双硫死亡与其他细胞死亡在卵巢癌治疗中的研究进展

来源期刊：广州医药 | 452-456 发布时间：2025-04-20 收稿时间：2025/5/6 17:31:13 阅读量：111

作者：: 杨佳林,

谢晓英,

关键词：: 卵巢癌双硫死亡细胞死亡癌症治疗; ovarian cancer disulfideptosis cell death cancer therapy

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 04. 004

收稿时间：: 2024-04-07
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卵巢癌是导致女性死亡的全球第五大原因，其治疗效果受限于早期诊断和治疗方案的有限性。近年来，随着靶向治疗的不断发展，细胞死亡途径作为治疗靶点受到广泛关注，其中双硫死亡作为一种新发现的程序性细胞死亡形式，为癌症治疗提供了新的思路。文章探讨了双硫死亡及其他主要细胞死亡途径包括自噬、细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡和铜死亡在卵巢癌治疗中的研究进展，有望为卵巢癌患者提供更有效的治疗选择。

卵巢癌是恶性肿瘤中导致全球女性的主要死亡原因之一^［1］，其诊断和治疗一直是妇科肿瘤研究领域的重点。由于卵巢癌在早期阶段往往缺乏明显症状^［2］及缺乏高效的早期诊断工具，大多数卵巢癌患者在确诊时已处于疾病的晚期（Ⅲ或 Ⅳ期）阶段^［3］，这大大降低了治疗的有效性和患者的生存率。尽管近年来在卵巢癌的治疗上取得了一定进展，包括外科手术、化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）以及靶向疗法等^［4-5］，但治疗效果仍然受限，且常伴随着高复发率和化疗耐药性^［6］。因此，探索新的治疗机制和治疗靶点，以提高治疗效率和减少不良反应，成为该领域的迫切需求。细胞死亡途径作为调控癌症发展和治疗反应的关键机制，近年来受到了广泛的关注。随着研究的深入，更多形式的程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）被逐渐发现并研究，如细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡及铜死亡等^［7-9］。最近，双硫死亡（Disulfidptosis）作为一种新型的细胞死亡方式引起了研究者的兴趣，特别是在癌症治疗领域^［10］。双硫死亡是由细胞内过量胱氨酸积累引起的二硫化物应激导致的快速死亡方式，与传统的细胞死亡途径机制不同^［11］，为癌症治疗提供了新的思路。尽管双硫死亡在卵巢癌治疗中的研究还处于初步阶段，但已有的研究表明，激活双硫死亡途径能够有效诱导卵巢癌细胞的死亡^［12］，且可能与现有治疗手段形成协同效应。此外，与凋亡、坏死等传统细胞死亡方式的比较和相互作用研究，有助于深入理解卵巢癌的治疗机制，并为临床治疗提供更为精准的靶点。鉴于此，本文综述了双硫死亡及其他细胞死亡途径在卵巢癌治疗中的研究进展，通过综合分析各途径的机制、相互作用及其潜在的临床应用价值，以期为卵巢癌的治疗提供新的视角和策略。

1 双硫死亡简述

细胞死亡是一种生命现象，是细胞不可逆的生命过程。细胞死亡在维持细胞体的规范稳态和抑制肿瘤细胞快速增殖的生物过程中起着不可或缺的作用^［13-14］。2018年细胞死亡命名委员会将这一过程为两种类型：意外细胞死亡（accidental cell death，ACD）和PCD^［15-16］。Liu等^［17］首次揭示了一种新型的PCD形式——双硫死亡，区别于传统的凋亡、坏死或自噬等方式。研究发现，在葡萄糖匮乏条件下，癌细胞中高表达的胱氨酸转运体溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11，又称为xCT）加速了细胞质中尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的耗竭，使得氧化还原系统崩溃和细胞快速死亡，导致无法还原的二硫化物积累，诱发二硫化物应激，最终导致二硫化物中毒，这种效应被称为双硫死亡。此外，通过全基因组成簇规律间隔短回文重复序列-CRISPR相关蛋白9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-Cas9，CRISPR-Cas9）筛选，研究人员还发现Rac-WAVE调节复合体（WASP regulatory complex，WRC）介导的假足形成促进了双硫死亡。研究中识别的几个促进双硫死亡的关键基因包括SLC7A11、溶质载体家族3成员2（recombinant solute carrier family 3，member 2，SLC3A2）、重组核糖体蛋白1（recombinant ribophorin I，RPN1）和Nck相关蛋白1（NCK-associated protein 1，NCKAP1）。这些发现揭示了细胞骨架的变化可能不是双硫死亡发生的唯一机制^［18］。双硫死亡的发现为理解细胞死亡的多样性和复杂性提供了新的视角，尤其在探索癌症治疗的新策略中表现出潜在的应用价值。

