早发冠心病与基因多态性的相关研究进展

来源期刊：广州医药 | 310-315 发布时间：2025-03-20 收稿时间：2025/4/8 16:47:11 阅读量：140

作者：: 朱丽娜,

朱瑛,

王琼,

宋耀鸿,

曹守沛,

关键词：: 基因多态性早发冠心病遗传易感性发病风险; genes polymorphism premature coronary artery disease（pCAD）genetic susceptibility disease risk

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 03. 003

收稿时间：: 2024-03-06
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根据美国国家胆固醇教育计划成人组第三次报告NECP-ATPⅢ会议定义，当男性年龄＜55岁，女性年龄＜65岁诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）时即为早发冠心病（pCAD）。作为冠心病的特殊类型之一，pCAD发生多伴明显家族史。近年来随着早发冠心病患者人数呈明显上升趋势，且单核苷酸多态性（SNP）研究和全基因组关联研究的迅速发展，与早发冠心病相关的基因多态性研究成为热点。笔者利用多个文献数据库检索国内外相关文献，对近年早发冠心病的基因多态性研究进展予以综述，并尝试归纳总结出新的重点研究方向。

研究表明，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）是由遗传和环境共同作用引起的复杂性多基因遗传病^［1］。CAD一直是威胁老年患者的重要心血管疾病，近年来呈明显的年轻化趋势，由于发病年龄明显提前，对患者、家庭及社会都造成了一定的负担。孟德尔遗传规律学^［2］表示：当某个疾病发生得越早时，那它与遗传因素就越有密不可分的关系。所以遗传因素比环境因素对早发冠心病（premature coronary artery disease，pCAD）的影响更关键，因此对早发冠心病基因学的研究成为热点。笔者通过对CNKI、万方、维普、Pubmed等数据库进行文献检索，归纳分析相关研究成果发现，性别、种族、地域、民族等差异对同一种类基因多态性研究结果有重要影响，其次当前针对基因多态性与pCAD相关性的研究多局限于某一种或几种独立的基因，通过探索多种相关性基因的关联作用及其与环境因素的共同作用，明确pCAD的生物致病通路最终逐步形成基因多态性与pCAD的网络结构，对pCAD的临床诊疗和科学研究都有关键意义。

1 基因多态性的概况

基因多态性（hnetic polymorphism）是在同一个群体中有两种及以上的变异类型同时存在的现象，亦称作遗传多态性。人类基因多态性大致分为3大类：单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）、DNA重复序列的多态性（repeat sequence polymorphism，RSP）、DNA片段长度多态性（fragment length polymorphism，FLP），其中SNP在基因组中数量庞大，而且更便于批量检测，因此是目前备受关注的一类多态性。基因多态性不仅可用于传统的遗传分析，还可用于基因定位、疾病关联性分析和疾病分子遗传机制阐释等。其常用的研究方法有聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增、荧光探针法聚合酶链反应（TaqMan polymerase chain reaction，TaqMan PCR）、多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）及DNA测序等。

2 研究成果

2.1 ApoE、LDLR、SCARB1、ABCA1、PON1、CD36参与脂代谢

2.1.1 载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）参与调节血脂水平，因此对冠心病发病风险和动脉粥样硬化程度都有重要影响。ApoE基因有3种等位基因（E2/E3/E4），可以产生6种基因型，其中大量研究表明ApoE基因型E4与pCAD发病有关^［3-5］。于淼等^［6］发现ApoE4不仅影响pCAD的发生而且影响冠状动脉病变严重程度；许璐等^［7］研究发现ApoE基因E3/E3型增加pCAD的发病风险，E3/E4型可影响冠脉病变程度；Zhao等^［3］发现ApoE中的E2等位基因可能是亚洲人pCAD的遗传危险因素，而在国外研究中高加索人中则作为pCAD的保护因素。

2.1.2 低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）和载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB） LDLR和ApoB在脂蛋白代谢中起重要的作用，而各种脂蛋白通过影响脂质水平在各种动脉粥样硬化性疾病的发生、发展中发挥重要作用。ABD El-Aziz等^［8］研究表明LDLR基因的 AA基因型、ApoB基因的 X 等位基因通过提高 Tc 和LDLc 水平导致埃及人 pCAD 易感风险增加。

