CD28 和 PD-1 在自发性脑出血预后中的研究进展

来源期刊：广州医药 | 446-451 发布时间：2025-04-20 收稿时间：2025/5/6 17:02:52 阅读量：124

作者：: 沈俊杰,

钟兴明,

蔡勇,

关键词：: 自发性脑出血免疫检查点 PD-1 CD28 脑出血后免疫抑制; spontaneous intracerebral hemorrhage immune checkpoint PD-1 CD28 immune suppression after intracerebral hemorrhage

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 04. 003

收稿时间：: 2024-03-31
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自发性脑出血（SICH）是脑卒中的一种常见形式，其预后通常较差，因此早期评估和调节患者出血后的免疫状态至关重要。免疫检查点是评估T淋巴细胞活跃性和增殖状态的关键指标，监测这些检查点有助于预测脑出血患者的预后。程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞分化抗原28（CD28）作为两个典型的免疫检查点，它们在脑出血预后评估中的应用正逐渐成为研究的热点。该文综述了脑出血后机体免疫状态的变化，以及PD-1和CD28在脑出血后评估和治疗中的研究进展。

自发性脑出血（spontaneous int race reb ral hemorrhage，SICH）特指非头部创伤引起且没有可见的结构性原因的自发性颅内出血，并导致血液在脑实质中聚集。病因主要为高血压性脑出血、脑淀粉样血管病与脑动脉瘤破裂引起的脑出血和老年人脑出血，出血部位多见蛛网膜下出血和自发性脑实质/脑室出血^［1-2］。此外随着抗凝药物的应用，临床上与抗凝相关脑出血的发生率也随之上升^［3］。脑出血是脑卒中的常见原因，全国范围内约10%的脑卒中由脑出血导致，同时脑出血作为最严重的急性脑卒中，其致死率高达40%^［4-5］。随着医疗技术的发展，现各医院基本具有通过手术治疗脑出血的能力，也有通过降压、抗凝等保守治疗限制脑出血。通常情况下，尽管对于脑出血急性期的治疗十分顺利，但是后续发生的脑出血后继发损伤、肺部感染等免疫相关疾病，依然严重影响脑出血患者的预后和生存质量。脑出血早期患者的免疫系统被激活，细胞因子参与颅内炎症反应产生颅内免疫损伤，而受损的大脑在脑出血后会发挥强大的免疫抑制作用，导致肺部与尿路等一系列感染^［6-7］。在脑出血早期掌握患者体内的免疫细胞激活状况，有利于帮助临床医师预测患者后续可能伴发的继发性损伤并及时给予临床干预。本文将分析脑出血后外周血中免疫细胞的程序死亡受体-1（programmed death 1，pd-1）与CD28⁺ 因子表达含量变化，结合相关文献分析其变化对患者的意义，以便于在今后的临床治疗上提供理论根据。

1 脑出血后的免疫系统激活与免疫介导的损伤

对于脑出血后的继发性损伤，越来越多的研究证明其病理过程与免疫系统的诱导有关，且已有一些研究通过应用系统性炎症和免疫状态的系统性评分，来识别和评估SICH后的不良结局和死亡风险。在脑出血发生的短时间内，体内的免疫系统就开始启动，血-脑脊液屏障的通透性会由于血液凝固酶、血红蛋白分解产物以及部分炎性递质的毒性作用而升高，外周血中的免疫细胞等因此进入到颅内，并引发以小胶质细胞和星形胶质细胞活化为特征的炎症反应^［8］。同时，由于SICH后的缺血会导致脑组织的不可逆损伤，内源性损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）从死亡的细胞中释放，DAMPs通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）激活并促使脑内小胶质细胞分泌促炎因子，加上细胞的死亡产物也释放趋化因子，进一步诱导免疫细胞通过血-脑脊液屏障进入神经中枢^［9-10］。中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为评估机体免疫炎症状态的可靠指标，在脑出血后的数小时内会明显升高，且不同程度的脑出血与NLR高值的变化具有一定相关性，可见不同程度的脑出血会导致不同程度的免疫系统激活^［11］。

脑出血后，大脑除了会受到由血肿占位效应引起的原发性损伤外，还有与免疫反应、氧化应激和血-脑脊液屏障破坏促使的继发性损伤，如脑水肿、神经炎症和神经损伤等。在脑出血导致血-脑脊液屏障被破坏后，中枢神经系统中的免疫细胞与外周浸润的免疫细胞相互作用，介导了SICH继发性损伤的病理过程^［12］。颅内浸润的中性粒细胞可黏附于血管内壁导致管腔狭窄，其产生的蛋白酶和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可损伤脑血管组织，导致血-脑脊液屏障破坏加剧炎症反应，破坏神经功能的恢复^［13-14］。由免疫细胞进入脑实质释放的γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子也会介导血脑组织的延迟神经毒性作用^［15］。对于淋巴细胞在继发性脑损伤的作用，部分研究认为这些细胞通过参与了缺血后发生的脑血管功能障碍，或具有导致微血管闭塞的促血栓形成作用，且有部分动物实验观察发现在淋巴细胞缺乏模型中观察到了早期神经保护作用，支持了这一论点^［16］。在脑出血的亚急性期中（3 d~1个月），补体系统会因血-脑脊液屏障的破坏而活化，并进一步导致神经元损伤和血-脑脊液屏障破坏，加重脑水肿；相反的是，在使用补体抑制剂后可减少SICH后神经功能缺损，抑制红细胞溶解，减轻脑损伤^［17］。CD4⁺ T淋巴细胞作为最主要的白细胞群，固然也参与了脑出血后的继发损伤，所以可以通过调节免疫从而发挥对脑组织的保护，这也为通过调节T淋巴细胞活性进而改善脑出血预后结局提供了前提条件^［18-19］。

