串联质谱技术筛查高危新生儿遗传代谢性疾病的价值分析

来源期刊：广州医药 | 372-376 发布时间：2025-03-20 收稿时间：2025/4/11 10:21:35 阅读量：62

作者：: 罗桂霞,

张琳,

罗福永,

关键词：: 串联质谱技术筛查高危新生儿遗传代谢性疾病; tandem mass spectrometry screening high risk neonates genetic metabolic diseases

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 03. 013

收稿时间：: 2024-07-02
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引用总数：: 2

目的分析串联质谱技术筛查高危新生儿遗传代谢性疾病的价值。方法于2023年1月—2024年3月，选择入住本院新生儿科的995例高危新生儿作为研究对象，采用串联质谱技术进行筛查，对筛查结果进行分析。结果本研究期内995例新生儿初筛查阳性83例，最终确诊5例，假阳性78例，真阴性912例，阳性率8.34%（83/995），真阳性率6.02%（5/83）。确诊病例包括尿素循环障碍及高氨血症4例（其中2例经全外显子组核心家系测序分析确诊鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，基因变异来源为新发），枫糖尿症1例（基因确诊，变异来源为父亲及母亲）。结论在高危新生儿遗传代谢疾病的筛查中，运用串联质谱技术进行筛查，及时有效进行专项检查，早期诊断遗传代谢性疾病，及时控制病情进展，降低死亡率和致残率，从而提高人口素质及生存质量，同时，对遗传代谢病的高危家庭开展咨询，指导优生优育。

Objective To analyze the value of tandem mass spectrometry in screening genetic metabolic diseases in high-

risk neonates．Methods From January 2023 to March 2024，a total of 995 high-risk neonates admitted to the neonatal department of our hospital were selected as the research subjects，tandem mass spectrometry was used for screening，and the screening results were analyzed．Results During the study period，83 of the 995 neonates were positive in the initial screening，5 cases were finally confirmed，78 cases were false positives，and 912 cases were true negatives，with a positive rate of 8.34%（83/995）and a true positive rate of 6.02%（5/83）．The confirmed cases included 4 cases of urea cycle disorder and hyperammonemia（2 cases were confirmed with ornithine carbamyltransferase deficiency by whole exome core family sequencing analysis，and the source of the gene variant was de novo），and 1 case of maple syrup urine disease（genetic diagnosis，the source of the mutation was father and mother）．Conclusions In the screening of genetic metabolic diseases in high-risk neonates，the use of special examinations in tandem mass spectrometry can timely and effectively diagnosis genetic metabolic diseases，therefore timely control the progression of disease and reduce mortality and disability rates，consequently improve the quality of population and life．At the same time，we can provide guidance for good birth and good parenting by carrying out consultation to high-risk genetic metabolic diseases families．

先天性遗传性代谢病（inherited metabolic disease，IMD）是一组由基因突变引起的疾病，导致机体的生化代谢出现异常，这可能是由于酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，使得体内中间代谢产物积累或终末代谢产物缺乏，进而引发一系列临床症状^［1-3］。IMD通常是常染色体隐性遗传疾病，但也包括一小部分常染色体显性遗传、X、Y连锁伴性遗传以及线粒体遗传等^［4-5］。自1908年Garrod首次提出IMD概念以来，已经发现了超过500种不同的遗传代谢疾病，虽然单个遗传代谢病的发病率较低，但考虑到其群体患病率的高度累积，这些疾病的影响不容忽视_［6-7］。新生儿患有遗传代谢疾病时，通常在出生早期并不会显示出明显的症状，而且这些症状缺乏特异性，因此很难通过常规诊断手段来诊断，如果不能及时发现和治疗，一旦出现临床症状，将错过最佳的治疗时机，可能导致终身残疾^［8-9］。在当今科学技术飞速发展的时代，串联质谱技术（tandem mass spectrometry，MS/MS）作为一种极为重要且精密的分析技术，正逐渐在众多领域崭露头角^［10-11］。串联质谱技术是一种基于质谱原理的进阶技术，质谱技术本身旨在对物质的质量 - 电荷比（m/z）进行测定，从而获取有关分子质量等关键信息，而串联质谱技术则在此基础上进行了深度拓展，通过将两个或更多的质谱分析器按照特定的方式组合起来，构建起一个更为复杂且功能强大的分析系统。该技术在处理微量甚至痕量样品时，能够准确地检测出其中的目标成分，且由于其多级分析的特性，该能够在复杂的样品基质中准确地识别目标化合物。对于高危新生儿遗传代谢性疾病来说，早期干预能有效控制疾病进展，减少或避免严重的健康后果，从而降低对新生儿及其家庭的负面影响，提高整体人口素质和生活水平^［12-13］。鉴于此，此次研究针对串联质谱技术筛查高危新生儿遗传代谢性疾病的价值进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2023年1月—2024年3月，选择本院临床中高度怀疑遗传代谢疾病的995例高危新生儿作为研究对象，男、女分别有569、426例，日龄为2~20 d，平均日龄（10.26±4.18）d，出生体质量2.1~4.2 kg，平均体质量（3.01±0.42）kg。

纳入标准：所有入住NICU新生儿；医院伦理审查通过；家属对研究内容了解，并同意。排除标准：家属拒绝检查。

1.2 方法

新生儿空腹3 h采末梢血，采集3个血斑，直径大于8 mm，自然晾干后置于密封袋内送检。采血时间为出生72 h后，并充分哺乳（至少6次）；对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20 d。同时采集3 mL尿液样本。