2.1.3 清除受体B类1型（scavenger receptor class type 1，SCARB1） SCARB1是一种多配体细胞表面受体，在逆胆固醇转运和脂质代谢中发挥关键作用，Goodarzynejad等^［9］研究结果表明SCARB1基因rs5888位点在整个研究人群和女性中与pCAD相关，但在男性中无明显关联性。

2.1.4 三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1） ABCA1是细胞膜上的一种整合膜蛋白，参与胆固醇逆向转运和 HDL-C 生成等过程^［10］。众多研究表明 ABCA1 SNPs 在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生、发展进程中发挥重要作用，且与CAD发病风险及易感性密切相关。实验结果显示^［11］ABCA1 219K等位基因可能通过调控 HDL-C 水平发挥pCAD保护作用，而219RR基因型可能作为pCAD发生风险的生物预测指标。

2.1.5 对氧磷酶1（paraoxonase-1，PON1）人类血清PON1具有抑制LDL-C生成、氧化应激反应等作用。有研究证实^［12］has-miRNA-616基因rs3735590C-T SNP的靶基因PON1与pCAD的发病率风险降低有关，且携带C等位基因是pCAD的独立危险因素。杨春强等^［13］研究结果显示rs3735590和rs6625与吸烟共同作用，可能增加pCAD的发病风险。

2.1.6 CD36 CD36属于B类清道夫受体蛋白家族，其缺乏可导致长链脂肪酸摄取缺陷、高脂血症等脂代谢异常疾病。研究显示CD36的4个单核苷酸多态性与我国北方汉族人群pCAD患病风险增加相关^［14］。

2.2 IL-10、IL-12B、IRF5、TREM-1、OPG、12/15-LOX参与炎症反应

2.2.1 白细胞介素白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）IL-10是一种抗炎细胞因子，已有动物模型中的几项体内和体外实验研究支持IL-10在AS的形成和发展中的保护作用。Posadas-Sánchez等^［15］证实在墨西哥人群中，IL-10-1082 A/G 可降低发生 pCAD 的风险。
白细胞介素-12B（interleukin-12B，IL-12B）有研究评估结果表明，IL-12B rs1363670多态性与墨西哥人pCAD发生风险降低相关^［16］。

2.2.2 干扰素调节因子5（interferon regulatory factor 5，IRF5） IRF5介导促炎细胞因子的产生，有研究发现IRF5五种单倍型基因多态性影响墨西哥人pCAD进展^［17］。

2.2.3 髓样细胞触发受体-1（triggering receptors expressed on myeloid cells-1，TREM-1） TREM是一种免疫球蛋白，参与炎症反应和氧化应激反应。杨勇等^［18］发现TREM-1基因位点rs9471535的多态性与pCAD发生明显相关，且携带CC基因型可能降低pCAD发病风险。

2.2.4 骨保护素（osteoprotegerin，OPG） OPG是一类肿瘤坏死因子受体，可以减少炎症因子，从而避免损害心血管。研究发现OPG基因149及950位点与pCAD发病相关，且950T/C基因型和等位基因分布与冠状动脉病变支数密切相关^［19］。Pe´rez-Herna´ndez等^［20］研究表明OPG基因rs2073618多态性与墨西哥人pCAD发生风险高度相关。

2.2.5 12/15脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15-LOX） 12/15-LOX参与炎症反应。路艳等^［21］发现12/15-LOX基因位点rs916055与pCAD发病相关，且A等位基因可能是pCAD的遗传易感基因。

2.3 HCY、ET-1参与内皮损伤

2.3.1 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）HCY、MTHFR参与炎性反应、氧化应激、促进内皮细胞凋亡等途径，促进动脉粥样硬化性疾病的发生发展。陈斌等^［22］发现MTHFRC677T基因多态性及HCY是pCAD发生的遗传危险因素。亦有研究显示高水平HCY是35岁以下急性冠脉综合征的独立危险因素，并与其冠脉狭窄严重程度密切相关^［23］。

2.3.2 内皮素-1（endothelin-1，ET-1） ET-1能促进内皮细胞中炎症因子的分泌及增强血管紧张素Ⅱ刺激活性氧簇（ROS）的产生等，从而增加AS的风险。涂国胜等^［24］发现Lys198Asn位点中Asn等位基因与pCAD发病显著相关，具体遗传分子作用机制knET-1基通过影响不同的炎症因子，使得ET-1蛋白的表达数量不同，从而影响pCAD发病风险。

