安罗替尼联合不同 ALK 抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效比较

来源期刊：广州医药 | 171-178 发布时间：2025-02-20 收稿时间：2025/3/11 17:17:25 阅读量：31

作者：: 麦嘉怡,

陈嘉瑶,

李晓珠,

黄红兵,

刘韬,

周捷,

关键词：: 间变性淋巴瘤激酶阿来替尼塞瑞替尼克唑替尼安罗替尼; anaplastic lymphoma kinase alectinib ceritinib crizotinib anlotinib

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 02. 005

收稿时间：: 2024-05-21
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 0

目的评价不同间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。方法收集ALK突变阳性NSCLC患者的临床资料，筛选服用ALK抑制剂疗效不佳再加用安罗替尼的病例。根据不同的用药方案分为阿来替尼+安罗替尼，塞瑞替尼+安罗替尼和克唑替尼+安罗替尼三个组别。记录患者联合用药前最近一次的影像学检查结果，并以此为基线按Recist1.1评价疗效，以病情进展、患者死亡、停药、改变治疗方案为终点计算各组患者的无事件生存期（EFS），收集肿瘤标志物、血常规和肝功、心功能、肾功能生化检测等指标数据，统计分析患者联合用药前后各项指标的变化。结果经筛选，共纳入49例患者的临床数据。阿来替尼+安罗替尼组有23例，疾病控制率（DCR）为86.96%；平均EFS为（10.8±3.6）个月，中位EFS为8.3个月；塞瑞替尼+安罗替尼组有14例，DCR为71.43%；平均EFS为（6.5±2.9）个月，中位EFS为5.6个月；克唑替尼+安罗替尼组有12列，DCR为66.67%；平均EFS为（7.7±3.2）个月，中位EFS为7.2个月。阿来替尼+安罗替尼组的平均EFS长于另外两组（P＜0.05）。各研究组肿瘤标志物仅有CyFra21-1在克唑替尼+安罗替尼组在联合用药后升高（P＜0.05），生化检测和血常规指标在用药前后差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 ALK抑制剂与安罗替尼联用，疗效最好为阿来替尼，其次为塞瑞替尼，最后为克唑替尼。三种ALK抑制剂与安罗替尼联用后，均未导致心、肝、肾功能和血细胞损害。

Objective To evaluate the efficacy of different anaplastic lymphoma kinase（ALK）inhibitors combined with anlotinib in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）．Methods Clinical data of drug resistant NSCLC patients with ALK positive mutation was collected who were treated with ALK inhibitors and anlotinib synchronously．According to different regimens，three groups were set，alectinib+anlotinib，ceritinib+anlotinib，and crizotinib+anlotinib．The latest imageological examination results of the patient before the synchronous therapy was set as the baseline to evaluate the therapeutic effect according to Recist1.1．The event free survival（EFS）of each group was calculated with disease progression，patient death，treatment discontinuation and changing regimen as endpoints．Data of tumor markers，hematology test，liver function，cardiac function，renal function biochemical examination was collected and analyzed statistically before and after the combination therapy，with P＜0.05 as the statistically significant difference．Results After screening，clinical data of 49 patients were collected．Twenty-three patients in the alectinib+anlotinib group，with a disease control rate（DCR） of 86.96%；mean EFS was（10.8±3.6）months，median EFS of 8.3 months；14 patients in the ceritinib+anlotinib group，with a DCR of 71.43%，mean EFS was（6.5±2.9）months，median EFS was 5.6 months；12 patients in the crizotinib+anlotinib group，with a DCR of 66.67%，mean EFS was（7.7±3.2）months，median EFS was 7.2 months．EFS of alectinib+anlotinib group was longer significantly than the other two groups（P＜0.05）．Only CyFra21-1，increased significantly after the combination of crizotinib and anlotinib（P＜0.05）．No statistically significant difference in biochemical test and hematology test before and after the treatment（P＞0.05）．Conclusions The therapeutic effect of ALK inhibitors with anlotinib was ordered，alectinib being the most effective，followed by ceritinib and finally crizotinib．The combination of ALK inhibitors with anlotinib did not cause any abnormal results in the examination of heart，liver，kidney and blood cells．

