NXT629 调控脂质代谢改善肝胆结石的机制研究

来源期刊：广州医药 | 644-649 发布时间：2025-05-20 收稿时间：2025/6/19 16:38:09 阅读量：45

作者：: 陈浩,

林梁,

邹来宾,

邱旭彬,

关键词：: NXT629 脂代谢肝胆结石成石饮食 PPAR-α; NXT629 lipid metabolism hepatolithiasis lithogenic diet PPAR-α

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 05. 010

收稿时间：: 2024-09-12
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引用总数：: 0

目的探讨NXT629改善肝胆结石形成的相关机制。方法对C57BL/6J小鼠分别采用常规饮食或成石饮食（LD）喂养，并在LD组小鼠注射PPAR-α拮抗剂NXT629。通过苏木精-伊红染色法染色分析肝脂肪病变，油红O染色检测肝脏脂质的积累，分光光度法检测胆汁或血清中总胆固醇、甘油三酯、磷脂、总胆汁酸、胆固醇饱和指数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇指标；qPCR法检测小鼠肝组织中ABCG5/8、CYP7A1、CYP7B1、PPAR-α和ABCB11 mRNA的表达情况。结果 NXT629通过靶向PPAR-α降低LD组小鼠肝脏中的ABCG5、ABCG8、ABCB11 mRNA水平以及增加CYP7A1、CYP7B1 mRNA水平，进而减少LD诱导的肝胆结石形成并改善脂质代谢紊乱。结论 NXT629可能通过影响脂代谢相关基因表达改善肝胆结石。

肝胆石病是一种常见的消化系统疾病，严重影响着人们生活和健康^［1］。肝胆结石的形成与胆汁中胆固醇和胆汁酸（bile acids，BA）平衡破坏等有关。高胆固醇饮食会引发体内胆固醇过饱和，这也是肝胆结石发病率上升的重要原因^［2-3］。胆固醇分泌是转运蛋白ABCG5/8（a d e n o si n e triphosphate-binding cassette subfamily G member 5/8，ABCG5/8）介导的^［4-5］。BA的合成是胆固醇分解代谢的主要途径，增加肝脏BA的合成可以抑制肝胆结石的形成^［6］。另外，胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7-α hydroxylase，CYP7A1）和细胞色素 P450 家族 27 亚家族 B 成员 1（cytochrome P450 family 27 subfamily b member 1，CYP27B1）在BA合成中发挥重要作用^［7］。

研究发现，降低过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPAR-α）水平可刺激BA分泌，促进胆结石溶解^［8-9］。此外，PPAR-α可促进ATP 结合盒亚家族 A 成员 1（adenosine triphosphate-binding cassette subfamily B member 11，ABCA11）的表达，从而调控胆固醇反向转运^［8］。PPAR-α介导的CYP7A1和CYP27B1下调会导致BA减少，这可能增加了胆结石形成风险^［8，10］。因此，阻止PPAR-α的激活可能是改善肝胆结石的一种策略。NXT629是一种有效、选择性、竞争性的PPAR-α拮抗剂^［11］。本研究拟通过给予小鼠成石饮食（lithogenic diet，LD）6周，并连续4周腹腔注射NXT629，探讨抑制PPAR-α激活改善肝胆结石小鼠模型肝胆结石的形成机制。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物信息 18只6周龄健康雄性C57BL/6J小鼠，体质量（20±2）g，购自广东省实验动物中心，饲养于广州吉妮欧生物科技有限公司无特定病原体级动物实验室。饲养室温保持在20~24 °C，12 h/12 h明暗交替光照，湿度恒定（50±10）%，足量水和饲料，予以自由采食。小鼠分组：对照组（control，Ctrl）、LD组、LD+生理盐水（saline）组和LD+NTX629组。所有动物实验遵循伦理要求，伦理批件号为 JENNIO-IACUC-2023-A056。