2 双硫死亡在卵巢癌中的作用

在卵巢癌细胞中，双硫死亡途径的激活情况及其作用机制开始受到关注。双硫死亡是一种新近发现的与代谢相关的细胞死亡方式。在卵巢癌的研究中，通过多组学和双硫死亡相关的预后模型表明，双硫死亡与免疫细胞浸润、肿瘤突变分析及细胞培养等方面密切相关^［19］。还有研究表明SLC7A11可能是卵巢癌的潜在治疗靶点，因为它在改善耐药卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性方面起着关键作用^［20］。这些研究结果表明，双硫死亡在卵巢癌中的作用不仅与细胞的代谢状态密切相关，而且可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞与细胞通信，进而调节肿瘤的生长和转移。双硫死亡作为一种新的细胞死亡方式，为卵巢癌的治疗提供了新的策略方向，并为未来的研究和临床应用开辟了新的路径。

3 其他细胞死亡在卵巢癌治疗中的应用

3.1 自噬

自噬是一种通过自噬途径引起的细胞死亡，不同于凋亡和坏死。自噬是细胞清除受损细胞器和蛋白质聚集体的一种机制，对维持细胞内环境稳定和细胞生存至关重要^［21］。在卵巢癌中，自噬可以发挥双重作用：一方面，自噬通过消除损伤的细胞器和蛋白，帮助癌细胞抵抗治疗引起的压力，促进其生存^［22］；另一方面，过度的自噬可以导致细胞死亡，从而抑制癌细胞生长^［23］。因此，调控自噬活动成为卵巢癌治疗的一个潜在策略。通过药物干预自噬途径，可以促进癌细胞死亡或增强其对传统治疗的敏感性。例如利用自噬激活剂促进自噬死亡，或者使用自噬抑制剂阻断卵巢癌细胞利用自噬逃避死亡^［24］。

3.2 细胞焦亡

细胞焦亡途径主要通过NOD样受体识别病原体或宿主内源性分子，激活炎症小体，随后通过半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，Caspase-1）家族蛋白的激活切割Gasdermin-D（GSDMD）蛋白，导致细胞膜孔洞的形成，细胞焦亡的发生^［25］。细胞焦亡是一种细胞死亡方式，其特点是引发高度炎症反应，其在癌症治疗中的作用尤其值得探究。Wang等^［26］研究表明细胞焦亡与卵巢癌细胞的免疫逃逸机制相关，调节细胞焦亡可能增强免疫治疗的效果。在免疫系统中，焦亡对于平衡先天性免疫和适应性免疫至关重要，并在调节肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中发挥作用。细胞焦亡的炎症特性意味着它能够激活免疫系统对肿瘤的识别和清除^［27］。卵巢癌细胞通过各种机制逃避免疫系统的监视，而通过激活细胞焦亡，可以释放肿瘤相关抗原，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力，从而增强免疫治疗的效果。