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一种受体酪氨酸激酶，其最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，并因此得名。有研究在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的病理组织中发现ALK突变，ALK与疾病的发生和进展密切相关^［1-2］。ALK基因通常会出现各种重排突变，导致其磷酸化激活过程提前发生，使下游通路蛋白持续活化，造成细胞过度增殖，引起肿瘤的发生^［3］。为了阻遏ALK的驱动基因作用，ALK抑制剂应运而生^［4］，目前市面上的代表药物有克唑替尼^［5］、塞瑞替尼^［6］、阿来替尼^［7］、布格替尼^［8］、恩沙替尼^［9］和洛拉替尼^［10］等。然而，随着ALK抑制剂的广泛应用和时间推移，耐药问题逐渐出现且机制复杂多样，包括基因点突变、旁路信号异常、ALK扩增和药动学改变等^［11］。在现时未有新特效药上市的情况下，联合使用现有的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）以增加疗效是值得尝试的可行手段^［12］。目前，多靶点TKI也是治疗NSCLC的重要手段，安罗替尼是代表药物，其能够有效抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）及原癌基因受体酪氨酸激酶（proto-oncogene receptor tyrosine kinase，c-Kit）等多种血管生成及肿瘤生长相关激酶的活性，发挥抑制肿瘤生长的作用^［13］。目前已有不少ALK阳性的NSCLC患者在服用ALK抑制剂后疗效未如理想的情况下尝试加用安罗替尼以提高疗效。为此，本文以某肿瘤专科医院常用的ALK抑制剂阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼为研究药物，收集用药患者的临床指标进行回顾性分析，比较不同ALK抑制剂联合安罗替尼治疗NSCLC的疗效，为解决目前的耐药问题提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例收集

收集某肿瘤专科医院确诊为ALK阳性的NSCLC患者在2021年1月—2024年1月的临床资料和用药记录，各项用药方案均符合伦理要求，患者均对治疗方案和相关研究知情同意。患者纳入标准：（1）在使用ALK抑制剂前，接受过同样的系统治疗；（2）单用ALK抑制剂后最近一次影像学复查肿瘤体积并未出现缩小的患者；（3）先用ALK抑制剂维持治疗，然后再联用安罗替尼的患者。排除标准：（1）已患有心血管疾病、肾功能不全、肝功能指标异常、骨髓功能障碍、感染尚未治愈的患者；（2）仍正在接受系统化疗、免疫检测点药物治疗和使用促血细胞生长药物的患者；（3）用药治疗前后没有对照进行影像学和血清学复查的患者。

1.2 各组用药方案

阿来替尼+安罗替尼组：阿来替尼，口服600 mg，每日2次，安罗替尼，每日口服8~12 mg（每2周停1周）；塞瑞替尼+安罗替尼组：塞瑞替尼，口服450 mg，每日1次，安罗替尼，每日口服8~12 mg（每2周停1周）；克唑替尼+安罗替尼组：克唑替尼，口服250 mg，每日2 次，安罗替尼，每日口服8~12 mg（每2周停1周）。

1.3 疗效评价

记录患者最后一次单用ALK抑制剂和联用安罗替尼后最近一次的影像学结果，以前者为基线按Recist1.1，对非淋巴结病灶均记录长轴的长度，淋巴结病灶记录短轴的长度，对于合并多处转移，所有可测量病灶均设为目标病灶，选择直径适合的目标病灶进行记录并累加长度^［14］。统计在治疗过程中达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、病情进展（progressive disease，PD）标准的患者百分比，然后计算客观缓解（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR），公式分别为ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4 生存期的计算

以患者开始联合用药为起始时间，以患者首先出现病情进展、复发、死亡、不良反应停药、更改药物、增加局部放疗的时间为终点，计算无事件生存期（events free survival，EFS），包括平均EFS以及25%、50%、75%等不同比例的EFS，同时使用SPSS统计软件绘制各个用药对应的Kaplan-Meier生存曲线。

1.5 肿瘤标志物检测

记录患者最后一次单用ALK抑制剂和联用安罗替尼后最近一次的肺癌血清肿瘤标志物的检测结果（carcinoembryonic antigen，CEA；cytokeratin fragment antigen 21-1，CyFra21-1；neuron specific enolase，NSE和squamous cell carcinoma antigen，SCC-A），比较各组联合用药前后肺癌标志物的变化分析是否存在显著性差异。