1.1.2 试剂和仪器小鼠常规和成石饲料（江苏省协同医药生物工程有限责任公司），其中成石为40%脂肪供能且含1.25%胆固醇、0.5%胆酸钠纯化型饲料；NXT629（上海Abmole公司）；苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色试剂盒（Servicebio公司）；油红O染色试剂盒（abcam公司）；总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride ，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）（南京建成生物工程研究所）；磷脂（phospholipid，PL）和总胆汁酸（total bile acid，TBA）检测试剂盒（abcam公司）；双吡啶甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白质测定试剂盒（Servicebio公司）；TRIzol试剂盒（Invitrogen公司）；PrimeScript RT试剂盒（TaKaRa公司）；Hieff qPCR SYBR green master mix（Yeasen公司）；垂直电泳仪（Servicebio公司）；正置光学显微镜（尼康公司）。

1.2 方法

1.2.1 动物实验小鼠Ctrl组喂养常规饮食，而LD组、LD+ saline组和LD+NTX629组给予成石饮食，连续喂养6周，每组6只小鼠；LD+NTX629组小鼠在第2周后每天腹腔注射30 mg/kg的NXT629，LD+ saline组注射等量生理盐水，连续4周。其中，成石饲料中含有15%的脂肪、1.25%的胆固醇和0.5%的胆汁酸^［12］。6周后，测量每只小鼠的体质量。小鼠喂养6周后，眼眶后血管丛取血，颈椎脱臼处死，取胆囊和肝脏并拍照，记录肝胆结石形成情况，然后立即进行病理学检查或放入液氮备检。

1.2.2 组织病理学检测多聚甲醛固定肝样本并进行石蜡包埋。石蜡切片（4 μm）HE染色。显微镜拍照，分析肝脏脂肪病变。

采用油红O染色测定肝脂质的积累情况。肝样本进行冰冻切片包埋剂包埋，并用油红O染色液染色肝冰冻切片（4 μm），根据相对脂质含量评估脂肪变性肝细胞的百分比，并用ImageJ进行定量。

1.2.3 胆汁中TC、TG、PL和TBA的分析采集小鼠胆囊里的胆汁，进行TC、TG、PL和TBA检测，检测过程具体步骤按照试剂盒的说明书进行。

1.2.4 胆固醇饱和度指数的计算根据Carey表^［13］计算胆囊胆汁胆固醇饱和度指数（cholesterol saturation index，CSI）。CSI为实际胆汁中胆固醇的摩尔百分比/Carey表格中查到的胆汁中可溶解的胆固醇最大摩尔浓度。

1.2.5 血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C的分析小鼠眼球采血，TC、TG、LDL-C和HDL-C测定按照分光光度法进行，具体步骤按照说明书进行。

1.2.6 逆转录-定量聚合酶链反应使用TRIzol法提取肝脏标本的总RNA。根据A260/280的比例，测定RNA产物的纯度在1.8~2.0之间。使用PrimeScript RT试剂盒对RNA进行逆转录，接着进行实时荧光定量PCR（real-time fluorescence quantitative PCR，qPCR）。所有反应均使用ABI Prism 7900HT序列检测系统进行。采用2^−ΔΔCT方法计算折叠变化。所用引物序列由青岛生物科技公司合成。引物序列如表1所示。

表1 用于本研究的引物序列

引物名称	引物序列
GAPDH-F	5'-AGGCCAACCGTGAAAAGATG-3'
GAPDH--R	5'-ATGCCAGTGGTACGACCAGA-3'
ABCG5-F	5'-CGTCCAGAACAACACGCTAA-3'
ABCG5-R	5'-GCTCTCAGCATGGGAAACAG-3'
ABCG8-F	5'-CTTCTGCAATGCCCTCTACAA-3'
ABCG8-R	5'-TGGAGATCCATGCAGGCACTA-3'
CYP7A1-F	5'-ATGTCCTGGAAGACTATTTGCTG-3'
CYP7A1-R	5'-GGACTGATCTAGAGGGGGACACT-3'
PPAR-α-F	5'-TGAACAAAGACGGGATGCTGA-3'
PPAR-α-R	5'-AGGCATTGAACTTCATAGCGA-3'
CYP7B1-F	5'-GGAGAAACAACGCATTGCTATT-3'
CYP7B1-R	5'-GCAATGACAATACAGGTCCGAC-3'
ABCB11-F	5'-TCCATCCGTCAACGATCTAAGTC-3'
ABCB11-R	5'-GGCAGGTTCAACTTCTTCCAC-3'