2 T 淋巴细胞激活及 CD28、PD-1 的表达调控机制

T淋巴细胞的活化增殖需要双重信号，第一信号来自T淋巴细胞抗原识别受体（T c ell receptor，TCR）和主要组织相容复合体（major histocompatibility complex，MHC）-抗原肽复合物的特异性结合，称之为抗原识别；第二信号，即共刺激信号由抗原提成细胞（antigen presenting cell，APC）和T淋巴细胞表面的免疫检查点结合提供。免疫检查点途径是在正常生理条件下控制免疫反应的内源性免疫系统组成部分^［20］。免疫检查点通常可分为共刺激分子和共抑制分子，其中CD28作为第一个公认的共刺激分子，是最主要的第二信号，广泛表达于CD4⁺ T淋巴细胞和CD8⁺ T淋巴细胞表面且在T淋巴细胞活化后表达水平明显升高；而细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体PD-L1作为共抑制分子的代表，是抑制T淋巴细胞受体诱导活化信号的重要调节因子^［21］。

CD28是一种具有同源二聚体结构的糖蛋白，几乎表达于全部的CD4⁺ T淋巴细胞表面，且在TCR/CD3复合物结合后表达增加^［22］。其配体CD80/CD86（B7-1/B7-2）主要存在于抗原呈递细胞表面，并与CD28结合后提供共刺激反应^［23］。CD28的表达对T淋巴细胞的影响是多方面的，如重组细胞结构，产生细胞因子和趋化因子等信号分子，促进内部生化过程，如磷酸化、转录信号转导和代谢等。简而言之，CD28具有促进T淋巴细胞活化和增殖的作用，其中涉及机体免疫反应有以下几个重点：首先CD28对白介素-2（interleukin-2，IL-2）的产生具有重要作用，而IL-2可以促进T淋巴细胞的扩增和细胞周期的推进，且当CD28缺乏会使IL-2生成受阻，导致T淋巴细胞对刺激无反应^［24-25］。其次，CD28受体与其配体CD80/CD86结合后可有效降低T淋巴细胞活化所需阈值，强化活化第一信号，使T淋巴细胞进一步成熟分化并保证免疫反应的特异性起始^［26］。CD28还具有通过诱导抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl）克服Fas诱导，进而抑制细胞死亡的功能^［27］。可见作为T淋巴细胞活化的调控因子，CD28在自身免疫疾病中发挥重要作用。

PD-1，也称为CD279，是免疫球蛋白超家族B7-CD28的一员，表达于部分淋巴结、脾脏、骨髓细胞及未成熟的CD4⁺ 胸腺细胞表面，由2号染色体程序性死亡基因编码，是一个由288个氨基酸残基构成的相对分子质量为50~55 kD的一型跨膜蛋白。通常情况下PD-1在T淋巴细胞上几乎检测不到，但在TCR首次抗原介导激活后其表达会快速上调^［28-29］。PD-1通路用于促进炎症反应下调和恢复免疫系统平衡，降低T淋巴细胞活化程度，限制宿主的免疫病理反应^［30］。对于缺乏PD-1的小鼠，在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后会出现致死的免疫反应，这可能与PD-1通路在早期保护血管系统并降低CD8⁺T淋巴细胞介导的免疫伤害有关，使用了免疫检查点抑制剂后T淋巴细胞的增殖和功能上调^［31-32］。另外PD-1通路也会影响记忆T淋巴细胞的发育和反应，相较于正常T淋巴细胞，从感染小鼠体内分离出的缺乏PD-1的T淋巴细胞可表达更多cc-趋化因子受体和CD62L，并使T淋巴细胞向记忆T淋巴细胞转换表达；同时，在肺部感染后，继发性阻断PD-1后可显著改善CD8⁺ T淋巴细胞的活性^［33-34］。可见PD-1参与体内多种免疫调节，对其进行调节可改善感染患者预后。

