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001。

2.2 TRIB2与结肠癌患者临床病理特征相关性

为了探索结肠癌中TRIB2与临床病理特征的相关性，我们研究了TRIB2 mRNA表达水平与年龄、性别、TNM分期和CMSs之间的关系。如图2A所示，在TCGA数据库中，结肠癌患者按TRIB2 mRNA表达水平排序，发现TRIB2与CMSs密切相关（P＜0.001），其中，CMS1和CMS4患者更有可能属于TRIB2高表达组，而CMS2和CMS3患者更有可能属于TRIB2低表达组（图2A、D）。而TRIB2高表达组对比低表达组的年龄（P=0.31）、性别（P=0.27）、TNM分期（P=0.31）的分布差异均无统计学意义（图2A~C）。这些结果表明，TRIB2与结肠癌患者分子分型密切相关。

图 2 TRIB2 与结肠癌患者临床病理特征相关性

注：（A）在TCGA数据集中，患者按TRIB2 mRNA表达水平排序。热图显示了TRIB2分组、年龄、性别、TNM分期和CMSs分布；

（B）TCGA数据集中不同性别组TRIB2表达水平；（C）TCGA数据库中不同TNM分期的TRIB2表达水平；（D）TCGA数据集中不同CMS的

TRIB2表达水平。

2.3 TRIB2的预后价值

Kaplan-Meier生存曲线图显示，在TCGA数据集中，TRIB2高表达组患者的OS和PFS比低表达组更短（分别为P＜0.01和P=0.01）（图3A、C）。同样，在GSE17538数据集中TRIB2高表达组患者的预后更差（P＜0.001）（图3B）。与KM分析结果一致，包括年龄、性别、TNM分期、CMSs和TRIB2在内的单因素和多因素Cox回归分析表明，在TCGA中，TRIB2高表达组的预后比低表达组差（单因素：HR=1.397，95%CI：1.100~1.774，P=0.006；多因素：HR=1.502，95%CI：1.158~1.947，P=0.002）（图3D、E），表明TRIB2是结肠癌患者的独立预后危险因素。随后，根据多变量Cox分析结果生成列线图（图3F），为结肠癌患者的预后分层提供了一个临床相关的定量工具。校准曲线结果表明该列线图具有良好的预测效能（图3G）。

图 3 TRIB2 的预后分析及列线图

注：（A）TRIB2高表达组和低表达组患者在TCGA数据库中OS生存曲线；（B）TRIB2高表达组和低表达组患者在GSE17538数据集中

OS生存曲线；（C）TRIB2高表达组和低表达组患者在TCGA中PFS生存曲线；（D，E）TCGA数据库单变量和多变量Cox回归分析；（F）

预测结肠癌患者1、3和5年生存率列线图；（G）校准曲线。

2.4 TRIB2共表达分析和功能富集分析

利用Pearson相关性分析鉴定了38个TRIB2相关基因，其中呈正相关排名前6的基因分别为PLK2、STAT2、DAPK1、SAMD9L、DPYD和ZCCHC2；呈负相关排名前6的基因分别为IHH、CDX2、SLC39A5、GSS、QPRT和ERGIC3（图4A）。根据TRIB2高表达组和低表达组的转录组数据，筛选差异表达基因（图4B），并进行富集分析。GO分析显示，差异基因主要富集的生物学过程（biological processes，BP）为：白细胞趋化、白细胞介导的免疫、细胞因子产生的正向调节、白细胞迁移、激活免疫反应和细胞趋化；主要富集的细胞组分（cellular component，CC）为含胶原蛋白的细胞外基质、质膜外侧、胶原蛋白三聚体、神经元细胞体、内质网腔和分泌颗粒膜；主要富集的分子功能（molecular function，MF）为糖胺聚糖结合、细胞外基质结构成分、肝素结合、免疫受体活性、硫化合物结合、赋予抗张强度的细胞外基质结构成分。此外，GSEA富集分析显示差异基因富集的通路包括：细胞因子受体相互作用、移植物抗宿主疾病、造血细胞系、嗅觉传导和核糖体（图4E）。以上结果提示TRIB2可能参与结肠癌免疫调控，因此我们进一步研究了TRIB2与免疫浸润的相关性。