1.2.7 Western blotting 用含蛋白酶抑制剂的蛋白裂解液提取肝组织总蛋白，用BCA法定量。蛋白质样品的分离通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳进行，然后转移到聚偏二氟乙烯膜上。用5%脱脂奶粉封闭后，将膜与一抗在4 ℃下孵育过夜。再与二抗孵育过夜后，用增强型化学发光试剂显色检测条带，并使用ImageJ软件进行灰度分析。

1.2.8 统计分析数据导入SPSS 22.0进行统计分析，可视化采用GraphPad Prism9.0进行；计量资料用

表示，正态分布采用Levene检验，两组间比较采用非配对样本t检验，不服从正态分布则采用Mann-Whitney U检验；多组比较用单因素方差分析，进一步两两比较用LSD-t检验。如果不服从正态分布，则采用非参数检验（如秩和检验或Kruskal-Wallis检验）。P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NXT629抑制LD诱导的小鼠肝胆结石形成

通过构建了小鼠肝胆结石模型，其中ctrl组胆囊没有观察到结石，结石形成率0%，但是LD组小鼠中5只胆囊观察到黄色颗粒状结石，结石形成率为83.33%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）（图1、图2A）。值得注意的是，LD+NXT629组的小鼠有两只胆囊内有黄色颗粒状，结石形成率为33.33%（图1、图2A），而LD+saline结石形成率为100%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。虽然四组小鼠体质量差异并无统计学意义，但是在肝质量占体质量比中，LD组小鼠高于Ctrl组，LD+saline组高于LD+NXT629组，这说明NXT629治疗后肝质量占体质量比降低（图2B、C）。

图 1 小鼠胆囊外观。

注：Ctrl、LD、LD+saline和LD+NXT629组小鼠胆囊的外观。n=6。

图 2 NXT629 阻止了 LD 诱导的小鼠中肝胆结石的形成。

注：（A）不同组别胆结石的形成率；（B）不同组别小鼠体质量；（C）不同组别小鼠肝质量占体质量比。^* P＜0.05，^****P＜0.001。

2.2 NXT629改善脂质代谢紊乱

本研究HE染色显示，LD及LD+saline喂养的小鼠肝脏中出现大量脂肪空泡以及因此引起的肝索变宽和肝窦狭窄，提示肝脏中存在脂肪变性样病变（图3）；用NXT629处理后上述病理变化得到明显改善（图3）。油红O染色显示，Ctrl组小鼠的肝组织没有明显脂滴（图3），而在来自LD组和LD+saline组的肝组织中则出现较多脂滴，当使用NXT629处理后脂滴的数量显著减少（图3）。另外，LD组和LD+saline组小鼠胆汁中TC、TG、PL和TBA水平高于Ctrl组和LD+NXT629组（图4A~D）。与Ctrl组相比，LD组和LD+saline组小鼠的胆汁具有更高的CSI，但NXT629治疗导致LD组小鼠胆汁的CSI下降（图4E）。同时，与Ctrl组小鼠相比，LD组和LD+saline组小鼠的血清中TC、TG、LDL-C水平较高，HDL-C水平较低，但LD组小鼠接受NXT629治疗后，上述指标的变化出现相反结果（图4F~I）。

图 3 LD 诱导小鼠肝组织的 HE 和油红 O 染色。

注：不同组肝组织HE染色和油红O染色图像（400×）。

图 4 NXT629 降低了 LD 喂养小鼠的脂质代谢紊乱

注：（A~D）不同组（Ctrl、LD、LD+saline和LD+NXT629）小鼠胆汁中TC、TG、PL和TBA的水平；
（E）根据Carey表评估小鼠胆汁中CSI的值；（F~I）小鼠血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C的水平。
^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；n=6。

2.3 NXT629调节脂代谢相关基因表达

RT-qPCR结果显示，在LD组中，ABCG5和ABCG8 mRNA水平较高，但NXT629处理后，LD+saline组喂养小鼠肝组织中ABCG5和ABCG8 mRNA表达水平被抑制（图5A、B）。然后，本研究测定了与胆汁酸合成相关基因CYP7A1和CYP7B1的mRNA水平。结果显示，CYP7A1和CYP7B1 mRNA水平在LD+saline组显著下调（图5C、D）。此外，LD+saline喂养小鼠的肝组织中PPAR-α和ABCB11 mRNA水平也明显升高，但NXT629处理后这些变化得到改善（图5E、F）。