3 脑出血后的免疫状态下调与继发性感染

脑出血发生后数小时内发生的炎症会导致继发性损伤和颅内附带脑损伤，然而最新的观点认为机体为了限制炎症对大脑的损害，会启动一种神经保护机制，出现明显的免疫抑制，使全身的免疫系统从促炎状态转变为抗炎主导状态，可表现为淋巴细胞减少，单核细胞功能活性下降，抗炎细胞因子上调和脾萎缩等，但同时这种机制可增加感染的风险，导致后期脑卒中患者的死亡^［35］。目前这些免疫抑制是如何介导尚不清楚，但已有临床证据表明交感神经的激活和应激类固醇、儿茶酚胺释放参与了其中，同时近期也发现肠道及其微生物群参与介导的可能^［36-37］。此外，目前对与脑出血后的免疫抑制的生物学意义也存在多方面讨论猜想，一方面可能是由于淋巴细胞的衰退限制了靶向CNS抗原的自身反应性T淋巴细胞的发育，并减轻了大脑潜在的自身免疫攻击。另一方面认为脑出血后免疫抑制对机体的损害更大，其增加了感染的发生率，且造成急性感染后通过上调共刺激分子和促进抗原呈递来进一步负面影响脑出血预后，并对远期后遗症中有一定影响^［38］。

脾脏作为人体最大的次级淋巴器官，在脑出血时会应激收缩并将免疫细胞释放到循环中以对抗感染和损伤，表面淋巴器官的萎缩和增生一定程度上反映了体内免疫情况。脑出血后诱导的免疫抑制综合征（stroke-induced immunodepression syndrome，SIDS）的特征是卒中后几天内发生继发性淋巴器官严重萎缩，这与脾-脑串联的多种机制（包括交感神经系统/下背侧丘脑-垂体-肾上腺轴、副交感神经系统、趋化因子的产生等）具有一定相关性^［39-41］。Zhang 等^［42］临床研究发现，在脑卒中的14 d内脾脏体积缩小且在这之后患者脾脏来源的T和B淋巴细胞、Th细胞和细胞毒性T淋巴细胞减少，此外在对动物研究中表明脾切除后可减少炎性因子的表达，有效抑制脑水肿，改善神经功能缺陷。因此脑出血后的脾细胞释放和脾萎缩也可能是一种防止大中枢受到炎症损害的一种免疫抑制。

4 CD28 通路与脑出血后炎症损伤和免疫抑制

CD28作为共刺激因子参与T淋巴细胞的活化与增生，在T淋巴细胞激活后表达显著上升，可进一步加重脑出血后的继发炎症损伤。在脑出血后，CD4⁺ T淋巴细胞大量分泌IL-17加剧血肿周围炎症和脑水肿，并且在脑出血早期可以通过表达死亡受体配体并通过肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体的DR5受体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-death receptor 5，TRAIL-DR5）通路诱导内源性脑细胞凋亡，导致血-脑脊液屏障破坏的加剧和脑水肿^{［18，43］}。因此部分研究通过抑制CD80/CD28来间接调节T淋巴细胞的活性，进而抑制颅内炎症反应，改善脑出血的结局。在接受抗B7-1抗体治疗的SICH后小鼠研究中可以发现，接受抗体的小鼠T淋巴细胞增殖率显著下降，且对胸腺/脾脏指数这一评估免疫功能的指标测量发现，在接受抗B7-1抗体治疗后该数值相较对照组有所下降，这也表明外周免疫功能的下调；此外接受治疗的小鼠逆转IFN-γ/IL-4比例失衡并改善了学习记忆功能，降低脑出血后的水迷宫潜伏期，这些表明抑制CD28通路在一定程度上可以改善炎症损伤引起的继发性颅脑损伤^［44］。在最新的研究中，发现CD28作为中枢基因，参与了IL7-IL-7R通路的调节，进而影响SICH后的炎症反应过程^［45］。遗憾的是，目前尚缺少更多的实验论证调节CD28通路与SICH后炎症损伤、机体免疫下调的关系，且有关于通过阻断CD28改善机体免疫状态的相关实验缺乏，但是这也为之后的研究提供了一定的方向。

5 PD-1 通路与脑出血后炎症损伤和免疫抑制

如同上文提到的，PD-1/PD-L1通路用于促进炎症反应下调和恢复免疫系统平衡，其与脑出血后的免疫损伤具有一定相关性。在对SICH小鼠的研究可发现，PD-L1可特异性降低脑内T淋巴细胞浸润的数量，接收了PD-L1治疗的小鼠炎症损伤明显改善，脑细胞损伤减少，血-脑脊液屏障完整性相对较好，而相反，部分接受了抗PD-L1抗体治疗的小鼠的预后表现则更加差^［46］。脑出血后会促使巨噬细胞表面PD-1的表达，同时会增加Fgl-2（具有诱导前血液凝固活性和脑损伤的作用）的水平^［47］。Yuan等^［48］研究显示，相较于正常小鼠，PD-1缺乏的小鼠脑出血后Fgl-2浓度明显升高、脑水肿更加明显，这说明PD-1一定程度上削弱了血肿周围脑组织Fgl-2的表达。另外，PD-L1通路也可能通过其他方面影响脑出血结局，在大脑中动脉闭塞小鼠研究中发现，使用抗PD-1可导致大脑中动脉再灌注后的出血率增高，这也无形中影响了脑出血的结局^［49］。在缺少PD-1的小鼠中，我们可以观察到更明显的巨噬细胞活化和脑水肿。可见PD-L1可以减轻炎症反应，保护血-脑脊液屏障，对脑出血后的颅脑损伤具有一定的保护作用^［50］。