1.6 不良反应评价

记录患者最后一次单用 ALK 抑制剂和联用安罗替尼后最近一次的心功能、肝功能、肾功生化检测结果，包括谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酐（creatinine，CRE）以及血常规检测数据红细胞（red blood bell，RBC）、白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、比较各组患者联合用药前后生化和血常规指标的变化是否存在差异。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计学分析，数据以

表示。疗效指标EFS的多组同时比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验；用药前后生化检测和血常规指标的比较分析，先进行正态分布检验，符合正态分布检验的数据进行配对t检验；不符合的进行秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

经筛选，共纳入49例符合研究条件的NSCLC患者，根据不同的用药方案将患者分为阿来替尼+安罗替尼、克唑替尼+安罗替尼和塞瑞替尼+安罗替尼三个组别。各组患者组成的性别比例、年龄、体质量比较差异均无统计学意义，结果分析具可比性，资料见表1。

2.2 疗效评估

从表2可见，DCR从高到低依次为阿来替尼+安罗替尼组、塞瑞替尼+安罗替尼组、克唑替尼+安罗替尼组，经统计分析三组DCR差异无统计学意义（P＞0.05），结果表明尽管各研究组均未出现CR或PR的病例，但不同ALK抑制剂耐药后联合使用安罗替尼均可达到控制病情的目的，且效果相当。

2.3 生存时间分析

平均EFS以及25%、50%、75%患者数量比例的EFS，时间长短均依次为阿来替尼+安罗替尼组、克唑替尼+安罗替尼组、塞瑞替尼+安罗替尼组，经单因素方差分析，平均EFS差异具有统计学意义（P＜0.05），经SNK检验两两比较，阿来替尼+安罗替尼组平均EFS高于另外两组（P＜0.05），见表3。

2.4 EFS的曲线的绘制

三个研究组的EFS曲线见图1，曲线位置由上至下依次为阿来替尼+安罗替尼组、克唑替尼+安罗替尼组以及塞瑞替尼+安罗替尼组。经Log Rank 分析（Chi=7.744，P=0.005，P＜0.05），阿来替尼+安罗替尼组在生存时间方面可显著让患者更多获益。

图 1 EFS 的 KM 曲线

2.5 肿瘤标志物检测结果

各项肺癌标志物指标在用药后血清浓度水平均高于正常参考范围，且升降不一。肿瘤标志物升高的原因可能与PD患者体内仍有癌细胞增殖有关，其中克唑替尼+安罗替尼组CyFra21-1在联合用药后升高且具有统计学意义（见表4），这可能归因于该组PD患者的比例较多（见表2）。

2.6 生化检测结果

3个研究组在用药前后各项肝功、肾功生化指标变化没有统计学意义（P＞0.05）。结果表明在服用不同ALK抑制剂的基础上加用安罗替尼并不会加重肝脏、心脏、肾脏的毒副作用，见表5。

2.7 血常规检测

3个研究组在用药前后各项血细胞指标变化没有统计学意义（P＞0.05），且均在正常参考范围内。结果表明在服用不同ALK抑制剂的基础上加用安罗替尼并不会增加骨髓或血细胞的毒副作用，见表6。

3 讨论

研究表明，针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，服用阿来替尼可显著改善ORR。这是由于阿来替尼在药效学和药动学方面均有一定优势，目前已成为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗优先选择。对于克唑替尼难治性患者，ALK耐药突变基因是否影响阿来替尼的治疗效果，研究显示耐药突变阴性和阳性的两类患者对比，平均 PFS分别为9.1个月和5.6个月，表明耐药基因确实会影响下一代ALK抑制剂的疗效^［15］。本文研究中克唑替尼联合服用安罗替尼平均EFS为（7.7±3.2）个月，与克唑替尼耐药后服用阿来替尼的PFS相近，表明通过联用安罗替尼增加药效是可取的治疗方案。有学者使用患者血液样品和克唑替尼耐药肺癌细胞株证实了克唑替尼联合安罗替尼可进一步促进肺癌细胞凋亡，也验证了在临床上联合用药的可行性^［16］。