图 4 TRIB2 共表达分析和功能富集分析

注：（A）TRIB2相关性弦图。红色表示正相关，蓝色表示负相关；（B）TRIB2差异基因表达的热图。红色表示表达上调，蓝色表示

表达下调；（C）GO、（D）KEGG和（E）GSEA对TRIB2高表达组和低表达组差异基因进行富集分析。

2.5 TRIB2与结肠癌免疫浸润相关性

研究利用ESTIMATE算法评估了结肠癌免疫微环境特征，结果显示TRIB2高表达组患者的基质评分、免疫评分和ESTIMATE评分均高于低表达组（P＜0.001）（图5A）。此外，采用CIBERSORT算法对比TRIB2高表达和低表达组免疫细胞浸润情况，发现TRIB2高表达组中滤泡辅助T细胞（T cells follicular helper，Tfh）、单核细胞和M1巨噬细胞浸润高于低表达组，而浆细胞和M0巨噬细胞在低表达组比例更高（P＜0.05）（图5B）。并且，相关性分析显示，TRIB2 mRNA表达水平与Tfh细胞、M1巨噬细胞、NK细胞、CD8⁺ T细胞、单核细胞浸润呈正相关，与浆细胞和M0巨噬细胞浸润呈负相关（P＜0.05）（图5C）。研究进一步分析了TRIB2与免疫检查点mRNA表达水平的相关性，结果表明TRIB2与包括CD274、CTLA4和LAG3在内的多数免疫检查点呈正相关，表明TRIB2表达水平越高，结肠癌细胞免疫逃逸的可能性越大。

图 5 TRIB2 与结肠癌免疫浸润相关性

注：（A）ESTIMATE算法显示了TRIB2高表达组和低表达组之间基质评分、免疫评分和ESTIMATE评分的比较；（B）CIBERSORT算

法对比TRIB2高表达和低表达组免疫细胞浸润情况；（C）TRIB2 mRNA表达水平与免疫细胞浸润的相关性分析；（D）TRIB2与免疫检查点mRNA表达水平的相关性。

2.6 TRIB2与结肠癌治疗敏感性

相关分析显示 TRIB2 与 TMB 呈正相关（r=0.39，P＜0.001）（图6A），表明TRIB2高表达患者的肿瘤异质性更明显。通过对GDSC癌症药物敏感性数据进行分析，发现常见结肠癌化疗和靶向药物中，TRIB2高表达组患者对喜树碱（P＜0.01）、顺铂（P＜0.01）、伊立替康（P＜0.001）、曲美替尼（P＜0.01）、达拉非尼（P＜0.05）和瑞博西利（P＜0.001）敏感性均高于低表达组（图6B）。在免疫治疗方面，通过IPS分析研究了TRIB2与ICIs治疗反应之间的相关性，IPS评分越高代表对抗PD-1或抗CTLA4疗法的反应越好。图6C~F显示，TRIB2低表达组患者在CTLA4_pos_pd1_neg（P=0.031）和CTLA4_neg_pd1_neg（P＜0.001）治疗组的IPS高于TRIB2高表达组，表明低表达组对anti-CTLA4单药治疗可能更敏感。而TRIB2高表达组的IPS在CTLA4_pos_pd1_pos联合治疗组（P=0.01）中更高，表明这部分患者对anti-PD1和anti-CTLA4联合疗法的反应可能更好。

图 6 TRIB2 与 TMB 和治疗敏感性

注：（A）TRIB2与TMB之间的相关性；（B）化疗药物敏感性预测；（C~F）通过IPS预测TRIB2高表达组和低表达组的免疫治疗反

应。

3 讨论

结肠癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤之一^［17］，如何改善患者预后一直是医学研究的重点。近年来，随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，免疫治疗在结肠癌治疗中展现出了前所未有的潜力^［18］。本研究旨在探讨TRIB2与结肠癌的预后和免疫微环境的影响，并评估它作为预后和疗效预测标志物的潜力。