对于脑出血后的免疫抑制治疗，目前已有实验研究证实其潜在可行性，可以通过针对卒中后免疫抑制的体液信号来预防脑出血后感染。在Nuo Cheng的研究中^［51］，通常情况下，在PD-L1在正常人和小鼠的神经元细胞中高表达，在脑出血后3天，其血肿周围区域的PD-L1表达降低，而同时血浆中表达相对应的上调，可能是因为其释放到外周血中参与了免疫抑制。此外，在小鼠SICH模型后立刻使用PD-1单抗可有效逆转T淋巴细胞衰退和脾萎缩，并改善了脑出血后肺部炎症的发病率。可见PD-1通路对于脑出血的预后是一把双刃剑，且可作为脑出血后的“预警”，因其表达水平与脑出血预后具有一定相关性，及时检测外周血PD-1水平可帮助预测患者预后并可通过调节PD-1表达来改善脑出血结局。

6 小结与展望

脑出血后的免疫反应涉及多种细胞和免疫因子，其对中枢神经既有破坏作用又有保护作用。CD28与PD-1作为T淋巴细胞免疫调节因子，在脑出血后免疫应答中的作用是不可忽视的。至今为止，在对改善脑出血患者生活质量的治疗十分有限，对免疫检查点的监测有助于我们第一时间了解到机体的免疫状态并及时做出调整，并且通过对其通路的阻断，可有效抑制脑出血后炎症，减轻继发性损伤，防止脑出血后感染。然而，脑卒中后的炎症损伤和免疫抑制的机制是多方面的，单一因素的分析具有局限性，将CD28与PD-1两者结合起来思考，或形成CD28与PD-1的比值，同时从共刺激因子和共抑制因子两方面入手，可能可以为未来研究脑出血预后和评估方面提供新的思路。

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14、%E2%80%83%20SUNNY%E2%80%83A%EF%BC%8CJAMES%E2%80%83R%E2%80%83R%EF%BC%8CMENON%E2%80%83S%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMatrix%E2%80%83%0Ametalloproteinase-9%E2%80%83inhibitors%E2%80%83as%E2%80%83therapeutic%E2%80%83drugs%E2%80%83for%E2%80%83%0Atraumatic%E2%80%83brain%E2%80%83injury%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENeurochem%E2%80%83Int%EF%BC%8C2024%0A%EF%BC%88172%EF%BC%89%EF%BC%9A105642%EF%BC%8E

15、OHASHI%E2%80%83S%E2%80%83N%EF%BC%8CDELONG%E2%80%83J%E2%80%83H%EF%BC%8CKOZBERG%E2%80%83M%E2%80%83G%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0ARole%E2%80%83of%E2%80%83inflammatory%E2%80%83processes%E2%80%83in%E2%80%83hemorrhagic%E2%80%83stroke%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStroke%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C54%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A605-619%EF%BC%8E

16、KLEINSCHNITZ%E2%80%83C%EF%BC%8CSCHWAB%E2%80%83N%EF%BC%8CKRAFT%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83%0Aal%EF%BC%8EEarly%E2%80%83%20detrimental%E2%80%83T-cell%E2%80%83effects%E2%80%83in%E2%80%83experimental%E2%80%83%0Acerebral%E2%80%83ischemia%E2%80%83%20are%E2%80%83%20neither%E2%80%83%20related%E2%80%83to%E2%80%83%20adaptive%E2%80%83%0Aimmunity%E2%80%83nor%E2%80%83thrombus%E2%80%83formation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBlood%EF%BC%8C%0A2010%EF%BC%8C115%EF%BC%8818%EF%BC%89%EF%BC%9A3835-3842%EF%BC%8E

17、WANG%E2%80%83M%EF%BC%8CHUA%E2%80%83Y%EF%BC%8CKEEP%E2%80%83R%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EComplement%E2%80%83%0Ainhibition%E2%80%83attenuates%E2%80%83early%E2%80%83erythrolysis%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83hematoma%E2%80%83%0Aand%E2%80%83brain%E2%80%83injury%E2%80%83in%E2%80%83aged%E2%80%83rats%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStroke%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C50%0A%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A1859-1868%EF%BC%8E

18、SHI%E2%80%83S%E2%80%83X%EF%BC%8CXIU%E2%80%83Y%EF%BC%8CLI%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ECD4%2B%E2%80%83%20T%E2%80%83%20cells%E2%80%83%0Aaggravate%E2%80%83hemorrhagic%E2%80%83brain%E2%80%83injury%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ESci%E2%80%83Adv%EF%BC%8C%0A2023%EF%BC%8C9%EF%BC%8823%EF%BC%89%EF%BC%9Aeabq0712%EF%BC%8E