3.3 坏死性凋亡

坏死性凋亡是程序性坏死的细胞死亡形式，其特征在于依赖于受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）、坏死性凋亡执行因子蛋白激酶样结构域（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL），而与Caspase-1无关^［28-30］。坏死性凋亡的显著特征之一是细胞膜破裂，细胞内物质释放，并激活多种细胞（包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞）参与内在免疫反应^［31］。通过炎性细胞因子的释放，可能加剧炎症反应，从而在各种生理或病理情况下发挥双重效应^［32］。已有研究表明，坏死性凋亡在卵巢癌发生、发展的过程中扮演着关键角色。研究发现药物如AEZS-126能够通过影响坏死性凋亡过程来抑制卵巢癌细胞的生长和存活^［33］。其他研究发现，RIPK3的表达降低与卵巢癌不良预后密切相关，RIPK3基因表达下降会降低卵巢癌患者生存率^［34］。简言之，坏死性凋亡通过多种机制影响着卵巢癌的进展和治疗效果。因此，干预坏死性凋亡通路可能成为改善卵巢癌患者预后的一个关键策略。

3.4 铁死亡

铁死亡是一种新型调节性细胞死亡，不同于自噬、细胞凋亡和坏死，它主要是由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡形式^［35］。最新研究指出，通过诱导铁死亡可以抑制各种肿瘤细胞的增殖，包括但不限于卵巢癌^［36］。有研究表明铁死亡与化疗、放疗和免疫疗法在抑制卵巢癌细胞生长方面具有协同作用，铁死亡可以抑制卵巢癌细胞的进展，而铁死亡联合化疗、放疗和免疫治疗可以增强肿瘤抑制作用^［37］。铁死亡可以增强化疗敏感性，在卵巢癌化疗中起着至关重要的作用。Xuan等^［38］发现抑制SCD1和FADS2可以促进卵巢癌细胞发生铁死亡，减少对顺铂的耐药性，并增强顺铂的抗癌作用；因此，SCD1/FADS2抑制剂与顺铂联合使用是治疗卵巢癌的有效选择。放疗通常用于治疗卵巢癌患者。Lang等^［39］研究揭示了放疗可以诱导ID8卵巢癌细胞的铁死亡。免疫疗法也被证明能够促进卵巢癌细胞的铁死亡。Wang等^［40］研究发现，免疫疗法激活的CD8⁺ T细胞能够诱导卵巢癌细胞的铁死亡，增强免疫疗法的抗肿瘤效果。未来，靶向铁死亡可能成为卵巢癌的一种新疗法^［41］。

3.5 铜死亡

随着癌症治疗研究的不断深入，新型细胞死亡机制的发现为治疗策略的创新提供了可能性。近年来，一种名为铜死亡（Cuproptosis）的新型细胞死亡引起了关注^［42］。铜是人体中必需的微量元素，与各种信号通路和肿瘤相关的生物学行为密切相关^［43］。然而，铜离子的水平需要严格调控，因为铜离子水平的异常（过高还是过低），都可能对细胞功能产生重大影响。在此背景下，铜死亡作为一种细胞死亡机制的发现，揭示了铜离子水平失衡对细胞生存的潜在致命影响^［44］。在卵巢癌中，通过调节铜离子水平或靶向相关的代谢途径，可以特异性地诱导卵巢癌细胞死亡，抑制肿瘤生长^［45］。此外，铜离子水平不仅可能直接影响癌细胞的存活，还可能通过改变肿瘤微环境，包括血管生成和免疫细胞的功能，从而间接抑制肿瘤的进展^［46］。尽管铜死亡在卵巢癌治疗中的应用潜力显著，但目前相关研究仍处于早期阶段。未来的研究需要进一步探索铜离子在卵巢癌细胞中的具体作用机制，以及如何精确调控铜离子水平或开发靶向铜代谢途径的药物。

4 展望

卵巢癌治疗的复杂性要求对不同细胞死亡途径有深入地理解和有效地调控。自噬、细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡和铜死亡在卵巢癌治疗中各有其作用和机制，通过精准调控这些途径，可以为卵巢癌患者提供更为个性化和有效的治疗方案。细胞死亡途径的相互作用在卵巢癌的治疗中发挥着复杂而重要的作用。通过深入理解这些途径之间的相互作用及其对治疗策略的影响，可以开发出更有效的治疗方案，不仅能够促进癌细胞的死亡，还可以激活免疫系统对抗肿瘤。未来的研究需要进一步探索这些细胞死亡途径之间的相互作用及其与卵巢癌治疗效果之间的关联，从而开发出更加安全、有效的治疗策略，并在此基础上开发出新的治疗靶点和策略，以提高卵巢癌治疗的效果和患者的生存率。