2.4 其他

2.4.1 乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2）乙醛脱氢酶2能够减少氧化应激反应引起的组织细胞损伤，从而发挥其保护心血管作用。同时ALDH2还可能通过内皮功能、脂类及糖类代谢等多种机制影响CAD发病。杨美艳等^［25］探讨了ALDH2两种基因型与pCAD患者冠脉狭窄程度的关系，结果显示基因突变型pCAD患者的冠脉狭窄程度更重。

2.4.2 CDKN2B-As1 9q21染色体参与CAD产生的遗传作用机制，而CDKN2B-As1位于9q21.3区域中。许晶晶等^［26］发现CDKN2B-AS1基因多态性不仅与pCAD发生相关，且与冠脉病变程度相关。乔琳等^［27］发现CDKN2B-AS1 基因位点rs4977574 与女性pCAD呈明显相关性，且等位基因G是女性pCAD的遗传易感基因。

2.4.3 微小核糖核酸（microRNA，miRNA）miRNA是一类小分子RNA，参与细胞增殖、分化等环节。既往大量研究表明miRNA与心血管疾病密切相关。贺利平^［28］发现miRNA-1基因型多态性与蒙古族pCAD发生风险密切相关，且CT和CT/TT基因型人群的pCAD易感性明显降低。

2.4.4 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）和DNA甲基转移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A） DNMT3A是一种参与甲基化模式定义的从头甲基化转移酶。Hp感染可产生表观遗传学改变，即DNA甲基化，而甲基化与心血管疾病发展相关。研究发现Hp感染和DNMT3A基因rs13420827位点的GG基因型相互作用可增加墨西哥人pCAD患病风险^［29］。

2.4.5 PNPLA3（patatin-like phospholipase domain-containing 3） PNPLA3基因编码patatin样磷脂酶3，称为脂肪营养素，脂肪素可能在脂肪生成中发挥作用。脂肪肝被认为是CAD的独立危险因素。有研究发现PNPLA3多态性与墨西哥人2型糖尿病患者中pCAD的存在相关^［30］。

2.4.6 丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4） DPP4是一种膜结合外肽酶，其作为炎症、葡萄糖和脂质代谢调节剂的辅助作用可能有助于AS的发生。有研究表明在墨西哥人群中，rs17574 DPP4基因的G等位基因可能是2型糖尿病患者中pCAD的保护性遗传标志^［31］。

2.4.7 解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP） UCP是位于线粒体内膜的整合蛋白，积极参与脂肪的储存，这构成了主要的心血管危险因素。Ricardo Gamboa等^［32］研究表明UCP2 -866（rs659366）多态性与墨西哥人 pCAD 有关。

2.4.8 早发冠心病急性S T段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI） STEMI是冠心病中最严重的类型。据统计发现^［33-34］男性STEMI发病有更年轻化趋势。高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）目前未能证实是冠心病的独立危险因素，但有研究发现UA是早发STEMI独立危险因素^［34］。Ferreira等^［35］认为pCAD患者中尿酸主要通过加重代谢综合症及内皮损伤而增加动脉粥样硬化严重程度，进而导致急性心血管事件发生。Menotti 等^［36］研究结果提示，高危险因素及低保护因素水平可能是早发STEMI的原因之一。

3 总结与展望

随着 pCAD和早发心肌梗死人群的逐年增加，pCAD的基因组学研究成为热点，同时单核酸多态性研究和全基因组关联研究也迅速发展，发现了多个候选基因，使得pCAD的基因多态性研究进展更加深入，也为有pCAD发病风险的年轻患者的早期干预提供有力证据。但是不难发现，国内外不少研究者针对同一种候选基因进行的基因多态性分析，尽管使用的方法学基本相同，但得出的结论却各有不同。归纳的可能原因是：样本数量偏少；样本不均一，例如性别、种族、区域等，这些都对pCAD产生影响；样本筛选标准和统计方法不一致；忽视了基因多态性与pCAD临床表型的内在联系，因为冠心病作为多基因遗传病，发病的主要临床症状可能会有所不同。

首先关于阐释pCAD病各种临床表型产生机制的研究并不完备，因此可以把追踪不同表型的特异性基因位点作为今后的一个研究重点。同时目前大多数基因多态性研究仅局限于探讨某一种或几种相关的基因多态性与pCAD发生的相关性，而通过研究多种基因多态性之间及其与环境因素之间的相互作用来解剖其发病机制，逐步明确早发冠心病的生物致病通路，可能是将来基因多态性在pCAD中应用的前景。其次越来越多研究显示性别、种族、民族、地域差异对pCAD的影响重大，研究具有性别依赖的特异性基因多态性和包括不同地域、民族、种族在内的共同易感基因及特异基因，对pCAD的临床诊疗和科学研究都有关键意义^［37］。未来pCAD的基因多态性研究将为临床持续提供新靶点，更有利于对年轻患者的早期干预和个性化治疗。