19、MRACSKO%E2%80%83E%EF%BC%8CJAVIDI%E2%80%83E%EF%BC%8CNA%E2%80%83S%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ELeukocyte%E2%80%83%0Ainvasion%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83brain%E2%80%83after%E2%80%83experimental%E2%80%83intracerebral%E2%80%83%0Ahemorrhage%E2%80%83in%E2%80%83mice%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStroke%EF%BC%8C2014%EF%BC%8C45%0A%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A2107-2114%EF%BC%8E

20、SHARMA%E2%80%83P%EF%BC%8CSIDDIQUI%E2%80%83B%E2%80%83A%EF%BC%8CANANDHAN%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83next%E2%80%83decade%E2%80%83of%E2%80%83immune%E2%80%83checkpoint%E2%80%83therapy%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACancer%E2%80%83Discov%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C11%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A838-857%EF%BC%8E

21、FILLON%E2%80%83M%EF%BC%8EImmune%E2%80%83checkpoint%E2%80%83inhibitors%E2%80%83may%E2%80%83be%E2%80%83safe%E2%80%83for%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83preexisting%E2%80%83autoimmune%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ACA%E2%80%83Cancer%E2%80%83J%E2%80%83Clin%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C70%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A3-4%EF%BC%8E

22、XIA%E2%80%83S%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83Q%EF%BC%8CNIU%E2%80%83B%EF%BC%8ECD28%EF%BC%9AA%E2%80%83new%E2%80%83drug%E2%80%83target%E2%80%83%0Afor%E2%80%83immune%E2%80%83disease%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECurr%E2%80%83Drug%E2%80%83Targets%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C%0A21%EF%BC%886%EF%BC%89%EF%BC%9A589-598%EF%BC%8E

23、van%E2%80%83COILLIE%E2%80%83S%EF%BC%8CWIERNICKI%E2%80%83B%EF%BC%8CXU%E2%80%83J%EF%BC%8EMolecular%E2%80%83%0Aand%E2%80%83cellular%E2%80%83functions%E2%80%83of%E2%80%83CTLA-4%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Exp%E2%80%83Med%E2%80%83%0ABiol%EF%BC%8C2020%EF%BC%881248%EF%BC%89%EF%BC%9A7-32%EF%BC%8E

24、%E2%80%83%20THOMAS%E2%80%83R%E2%80%83M%EF%BC%8CGAO%E2%80%83L%EF%BC%8CWELLS%E2%80%83A%E2%80%83D%EF%BC%8ESignals%E2%80%83from%E2%80%83%0ACD28%E2%80%83induce%E2%80%83stable%E2%80%83epigenetic%E2%80%83modification%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83IL-2%E2%80%83%0Apromoter%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2005%EF%BC%8C174%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A4639-4646%EF%BC%8E

25、NOEL%E2%80%83P%E2%80%83J%EF%BC%8CBOISE%E2%80%83L%E2%80%83H%EF%BC%8CTHOMPSON%E2%80%83C%E2%80%83B%EF%BC%8E%0ARegulation%E2%80%83of%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83activation%E2%80%83by%E2%80%83CD28%E2%80%83and%E2%80%83CTLA4%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EAdv%E2%80%83Exp%E2%80%83Med%E2%80%83Biol%EF%BC%8C1996%EF%BC%88406%EF%BC%89%EF%BC%9A209-217%EF%BC%8E

26、%E2%80%83%20CIESIELSKA-FIGLON%E2%80%83K%EF%BC%8CLISOWSKA%E2%80%83K%E2%80%83A%EF%BC%8E%0AThe%E2%80%83%20role%E2%80%83%20of%E2%80%83%20the%E2%80%83%20CD28%E2%80%83%20family%E2%80%83%20receptors%E2%80%83%20in%E2%80%83%20T-cell%E2%80%83%0Aimmunomodulation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Mol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C25%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A1274%EF%BC%8E

27、RUSH-KITTLE%E2%80%83%20J%20%EF%BC%8C%20G%20%C3%A1%20MEZ-D%20%C3%AD%20AZ%E2%80%83L%20%EF%BC%8C%0AGRIMBACHER%E2%80%83B%EF%BC%8EInbo%20rn%E2%80%83%20e%20r%20ro%20rs%E2%80%83%20of%E2%80%83%20immunity%E2%80%83%0Aassociated%E2%80%83with%E2%80%83defects%E2%80%83of%E2%80%83self-tolerance%E2%80%83checkpoints%EF%BC%9A%0AThe%E2%80%83CD28%E2%80%83family%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EPediatr%E2%80%83Allergy%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C%0A2022%EF%BC%8C33%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9Ae13886%EF%BC%8E