图 5 NXT629 介导的 LD 喂养小鼠肝组织中的脂质相关基因表达

注：（A~F）qPCR检测不同组（Ctrl、LD、LD+saline、LD+NXT629）肝组织中ABCG5、ABCG8、CYP7A1、CYP7B1、PPAR-α和

ABCB11 mRNA水平。^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；n=6。

3 讨论

通过建立小鼠胆石模型，本研究探讨了NXT629在调控肝胆结石形成及其机制中的作用。结果表明，NXT629减少了LD诱导的小鼠肝胆结石形成，并改善了脂质代谢紊乱。这一发现为肝胆结石的预防和治疗提供了新的思路。

PPAR-α是脂质代谢的重要调节因子，已有研究表明它在调控游离脂肪酸的运输、脂质储存、β-氧化以及胆固醇和胆汁酸代谢中起着重要作用^［14-15］。胆汁酸是胆石形成的关键因素之一，而PPAR-α能够通过调控CYP7A1等关键酶的表达影响胆汁酸合成，进而影响胆固醇的代谢平衡^［16］。NXT629作为PPAR-α的拮抗剂，可以抑制PPAR-α的活性^［11］，然而目前较少关注NXT629靶向PPAR-α调节脂代谢的研究，尤其是在胆石形成中的应用。本研究首次提出NXT629作为PPAR-α的拮抗剂，通过下调ABCG5、ABCG8和ABCB11的表达，减少胆固醇的分泌和积累，从而抑制胆石形成，这一发现补充了现有文献的空白，这一研究具有理论和实际参考意义。此外，NXT629通过上调CYP7A1和CYP7B1的表达，促进了胆汁酸的合成，从而改善了胆固醇过饱和的状态。这些结果表明， NXT629通过抑制PPAR-α来调节脂质代谢及胆固醇平衡，代表了一种全新的思路，这不仅为胆石病的预防和治疗提供了新的方向，也揭示了PPAR-α在代谢性疾病中的复杂调控网络。

尽管本研究证明了NXT629在改善肝胆结石形成中的重要作用，但仍需要进一步研究其具体机制。未来的研究可以重点探讨NXT629在不同动物模型中的应用，并进一步验证其在临床中的有效性和安全性。此外，还可以探讨NXT629与其他药物联合使用的潜力，以期获得更好的治疗效果。

综上所述，本研究通过小鼠模型证明了NXT629在抑制肝胆结石形成及改善脂质代谢紊乱中的作用，为肝胆结石的预防和治疗提供了新的研究方向和潜在的治疗手段。

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3、JIN%E2%80%83C%E2%80%83G%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83F%E2%80%83R%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERole%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Aosteopontin%E2%80%83in%E2%80%83diet-induced%E2%80%83brown%E2%80%83gallstone%E2%80%83formation%E2%80%83%0Ain%E2%80%83rats%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EChin%E2%80%83Med%E2%80%83J%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C134%EF%BC%889%EF%BC%89%EF%BC%9A1093-%0A1100%EF%BC%8E

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9、GALLUCCI%E2%80%83G%E2%80%83M%EF%BC%8CHAYES%E2%80%83C%E2%80%83M%EF%BC%8CBOYER%E2%80%83J%E2%80%83L%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EPPAR-mediated%E2%80%83bile%E2%80%83acid%E2%80%83glucuronidation%EF%BC%9A%0ATherapeutic%E2%80%83targets%E2%80%83for%E2%80%83the%E2%80%83treatment%E2%80%83of%E2%80%83cholestatic%E2%80%83liver%E2%80%83%0Adiseases%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECells%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C13%EF%BC%8815%EF%BC%89%EF%BC%9A1296%EF%BC%8E

10、CHEN%E2%80%83Z%EF%BC%8CSHAO%E2%80%83W%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EInhibition%E2%80%83%20of%E2%80%83%0APCSK9%E2%80%83%20prevents%E2%80%83and%E2%80%83alleviates%E2%80%83cholesterol%E2%80%83gallstones%E2%80%83%0Athrough%E2%80%83PPAR%CE%B1-mediated%E2%80%83CYP7A1%E2%80%83activation%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AMetabolism%EF%BC%8C2024%EF%BC%88152%EF%BC%89%EF%BC%9A155774%EF%BC%8E