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17、POSADAS-S%C3%81NCHEZ%E2%80%83R%EF%BC%8CCARDOSO-SALDA%C3%91A%E2%80%83%0AG%EF%BC%8CFRAGOSO%E2%80%83J%E2%80%83M%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EInterferon%E2%80%83%20regulatory%E2%80%83%0Afactor%E2%80%835%EF%BC%88IRF5%EF%BC%89gene%E2%80%83haplotypes%E2%80%83are%E2%80%83associated%E2%80%83with%E2%80%83%0Apremature%E2%80%83coronary%E2%80%83artery%E2%80%83disease%EF%BC%8Eassociation%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83%0AIRF5%E2%80%83polymorphisms%E2%80%83with%E2%80%83cardiometabolic%E2%80%83parameters%EF%BC%8E%0Athe%E2%80%83genetics%E2%80%83of%E2%80%83atherosclerotic%E2%80%83disease%EF%BC%88GEA%EF%BC%89Mexican%20study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EBiomolecules%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C11%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A443%EF%BC%8E

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30、%E2%80%83%20POSADAS-S%C3%81NCHEZ%E2%80%83R%EF%BC%8CL%C3%93PEZ-URIBE%E2%80%83%20%C3%81R%EF%BC%8C%0APOSADAS-ROMERO%E2%80%83C%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAssociation%E2%80%83%20of%E2%80%83the%E2%80%83%0AI148M%2FPNPLA3%EF%BC%88rs738409%EF%BC%89polymorphism%E2%80%83%20with%E2%80%83%0Apremature%E2%80%83coronary%E2%80%83artery%E2%80%83disease%EF%BC%8Cfatty%E2%80%83liver%EF%BC%8Cand%E2%80%83%0Ainsulin%E2%80%83resistance%E2%80%83in%E2%80%83type%E2%80%832%E2%80%83diabetic%E2%80%83patients%E2%80%83and%E2%80%83healthy%E2%80%83%0Acontrols%EF%BC%8EThe%E2%80%83GEA%E2%80%83study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EImmunobiology%EF%BC%8C%0A2017%EF%BC%8C222%EF%BC%8810%EF%BC%89%EF%BC%9A960-966%EF%BC%8E

31、VARGAS-ALARC%C3%93N%E2%80%83G%EF%BC%8CGONZ%C3%81LEZ-SALAZAR%E2%80%83%0AMDC%EF%BC%8CHERN%C3%81NDEZ-D%C3%8DAZ%E2%80%83COUDER%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAssociation%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83%20rs17574%E2%80%83DPP4%E2%80%83polymorphism%E2%80%83with%E2%80%83%0Apremature%E2%80%83coronary%E2%80%83artery%E2%80%83disease%E2%80%83in%E2%80%83diabetic%E2%80%83patients%EF%BC%9A%0AResults%E2%80%83from%E2%80%83the%E2%80%83cohort%E2%80%83of%E2%80%83the%E2%80%83GEA%E2%80%83Mexican%E2%80%83study%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ADiagnostics%EF%BC%88Basel%EF%BC%89%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C12%EF%BC%887%EF%BC%89%EF%BC%9A1716%EF%BC%8E

32、GAMBOA%E2%80%83R%EF%BC%8CHUESCA-G%C3%93MEZ%E2%80%83C%EF%BC%8CL%C3%93PEZ-P%C3%89REZ%E2%80%83%0AV%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83UCP2%E2%80%83-866G%2FA%EF%BC%8CAla55Val%E2%80%83and%E2%80%83UCP3-%0A55C%2FT%E2%80%83%20polymorphisms%E2%80%83are%E2%80%83associated%E2%80%83with%E2%80%83%20premature%E2%80%83%0Acoronary%E2%80%83artery%E2%80%83disease%E2%80%83and%E2%80%83cardiovascular%E2%80%83%20risk%E2%80%83factors%E2%80%83in%E2%80%83Mexican%E2%80%83population%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EGenet%E2%80%83Mol%E2%80%83Biol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C%0A41%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A371-378%EF%BC%8E

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