28、LIU%E2%80%83M%E2%80%83Y%EF%BC%8CKLEMENT%E2%80%83J%E2%80%83D%EF%BC%8CLANGAN%E2%80%83C%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AExpression%E2%80%83regulation%E2%80%83and%E2%80%83function%E2%80%83of%E2%80%83PD-1%E2%80%83and%E2%80%83PD%02L1%E2%80%83in%E2%80%83T%E2%80%83lymphoma%E2%80%83cells%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECell%E2%80%83Immunol%EF%BC%8C2021%0A%EF%BC%88366%EF%BC%89%EF%BC%9A104397%EF%BC%8E

29、ZHANG%E2%80%83T%EF%BC%8CYU-JING%E2%80%83L%EF%BC%8CMA%E2%80%83T%EF%BC%8ERole%E2%80%83of%E2%80%83%20regulation%E2%80%83%0Aof%E2%80%83PD-1%E2%80%83and%E2%80%83PD-L1%E2%80%83expression%E2%80%83in%E2%80%83sepsis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AImmunol%EF%BC%8C2023%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A1029438%EF%BC%8E

30、唐苏予，陈光辉，王真珍．S-ChE联合T细胞表面PD-1水平对脓毒症患者病情预后状况评估的价值［J］．广州医药，2023，54（2）：83-87．

31、%E2%80%83%20SPITERI%E2%80%83A%E2%80%83G%EF%BC%8CSUPRUNENKO%E2%80%83T%EF%BC%8CCUTTS%E2%80%83E%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8ECD8%2B%0A%E2%80%83T%E2%80%83cells%E2%80%83mediate%E2%80%83lethal%E2%80%83lung%E2%80%83pathology%E2%80%83in%E2%80%83%0Athe%E2%80%83absence%E2%80%83of%E2%80%83PD-L1%E2%80%83and%E2%80%83type%E2%80%83%20I%E2%80%83interferon%E2%80%83signalling%E2%80%83%0Afollowing%E2%80%83LCMV%E2%80%83infection%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EViruses%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C16%0A%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A390%EF%BC%8E

32、KLEIN%E2%80%83S%EF%BC%8CGHERSI%E2%80%83D%EF%BC%8CMANNS%E2%80%83M%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPD%02L1%E2%80%83checkpoint%E2%80%83inhibition%E2%80%83narrows%E2%80%83the%E2%80%83antigen-specific%E2%80%83%0AT%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20receptor%E2%80%83%20repertoire%E2%80%83in%E2%80%83%20chronic%E2%80%83lymphocytic%E2%80%83%0Achoriomeningitis%E2%80%83virus%E2%80%83infection%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Virol%EF%BC%8C%0A2020%EF%BC%8C94%EF%BC%8818%EF%BC%89%EF%BC%9Ae00795-e00720%EF%BC%8E

33、SOJATI%E2%80%83J%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CWILLIAMS%E2%80%83J%E2%80%83V%EF%BC%8EClinical%E2%80%83human%E2%80%83%20metapneumovirus%E2%80%83%20isolates%E2%80%83%20show%E2%80%83%20distinct%E2%80%83%0Apathogenesis%E2%80%83%20and%E2%80%83inflammatory%E2%80%83%20profiles%E2%80%83%20but%E2%80%83%20similar%E2%80%83%0ACD8%2B%0A%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83impairment%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EmSphere%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C9%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9Ae0057023%EF%BC%8E

34、%E2%80%83%20AHN%E2%80%83E%EF%BC%8CARAKI%E2%80%83K%EF%BC%8CHASHIMOTO%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ERole%E2%80%83of%E2%80%83%0APD-1%E2%80%83during%E2%80%83effector%E2%80%83CD8%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83differentiation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AProc%E2%80%83Natl%E2%80%83Acad%E2%80%83Sci%E2%80%83U%E2%80%83S%E2%80%83A%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C115%EF%BC%8818%EF%BC%89%EF%BC%9A4749-%0A4754%EF%BC%8E

35、SHIM%E2%80%83R%EF%BC%8CWONG%E2%80%83C%E2%80%83H%E2%80%83Y%EF%BC%8EComplex%E2%80%83%20interplay%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Amultiple%E2%80%83biological%E2%80%83systems%E2%80%83that%E2%80%83contribute%E2%80%83to%E2%80%83post%02stroke%E2%80%83infections%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBrain%E2%80%83Behav%E2%80%83Immun%EF%BC%8C2018%0A%EF%BC%8870%EF%BC%89%EF%BC%9A10-20%EF%BC%8E

36、SHI%E2%80%83K%EF%BC%8CWOOD%E2%80%83K%EF%BC%8CSHI%E2%80%83F%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EStroke-induced%E2%80%83%0Aimmunosuppression%E2%80%83and%E2%80%83poststroke%E2%80%83infection%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AStroke%E2%80%83Vasc%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C3%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A34-41%EF%BC%8E