使用美国SCIEX公司生产的Triple Quad ^TM 4500MD液相色谱串联质谱检测系统，应用广州市丰华生物工程有限公司产的琥珀酰丙酮和非衍生化多种氨基酸、肉碱测定试剂盒。具体操作：末梢血液标本直接采集到血滤纸片上，确保形成均匀的血斑，让血滤纸片在通风处自然晾干，及时将合格的滤纸干血片置于密封袋内，2~8 ℃保存以备检测，检测流程按说明书操作即可。

1.3 观察指标

结合疾病筛查的诊断标准，结合尿液气相色谱-质谱联用（GC/MS）检验时的特异性指标、实验室的检查结果，进行综合的筛查诊断。

1.4 统计学方法

采用Excel统计数据，统计结果采用描述性分析，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 检出阳性患儿疾病资料分布结果

995名新生儿初步筛查阳性83例，初筛阳性率8.34%，其中怀疑氨基酸代谢病57例，怀疑原发性肉碱缺乏症14例，尿素循环障碍4例，有机酸代谢病8例，后经过复查、结合临床表现等排除，最终确诊阳性5例，真阳性率6.02%，包括尿素循环障碍及高氨血症4例（其中2例经基因检测确诊鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症），枫糖尿症1例（经基因检测确诊），995例患儿发病率为0.50%（5/995）；假阳性78例，真阴性912例。

2.2 阳性患儿高危代谢筛查情况

本次确诊阳性患儿5例，筛查结果主要包括氨基酸代谢病、尿素循环障碍及高氨血症两类，见表1。

2.3 本次检查5例遗传代谢病的临床分析及基因结果

筛查出5例遗传代谢性疾病患儿，均为男性，本研究期内以尿素循环障碍及高氨血症为主，男性患儿高发，见表2，3。5例患儿起病时间在2~6 d，首发症状为气促、青紫、呼吸困难、反应差、昏迷等，不具有典型性，通常在就医时病情危重，且容易发生误诊的情况。4例尿素循环障碍及高氨血症中，2例经全外显子组核心家系测序分析确诊鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，基因变异来源为新发。1例枫糖尿症基因确诊变异来源为父亲及母亲。

3 讨论

新生儿遗传代谢性疾病是指在婴儿出生时就拥有的一类由基因突变引起的疾病，通常与体内代谢过程的异常有关，导致身体无法正常分解、吸收或利用特定营养物质^［14］。遗传代谢性疾病多在婴儿出生后很快就会表现出来，并可能对新生儿的健康和发展产生严重影响^［15-16］。新生儿遗传代谢性疾病的发病涉及遗传、环境以及生物化学等多方面的因素，在遗传因素方面，某些基因突变或缺陷可能导致新生儿无法正常代谢特定的物质，例如蛋白质、碳水化合物或脂肪，基因异常可以是单基因遗传病，也可以是复杂的多基因遗传病。环境因素如母体在孕期的营养状况、妊娠期间的毒素暴露以及胎儿发育过程中的其他因素也可能对代谢通路产生影响。代谢通路本身的异常可能由于某些酶的缺失或功能异常而导致代谢产物的积累或缺乏，进而引发一系列疾病^［17-18］。针对新生儿遗传代谢性疾病，早期筛查非常重要，现阶段大部分临床多在出生后不久就进行新生儿疾病筛查，主要通过末梢血取样检测新生儿的血液进行筛查，操作简单而有效，有助于及早发现潜在的问题，并且可以在疾病出现前开始治疗^［19-21］。

MS/MS技术是一种高度精密的分析技术，广泛应用于生物医学领域，通过分析样本中分子离子的质量比来确定化合物结构和成分的高级分析技术，在遗传代谢性疾病筛查中，MS/MS技术可以通过测定体液中特定代谢产物或生化指标的质谱图谱，快速、准确地识别患病风险，并为早期干预提供重要依据^［22-24］。与传统方法相比，MS/MS技术在一次实验中可以同时检测100余项指标和比值，反映40余种遗传代谢病信息，拥有丰富的检测信息，一台质谱仪每天约能检测500份标本，不需要针对性地事先设定检测目标，而是能够全面、快速地进行多组分的分析，大大提高了筛查效率和准确性，并且该技术具有高灵敏度，能解决传统方法无法检测肉碱含量低的缺陷^［25-26］。据统计，由代谢酶缺陷引起的遗传疾病已超过1 000种，虽然单一病种的发病率较低，但由于种类繁多，总体发病率相对较高，而MS/MS技术价格低廉，通过少量的血液样本即可检测出40余种包括氨基酸、有机酸、脂肪代谢紊乱在内的疾病，实现了对遗传代谢性疾病的早期有效筛查，有效改变了传统的“一次试验检测一种疾病”的格局，在新生儿疾病筛查领域得到了广泛应用，能够提高此类疾病的早期发现率^［27-30］。本研究期结果显示，995例新生儿初筛查阳性83例，最终确诊5例，假阳性78例，真阴性912例，阳性率8.34%（83/995），真阳性率6.02%（5/83）。确诊病例包括尿素循环障碍及高氨血症4例（其中2例经全外显子组核心家系测序分析确诊鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，基因变异来源为新发），枫糖尿症1例（基因确诊，变异来源为父亲及母亲）。

综上所述，在高危新生儿遗传代谢疾病的筛查中，运用MS/MS技术进行筛查，并根据筛查结果及时、有效进行专项检查，早期诊断遗传代谢性疾病，有助于及时控制病情进展，降低死亡率和致残率，从而提高人口素质及生存质量，同时应对遗传代谢病的高危家庭开展咨询，指导优生优育。

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1、梅州市医药卫生科研项目（2023-B-9）()