TRIB2参与调控细胞周期、衰老、蛋白质降解和治疗敏感性等多种生理学过程^［9，19］。近年来，其在恶性肿瘤中的表达模式及与肿瘤发生、发展和预后的关系引起了关注。研究发现TRIB2在包括结肠癌、乳腺癌和肺癌多种类型的恶性肿瘤中表达上调^{［11，20］}。并且，在结肠癌中，TRIB2表达水平与患者的生存率呈反比^［14］。以上研究表明TRIB2可能是结肠癌的诊断和预后生物标志物。
本研究基于生物信息学分析，发现TRIB2在包含结肠癌在内的15种肿瘤中表达上调，并且与CMSs密切相关。结直肠癌分型联盟（Colorectal Cancer Subtypes Consortium，CRCSC）确定了四种结直肠癌分子亚型：CMS1（MSI-H免疫型）、CMS2（经典型）、CMS3（代谢型）和CMS4（间充质型）^［21］。CMS4患者中病理分级为高级别肿瘤的比例较高，且患者预后较差。而CMS1则以免疫相关蛋白过度表达为特点^［22］。TRIB2在CMS1和CMS4患者中表达水平较高，表明TRIB2与结肠癌预后和免疫密切相关。生存分析显示，TRIB2高表达组患者生存时间低于低表达组患者，并且单因素和多因素Cox回归分析表明TRIB2是结肠癌患者的独立预后影响因素。此外，基于TRIB2等预后因素构建的列线图为结肠癌患者的预后分层提供了一种新的工具。本研究进一步对TRIB2高表达组和低表达组进行了差异表达基因筛选和富集分析，发现TRIB2主要富集于免疫相关功能。因此，我们研究了TRIB2与结肠癌免疫微环境的相关性，发现TRIB2与免疫细胞浸润和免疫检查点表达水平密切相关，表明TRIB2可能参与结肠癌免疫调控。既往研究表明，高TMB与免疫治疗效果及预后相关^［23-24］。我们研究发现，TRIB2与TMB呈正相关，提示TRIB2可能与结肠癌治疗敏感性相关。IPS分析表明TRIB2高表达组对anti-PD1和anti-CTLA4联合疗法的反应可能更好，而TRIB2低表达组患者对anti-CTLA4单药治疗可能更敏感。以上结果表明，TRIB2是结肠癌免疫治疗效果的潜在预测因子。

然而，本研究仍然存在局限性。首先，本研究基于公共数据库进行相关分析，缺乏临床水平对TRIB2表达水平和生存的验证分析。其次，本研究未涉及TRIB2调控免疫的分子机制及相关通路研究，需进一步实验验证相关结论。

综上所述，TRIB2在结肠癌中起着关键作用，与结肠癌患者预后差及免疫功能显著相关，有望成为结肠癌预后和免疫疗效预测标志物。深入研究TRIB2的相关调控机制将为结肠癌与肿瘤微环境之间的相互作用提供新思路。

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2、黄庆，索彩霞，何凤，等．结直肠癌的早期诊断策略和治疗进展［J］．广州医药，2024．55（1）：1-8．

3、BRAY%E2%80%83F%EF%BC%8CLAVERSANNE%E2%80%83M%EF%BC%8CSUNG%E2%80%83H%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AGlobal%E2%80%83cancer%E2%80%83statistics%E2%80%832022%EF%BC%9AGLOBOCAN%E2%80%83estimates%E2%80%83%0Aof%E2%80%83incidence%E2%80%83and%E2%80%83mortality%E2%80%83worldwide%E2%80%83for%E2%80%8336%E2%80%83cancers%E2%80%83in%E2%80%83%0A185%E2%80%83countries%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECA%E2%80%83Cancer%E2%80%83J%E2%80%83Clin%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C74%0A%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A229-263%EF%BC%8E

4、BREAKSTONE%E2%80%83R%EF%BC%8EColon%E2%80%83cancer%E2%80%83and%E2%80%83immunotherapy%02can%E2%80%83we%E2%80%83go%E2%80%83beyond%E2%80%83microsatellite%E2%80%83instability%3F%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ATransl%E2%80%83Gastroenterol%E2%80%83Hepatol%EF%BC%8C2021%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A12%EF%BC%8E