37、HAN%E2%80%83S%EF%BC%8CCAI%E2%80%83L%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83%20study%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%0Acorrelation%E2%80%83between%E2%80%83stroke%E2%80%83and%E2%80%83gut%E2%80%83microbiota%E2%80%83over%E2%80%83the%E2%80%83%0Alast%E2%80%8320years%EF%BC%9AA%E2%80%83bibliometric%E2%80%83analysis%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AMicrobiol%EF%BC%8C2023%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A1191758%EF%BC%8E

38、%E2%80%83%20LI%E2%80%83X%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83G%EF%BC%8ECNS-peripheral%E2%80%83immune%E2%80%83interactions%E2%80%83%0Ain%E2%80%83hemorrhagic%E2%80%83stroke%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Cereb%E2%80%83%20Blood%E2%80%83%20Flow%E2%80%83%0AMetab%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C43%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A185-197%EF%BC%8E

39、WANG%E2%80%83Y%EF%BC%8CZHAN%E2%80%83G%EF%BC%8CCAI%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EVagus%E2%80%83%20nerve%E2%80%83%0Astimulation%E2%80%83in%E2%80%83brain%E2%80%83diseases%EF%BC%9ATherapeutic%E2%80%83applications%E2%80%83%0Aand%E2%80%83biological%E2%80%83mechanisms%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ENeurosci%E2%80%83Biobehav%E2%80%83%0ARev%EF%BC%8C2021%EF%BC%88127%EF%BC%89%EF%BC%9A37-53%EF%BC%8E

40、SRIHAGULANG%E2%80%83C%EF%BC%8CVONGSFAK%E2%80%83J%EF%BC%8CVANIYAPONG%E2%80%83%0AT%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EPotential%E2%80%83%20roles%E2%80%83of%E2%80%83vagus%E2%80%83%20nerve%E2%80%83%20stimulation%E2%80%83%0Aon%E2%80%83traumatic%E2%80%83brain%E2%80%83injury%EF%BC%9AEvidence%E2%80%83from%E2%80%83in%E2%80%83vivo%E2%80%83and%E2%80%83%0Aclinical%E2%80%83studies%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EExp%E2%80%83Neurol%EF%BC%8C2022%EF%BC%88347%EF%BC%89%EF%BC%9A%0A113887%EF%BC%8E

41、KIM%E2%80%83K%E2%80%83J%EF%BC%8CHWANG%E2%80%83J%EF%BC%8CLEE%E2%80%83K%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENeuron%02microglia%E2%80%83interaction%E2%80%83is%E2%80%83involved%E2%80%83in%E2%80%83anti-inflammatory%E2%80%83%0Aresponse%E2%80%83by%E2%80%83vagus%E2%80%83nerve%E2%80%83stimulation%E2%80%83in%E2%80%83the%E2%80%83prefrontal%E2%80%83%0Acortex%E2%80%83of%E2%80%83rats%E2%80%83injected%E2%80%83with%E2%80%83polyinosinic%EF%BC%9APolycytidylic%E2%80%83%0Aacid%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMol%E2%80%83Neurobiol%EF%BC%8C2024%EF%BC%8E

42、ZHANG%E2%80%83J%EF%BC%8CSHI%E2%80%83K%EF%BC%8CLI%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EOrgan-%E2%80%83and%E2%80%83cell%02specific%E2%80%83immune%E2%80%83%20responses%E2%80%83%20are%E2%80%83%20associated%E2%80%83with%E2%80%83the%E2%80%83%0Aoutcomes%E2%80%83of%E2%80%83intracerebral%E2%80%83hemorrhage%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFASEB%E2%80%83%0AJ%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C32%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A220-229%EF%BC%8E

43、YANG%E2%80%83H%EF%BC%8CGAO%E2%80%83X%EF%BC%8CXIAO%E2%80%83W%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMinocycline%E2%80%83%0Aalleviates%E2%80%83white%E2%80%83matter%E2%80%83injury%E2%80%83following%E2%80%83intracerebral%E2%80%83%0Ahemorrhage%E2%80%83by%E2%80%83%20regulating%E2%80%83CD4%2B%E2%80%83T%E2%80%83cell%E2%80%83differentiation%E2%80%83%0Avia%E2%80%83Notch1%E2%80%83signaling%E2%80%83pathway%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EOxid%E2%80%83Med%E2%80%83Cell%E2%80%83Longev%EF%BC%8C2022%EF%BC%882022%EF%BC%89%EF%BC%9A3435267%EF%BC%8E

44、%E2%80%83%20MA%E2%80%83L%EF%BC%8CSHEN%E2%80%83X%EF%BC%8CGAO%E2%80%83Y%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBlocking%E2%80%83B7-1%2F%0ACD28%E2%80%83%20pathway%E2%80%83%20diminished%E2%80%83long-range%E2%80%83%20brain%E2%80%83%20damage%E2%80%83%0Aby%E2%80%83%20regulating%E2%80%83the%E2%80%83immune%E2%80%83and%E2%80%83inflammatory%E2%80%83%20responses%E2%80%83%0Ain%E2%80%83a%E2%80%83mouse%E2%80%83model%E2%80%83of%E2%80%83intracerebral%E2%80%83hemorrhage%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ANeurochem%E2%80%83Res%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C41%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A1673-1683%EF%BC%8E