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21、%E2%80%83%20JUNG%E2%80%83S%EF%BC%8CJEONG%E2%80%83H%EF%BC%8CYU%E2%80%83SW%EF%BC%8EAutophagy%E2%80%83%20as%E2%80%83%20a%E2%80%83%0Adecisive%E2%80%83process%E2%80%83for%E2%80%83cell%E2%80%83death%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EExp%E2%80%83Mol%E2%80%83Med%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C52%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A921-930%EF%BC%8E

22、PARK%E2%80%83M%EF%BC%8CCHOE%E2%80%83S%EF%BC%8CSHIN%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPotential%E2%80%83%0Atherapeutic%E2%80%83targets%E2%80%83in%E2%80%83ovarian%E2%80%83cancer%EF%BC%9AAutophagy%E2%80%83and%E2%80%83metabolism%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Biosci%EF%BC%88Landmark%E2%80%83Ed%EF%BC%89%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C28%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A47%EF%BC%8E

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25、%E2%80%83%20VANDENABEELE%E2%80%83P%EF%BC%8CBULTYNCK%E2%80%83G%EF%BC%8CSAVVIDES%E2%80%83%0AS%E2%80%83N%EF%BC%8EPore-forming%E2%80%83%20proteins%E2%80%83as%E2%80%83%20drivers%E2%80%83of%E2%80%83membrane%E2%80%83%0Apermeabilization%E2%80%83in%E2%80%83cell%E2%80%83death%E2%80%83pathways%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENat%E2%80%83Rev%E2%80%83%0AMol%E2%80%83Cell%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C24%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A312-333%EF%BC%8E

26、WANG%E2%80%83A%EF%BC%8CWANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CDU%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPyroptosis%E2%80%83%0Aand%E2%80%83the%E2%80%83tumor%E2%80%83immune%E2%80%83microenvironment%EF%BC%9AA%E2%80%83%20new%E2%80%83%0Abattlefield%E2%80%83in%E2%80%83ovarian%E2%80%83cancer%E2%80%83treatment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiochim%E2%80%83%0ABiophys%E2%80%83Acta%E2%80%83Rev%E2%80%83Cance%EF%BC%8C%E2%80%831879%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A189058%EF%BC%8E

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29、%E2%80%83%20ZHU%E2%80%83X%EF%BC%8CLI%E2%80%83S%EF%BC%8EFerroptosis%EF%BC%8Cnecroptosis%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Apyroptosis%E2%80%83in%E2%80%83gastrointestinal%E2%80%83cancers%EF%BC%9AThe%E2%80%83%20chief%E2%80%83%0Aculprits%E2%80%83of%E2%80%83tumor%E2%80%83progression%E2%80%83and%E2%80%83drug%E2%80%83resistance%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AAdv%E2%80%83Sci%EF%BC%88Weinh%EF%BC%89%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C10%EF%BC%8826%EF%BC%89%EF%BC%9Ae2300824%EF%BC%8E

30、WANG%E2%80%83B%EF%BC%8CCUI%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Q%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ESelenomethionine%E2%80%83%0Aalleviates%E2%80%83LPS-induced%E2%80%83JNK%2FNLRP3%E2%80%83inflammasome%02dependent%E2%80%83%20necroptosis%E2%80%83%20by%E2%80%83modulating%E2%80%83miR-15a%E2%80%83%20and%E2%80%83%0Aoxidative%E2%80%83stress%E2%80%83in%E2%80%83chicken%E2%80%83lungs%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMetallomics%EF%BC%8C%0A2021%EF%BC%8C13%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9Amfab048%EF%BC%8E

31、ZHANG%E2%80%83C%EF%BC%8CLIU%E2%80%83N%EF%BC%8EFerroptosis%EF%BC%8Cnecroptosis%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Apyroptosis%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83occurrence%E2%80%83and%E2%80%83development%E2%80%83of%E2%80%83ovarian%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A920059%EF%BC%8E