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9、LIU%E2%80%83Y%E2%80%83R%EF%BC%8CSONG%E2%80%83D%E2%80%83D%EF%BC%8CLIANG%E2%80%83D%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EOncogenic%E2%80%83%0ATRIB2%E2%80%83interacts%E2%80%83with%E2%80%83and%E2%80%83%20regulates%E2%80%83PKM2%E2%80%83to%E2%80%83promote%E2%80%83%0Aaerobic%E2%80%83glycolysis%E2%80%83and%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%E2%80%83cell%E2%80%83procession%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACell%E2%80%83Death%E2%80%83Discov%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C8%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A306%EF%BC%8E

10、ROME%E2%80%83K%E2%80%83S%EF%BC%8CSTEIN%E2%80%83S%E2%80%83J%EF%BC%8CKURACHI%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETrib1%E2%80%83%0Aregulates%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83differentiation%E2%80%83during%E2%80%83chronic%E2%80%83infection%E2%80%83%0Aby%E2%80%83restraining%E2%80%83the%E2%80%83effector%E2%80%83program%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Exp%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C217%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9Ae20190888%EF%BC%8E

11、MAYORAL-VARO%E2%80%83V%EF%BC%8CJIM%C3%89NEZ%E2%80%83L%EF%BC%8CLINK%E2%80%83W%EF%BC%8CThe%E2%80%83%0Acritical%E2%80%83role%E2%80%83of%E2%80%83TRIB2%E2%80%83in%E2%80%83cancer%E2%80%83and%E2%80%83therapy%E2%80%83resistance%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%88Basel%EF%BC%89%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C13%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A2701%EF%BC%8E

12、GUO%E2%80%83S%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8CXUE%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ET%20R%20I%20B%202%E2%80%83%0Adesensitizes%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83via%E2%80%83%CE%B2TrCP-mediated%E2%80%83TFRC%E2%80%83%0Aubiquitiantion%E2%80%83in%E2%80%83liver%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Death%E2%80%83%0ADiscov%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C7%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A196%EF%BC%8E

13、MAI%E2%80%83Z%EF%BC%8CGUO%E2%80%83K%EF%BC%8CSUN%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EExpression%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Arelated%E2%80%83mechanisms%E2%80%83of%E2%80%83miR-100%E2%80%83and%E2%80%83TRIB2%E2%80%83in%E2%80%83COPD%E2%80%83%0Apatients%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Healthc%E2%80%83Eng%EF%BC%8C2022%EF%BC%882022%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A6556208%EF%BC%8E

14、%E2%80%83%20HOU%E2%80%83Z%EF%BC%8CGUO%E2%80%83K%EF%BC%8CSUN%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETRIB2%E2%80%83functions%E2%80%83as%E2%80%83%0Anovel%E2%80%83oncogene%E2%80%83in%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%E2%80%83by%E2%80%83blocking%E2%80%83cellular%E2%80%83senescence%E2%80%83through%E2%80%83AP4%2Fp21%E2%80%83signaling%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83%0ACancer%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C17%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A172%EF%BC%8E

15、YOSHIHARA%E2%80%83K%EF%BC%8CSHAHMORADGOLI%E2%80%83M%EF%BC%8C%0AMART%C3%8DNEZ%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EInferring%E2%80%83tumour%E2%80%83%20purity%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Astromal%E2%80%83and%E2%80%83immune%E2%80%83cell%E2%80%83admixture%E2%80%83from%E2%80%83expression%E2%80%83%0Adata%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2013%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A2612%EF%BC%8E

16、NEWMAN%E2%80%83A%E2%80%83M%EF%BC%8CLIU%E2%80%83C%E2%80%83L%EF%BC%8CGREEN%E2%80%83M%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARobust%E2%80%83%20enumeration%E2%80%83%20of%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20subsets%E2%80%83%20from%E2%80%83%20tissue%E2%80%83%0Aexpression%E2%80%83profiles%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Methods%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C12%0A%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A453-457%EF%BC%8E