45、CUI%E2%80%83J%EF%BC%8CWANG%E2%80%83H%EF%BC%8CLIU%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ENew%E2%80%83insights%E2%80%83into%E2%80%83%0Aroles%E2%80%83of%E2%80%83%20IL-7R%E2%80%83gene%E2%80%83as%E2%80%83a%E2%80%83therapeutic%E2%80%83target%E2%80%83following%E2%80%83%0Aintracerebral%E2%80%83hemorrhage%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Inflamm%E2%80%83Res%EF%BC%8C2024%0A%EF%BC%8817%EF%BC%89%EF%BC%9A399-415%EF%BC%8E

46、HAN%E2%80%83R%20%EF%BC%8C%20LUO%E2%80%83J%20%EF%BC%8C%20SHI%E2%80%83Y%20%EF%BC%8C%20et%E2%80%83al%20%EF%BC%8E%20PD-L1%0A%EF%BC%88programmed%E2%80%83death%E2%80%83ligand%E2%80%831%EF%BC%89protects%E2%80%83%20against%E2%80%83%0Aexperimental%E2%80%83intracerebral%E2%80%83hemorrhage-induced%E2%80%83brain%E2%80%83%0Ainjury%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EStroke%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C48%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A2255-2262%EF%BC%8E

47、%E2%80%83%20YUAN%E2%80%83B%EF%BC%8CFU%E2%80%83F%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EC5a%2FC5aR%E2%80%83%0Apathway%E2%80%83plays%E2%80%83a%E2%80%83vital%E2%80%83%20role%E2%80%83in%E2%80%83brain%E2%80%83inflammatory%E2%80%83injury%E2%80%83%0Avia%E2%80%83initiating%E2%80%83Fgl-2%E2%80%83in%E2%80%83intracerebral%E2%80%83hemorrhage%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AMol%E2%80%83Neurobiol%EF%BC%8C2017%EF%BC%8C54%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A6187-6197%EF%BC%8E

48、YUAN%E2%80%83B%EF%BC%8CHUANG%E2%80%83S%EF%BC%8CGONG%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EProgrammed%E2%80%83death%EF%BC%88PD%EF%BC%89-1%E2%80%83attenuates%E2%80%83macrophage%E2%80%83activation%E2%80%83and%E2%80%83%0Abrain%E2%80%83inflammation%E2%80%83via%E2%80%83%20regulation%E2%80%83of%E2%80%83fibrinogen-like%E2%80%83%0Aprotein%E2%80%832%EF%BC%88Fgl-2%EF%BC%89after%E2%80%83intracerebral%E2%80%83%20hemorrhage%E2%80%83in%E2%80%83%0Amice%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EImmunol%E2%80%83Lett%EF%BC%8C2016%EF%BC%88179%EF%BC%89%EF%BC%9A114-121%EF%BC%8E

49、BODHANKAR%E2%80%83S%EF%BC%8CCHEN%E2%80%83Y%EF%BC%8CLAPATO%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0APD-L1%E2%80%83monoclonal%E2%80%83antibody%E2%80%83treats%E2%80%83ischemic%E2%80%83stroke%E2%80%83by%E2%80%83%0Acontrolling%E2%80%83central%E2%80%83nervous%E2%80%83system%E2%80%83inflammation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0AStroke%EF%BC%8C2015%EF%BC%8C46%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A2926-2934%EF%BC%8E

50、SHAO%E2%80%83A%EF%BC%8CZHU%E2%80%83Z%EF%BC%8CLI%E2%80%83L%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EEmerging%E2%80%83therapeutic%E2%80%83%0Atargets%E2%80%83associated%E2%80%83with%E2%80%83the%E2%80%83immune%E2%80%83system%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83%0Awith%E2%80%83intracerebral%E2%80%83haemorrhage%EF%BC%88ICH%EF%BC%89%EF%BC%9AFrom%E2%80%83%0Amechanisms%E2%80%83to%E2%80%83translation%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EEBioMedicine%EF%BC%8C%0A2019%EF%BC%8845%EF%BC%89%EF%BC%9A615-623%EF%BC%8E

51、CHENG%E2%80%83N%EF%BC%8CWANG%E2%80%83H%EF%BC%8CZOU%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EBrain%02de%20rived%E2%80%83%20p%20rog%20rammed%E2%80%83%20death-ligand%E2%80%83%201%E2%80%83%20mediates%E2%80%83%0Aimmunosuppression%E2%80%83post%E2%80%83intracerebral%E2%80%83hemorrhage%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Cereb%E2%80%83Blood%E2%80%83Flow%E2%80%83Metab%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C42%0A%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A2048-2057%EF%BC%8E

1、浙江省医药卫生科技计划项目（2021KY1096）()