32、%E2%80%83%20VERDONCK%E2%80%83S%EF%BC%8CNEMEGEER%E2%80%83J%EF%BC%8CVANDENABEELE%E2%80%83%0AP%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EViral%E2%80%83manipulation%E2%80%83of%E2%80%83host%E2%80%83cell%E2%80%83necroptosis%E2%80%83%0Aand%E2%80%83pyroptosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETrends%E2%80%83Microbiol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C30%0A%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A593-605%EF%BC%8E

33、HAHNE%E2%80%83JC%EF%BC%8CKURZ%E2%80%83A%EF%BC%8CMEYER%E2%80%83S%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAnti%02tumour%E2%80%83activity%E2%80%83of%E2%80%83phosphoinositide-3-kinase%E2%80%83antagonist%E2%80%83%0AAEZS-126%E2%80%83in%E2%80%83models%E2%80%83of%E2%80%83ovarian%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EArch%E2%80%83%0AGynecol%E2%80%83Obstet%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C291%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A131-141%EF%BC%8E

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39、LANG%E2%80%83X%EF%BC%8CGREEN%E2%80%83MD%EF%BC%8CWANG%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARadiotherapy%E2%80%83%20and%E2%80%83immunotherapy%E2%80%83%20promote%E2%80%83tumoral%E2%80%83%0ALipid%E2%80%83oxidation%E2%80%83and%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83via%E2%80%83synergistic%E2%80%83repression%E2%80%83%0Aof%E2%80%83SLC7A11%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Discov%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C9%0A%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A1673-1685%EF%BC%8E

40、WANG%E2%80%83W%EF%BC%8CGREEN%E2%80%83M%EF%BC%8CCHOI%E2%80%83J%E2%80%83E%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECD8%2B%E2%80%83%0AT%E2%80%83%20cells%E2%80%83%20regulate%E2%80%83tumour%E2%80%83ferroptosis%E2%80%83%20during%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%0Aimmunotherapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENature%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C569%0A%EF%BC%887755%EF%BC%89%EF%BC%9A270-274%EF%BC%8E

41、%E2%80%83%20ZHAO%E2%80%83H%EF%BC%8CXU%E2%80%83Y%EF%BC%8CSHANG%E2%80%83H%EF%BC%8EFerroptosis%EF%BC%9AA%E2%80%83%20new%E2%80%83%0Apromising%E2%80%83target%E2%80%83for%E2%80%83ovarian%E2%80%83cancer%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83%0AMed%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C19%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A1847-1855%EF%BC%8E

42、WANG%E2%80%83M%EF%BC%8CZHENG%E2%80%83L%EF%BC%8CMA%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECuproptosis%EF%BC%9A%0AEmerging%E2%80%83%20biomarkers%E2%80%83%20and%E2%80%83%20potential%E2%80%83therapeutics%E2%80%83in%E2%80%83%0Acancers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2023%EF%BC%8813%EF%BC%89%EF%BC%9A1288504%EF%BC%8E

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45、GUO%E2%80%83J%EF%BC%8CSUN%E2%80%83Y%EF%BC%8CLIU%E2%80%83G%EF%BC%8EThe%E2%80%83mechanism%E2%80%83of%E2%80%83copper%E2%80%83%0Atransporters%E2%80%83in%E2%80%83ovarian%E2%80%83cancer%E2%80%83cells%E2%80%83and%E2%80%83the%E2%80%83prospect%E2%80%83of%E2%80%83%0Acuproptosis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Inorg%E2%80%83Biochem%EF%BC%8C2023%EF%BC%88247%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A112324%EF%BC%8E

46、%E2%80%83%20XIE%E2%80%83J%EF%BC%8CYANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CGAO%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECuproptosis%EF%BC%9A%0AMechanisms%E2%80%83and%E2%80%83links%E2%80%83with%E2%80%83cancers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83%0ACancer%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C22%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A46%EF%BC%8E