11、ALMOHAWES%E2%80%83Z%E2%80%83N%EF%BC%8CEL-KOTT%E2%80%83A%EF%BC%8CMORSY%E2%80%83K%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ASalidroside%E2%80%83inhibits%E2%80%83insulin%E2%80%83%20resistance%E2%80%83%20and%E2%80%83%20hepatic%E2%80%83steatosis%E2%80%83%20by%E2%80%83%20downregulating%E2%80%83miR-21%E2%80%83and%E2%80%83%20subsequent%E2%80%83%0Aactivation%E2%80%83of%E2%80%83AMPK%E2%80%83and%E2%80%83upregulation%E2%80%83of%E2%80%83PPAR%CE%B1%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83%0Aliver%E2%80%83and%E2%80%83muscles%E2%80%83of%E2%80%83high%E2%80%83fat%E2%80%83diet-fed%E2%80%83rats%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83%0APhysiol%E2%80%83Biochem%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C130%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A257-274%EF%BC%8E

12、XIA%E2%80%83Y%EF%BC%8CXU%E2%80%83Y%EF%BC%8CLIU%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EGlutaredoxin%E2%80%83%201%E2%80%83%0Aregulates%E2%80%83%20cholesterol%E2%80%83%20metabolism%E2%80%83%20and%E2%80%83%20gallstone%E2%80%83%0Aformation%E2%80%83%20by%E2%80%83influencing%E2%80%83%20protein%E2%80%83%20S-glutathionylation%E2%80%83%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMetabolism%EF%BC%8C2023%EF%BC%88145%EF%BC%89%EF%BC%9A155610%EF%BC%8E

13、ZHANG%E2%80%83F%E2%80%83M%EF%BC%8CJIANG%E2%80%83X%EF%BC%8CLI%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESimplified%E2%80%83%0Acalculation%E2%80%83of%E2%80%83bile%E2%80%83cholesterol%E2%80%83saturation%E2%80%83index%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AHepatobiliary%E2%80%83Pancreat%E2%80%83Dis%E2%80%83Int%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C21%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A293-294%EF%BC%8E

14、YANG%E2%80%83W%EF%BC%8CLING%E2%80%83X%EF%BC%8CHE%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPPAR%CE%B1%2FACOX1%E2%80%83%0Aas%E2%80%83a%E2%80%83novel%E2%80%83target%E2%80%83for%E2%80%83hepatic%E2%80%83lipid%E2%80%83metabolism%E2%80%83disordersinduced%E2%80%83by%E2%80%83per-%E2%80%83and%E2%80%83polyfluoroalkyl%E2%80%83substances%EF%BC%9A%0AAn%E2%80%83integrated%E2%80%83approach%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEnviron%E2%80%83Int%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C%0A178%EF%BC%9A108138%EF%BC%8E

15、%E2%80%83%20ZHANG%E2%80%83L%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EmTORC2%E2%80%83%0Afacilitates%E2%80%83liver%E2%80%83regeneration%E2%80%83through%E2%80%83sphingolipid%02induced%E2%80%83PPAR-%CE%B1-fatty%E2%80%83acid%E2%80%83oxidation%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83%0AMol%E2%80%83Gastroenterol%E2%80%83Hepatol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C14%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A1311-%0A1331%EF%BC%8E

16、ZHONG%E2%80%83J%EF%BC%8CHE%E2%80%83X%EF%BC%8CGAO%E2%80%83X%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EHyodeoxycholic%E2%80%83%0Aacid%E2%80%83%20ameliorates%E2%80%83%20nonalcoholic%E2%80%83fatty%E2%80%83liver%E2%80%83%20disease%E2%80%83%20by%E2%80%83%0Ainhibiting%E2%80%83RAN-mediated%E2%80%83PPAR%CE%B1%E2%80%83nucleus-cytoplasm%E2%80%83%0Ashuttling%E2%80%83%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Commun%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C14%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A5451%EF%BC%8E

1、广州市花都区人民医院重点学科自拟科研项目（23ZDXKZN11）；广州市花都区人民医院院内医学重点学科建设项目（消化病学科 YNZDXK202201）；广州市花都区人民医院院内基金项目（2021B02）()