17、WANG%E2%80%83H%EF%BC%8CGAO%E2%80%83Y%EF%BC%8CVAFAEI%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%0Achemoresistance%E2%80%83lncRNA%E2%80%83signature%E2%80%83for%E2%80%83%20recurrence%E2%80%83%20risk%E2%80%83%0Astratification%E2%80%83of%E2%80%83colon%E2%80%83cancer%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83chemotherapy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Ther%E2%80%83Nucleic%E2%80%83Acids%EF%BC%8C2022%EF%BC%8827%EF%BC%89%EF%BC%9A427-%0A438%EF%BC%8E

18、LU%E2%80%83H%EF%BC%8CSHI%E2%80%83T%EF%BC%8CWANG%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EB7-H3%E2%80%83inhibits%E2%80%83the%E2%80%83%0AIFN-%CE%B3-dependent%E2%80%83cytotoxicity%E2%80%83of%E2%80%83V%CE%B39V%CE%B42%E2%80%83T%E2%80%83cells%E2%80%83%0Aagainst%E2%80%83colon%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOncoimmunology%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C9%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1748991%EF%BC%8E

19、LIANG%E2%80%83K%EF%BC%8CO%E2%80%99CONNOR%E2%80%83C%EF%BC%8CVEIGA%E2%80%83J%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ATRIB2%E2%80%83%20regulates%E2%80%83normal%E2%80%83and%E2%80%83stress-induced%E2%80%83thymocyte%E2%80%83%0Aproliferation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Discov%EF%BC%8C2016%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A15050%EF%BC%8E

20、LI%E2%80%83K%EF%BC%8CWANG%E2%80%83F%EF%BC%8CYANG%E2%80%83Z%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ETRIB3%E2%80%83promotes%E2%80%83%0AMYC-associated%E2%80%83lymphoma%E2%80%83%20development%E2%80%83through%E2%80%83%0Asuppression%E2%80%83of%E2%80%83UBE3B-mediated%E2%80%83MYC%E2%80%83degradation%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C11%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A6316%EF%BC%8E

21、GUINNEY%E2%80%83J%EF%BC%8CDIENSTMANN%E2%80%83R%EF%BC%8CWANG%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83consensus%E2%80%83molecular%E2%80%83subtypes%E2%80%83of%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Med%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C21%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1350-1356%EF%BC%8E

22、LENZ%E2%80%83H%E2%80%83J%EF%BC%8COU%E2%80%83F%E2%80%83S%EF%BC%8CVENOOK%E2%80%83A%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EImpact%E2%80%83%0Aof%E2%80%83consensus%E2%80%83molecular%E2%80%83subtype%E2%80%83on%E2%80%83survival%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83%0Awith%E2%80%83metastatic%E2%80%83colorectal%E2%80%83cancer%EF%BC%9AResults%E2%80%83%20from%E2%80%83%0ACALGB%2FSWOG%E2%80%8380405%EF%BC%88alliance%EF%BC%89%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Clin%E2%80%83%0AOncol%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C37%EF%BC%8822%EF%BC%89%EF%BC%9A1876-1885%EF%BC%8E

23、SHOLL%E2%80%83L%E2%80%83M%EF%BC%8CHIRSCH%E2%80%83F%E2%80%83R%EF%BC%8CHWANG%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%0Apromises%E2%80%83and%E2%80%83challenges%E2%80%83of%E2%80%83tumor%E2%80%83mutation%E2%80%83burden%E2%80%83as%E2%80%83%0Aan%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83biomarker%EF%BC%9AA%E2%80%83perspective%E2%80%83from%E2%80%83the%E2%80%83%0Ainternational%E2%80%83association%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83%20study%E2%80%83of%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%E2%80%83%0Apathology%E2%80%83committee%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Thorac%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C%0A15%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1409-1424%EF%BC%8E

24、GROSSER%E2%80%83R%EF%BC%8CCHERKASSKY%E2%80%83L%EF%BC%8CCHINTALA%E2%80%83N%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8ECombination%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83with%E2%80%83CAR%E2%80%83T%E2%80%83cells%E2%80%83and%E2%80%83%0Acheckpoint%E2%80%83blockade%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83treatment%E2%80%83of%E2%80%83solid%E2%80%83tumors%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Cell%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C36%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A471-482%EF%BC%8E

1、福建省教育厅中青年教师教育科研项目（JAT210092）()