研究显示，经克唑替尼治疗后出现进展的患者中，大约40%患者发展为颅内转移。针对第一代克唑替尼出现的耐药情况，开发了更为强效的第二代ALK抑制剂，例如塞瑞替尼。面对接受过克唑替尼治疗后出现耐药性问题的患者，第二代ALK抑制剂由于改善了中枢神经系统的穿透性，其中枢神经系统疗效也有所提高^［17-18］。本研究的结果显示，塞瑞替尼+安罗替尼组的DCR高于克唑替尼+安罗替尼组，且与阿来替尼+安罗替尼组相近，但患者的EFS为三组中最短，很可能是由于药物的不良反应引致患者停药而影响研究终点的统计，研究显示塞瑞替尼的消化道急性不良反应的发生率均高于其他ALK抑制剂，包括腹泻、呕吐、恶心，尽管均为轻度的消化道反应，但由于患者直观的不适感觉较大，因而影响其服药依从性，并会要求医生换药或停药^［19］。因此，本文表2 唑替尼结果显示，塞瑞替尼 +安罗替尼组，而在表 +安罗替尼组的 3结果中前者的平均 DCR高于克EFS和中位EFS却小于后者，这可能与塞瑞替尼的急性不良反应有关。相比之下，同样是二代ALK抑制剂的阿来替尼类似的不良反应较少较轻，因此在与安罗替尼联用的方案中，其平均EFS显著较长。从疗效和安全性综合比较，阿来替尼和安罗替尼联用是应对ALK抑制剂耐药的首选方案，因而也可解释在实际收集病例资料的过程中，阿来替尼+安罗替尼组的例数比较多。

ALK耐药最常见的是靶点激酶区二次突变，例如针对第一代克唑替尼的L1196M突变，针对第二代塞瑞替尼、阿来替尼的G1202R突变等，均可使肿瘤细胞的ALK在用药过程中仍保持活性^［20］。对于点突变耐药，可能使用下一代ALK抑制剂是优先选择，洛拉替尼是一种可逆的第三代ALK和ROS1抑制剂，其对L1196M和G1269A等常见突变具有较强的活性，并且也可有效抑制G1202R的突变耐药^［21］。多种旁路机制信号通路的激活也是诱导耐药的另一个重要机制，包括 MET、EGFR、SRC、KIT的活化、下游信号因子MAP2K1、DUSP6、STAT3等的改变以及转化生长因子β激活激酶1与T细胞因子-4的高表达^［22-24］。有研究报道，当ALK抑制剂出现耐药后，加用抗血管生成的药物，例如贝伐珠单抗或西妥昔单抗等针对VEFGR受体的药物可提高疗效^［25］。由此推断，病灶血管异常增生是ALK抑制剂疗效下降的关键因素之一。因此，对于旁路信号通路激活引致的耐药，选用多靶点的抗血管增生药物安罗替尼可能是可行的方案。由此推测，若今后第三代的ALK抑制剂洛拉替尼出现耐药，加用安罗替尼仍是可取的选择^［26］。

1、%E2%80%83%20CONDE%E2%80%83E%EF%BC%8CROJO%E2%80%83F%EF%BC%8CG%C3%93MEZ%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EMolecular%E2%80%83%0Adiagnosis%E2%80%83in%E2%80%83non-small-cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%9AExpert%E2%80%83%0Aopinion%E2%80%83on%E2%80%83ALK%E2%80%83and%E2%80%83ROS1%E2%80%83testing%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%20Clin%E2%80%83%0APathol%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C75%EF%BC%883%EF%BC%89%EF%BC%9A145-153%EF%BC%8E

2、陈波，阚连娣，叶发青，等．间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用［J］．中国药理学通报，2024，40（3）：415-420．

3、XIA%E2%80%83P%EF%BC%8CZHANG%E2%80%83L%EF%BC%8CLI%E2%80%83P%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EM%20ol%20e%20c%20ul%20a%20r%E2%80%83%0Acharacteristics%E2%80%83%20and%E2%80%83%20clinical%E2%80%83%20outcomes%E2%80%83%20of%E2%80%83%20complex%E2%80%83%0AALK%E2%80%83%20rearrangements%E2%80%83identified%E2%80%83%20by%E2%80%83%20next-generation%E2%80%83%0Asequencing%E2%80%83in%E2%80%83non-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83%0ATransl%E2%80%83Med%EF%BC%8C2021%EF%BC%8C19%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A308%EF%BC%8E

4、COGNIGNI%E2%80%83V%EF%BC%8CPECCI%E2%80%83F%EF%BC%8CLUPI%E2%80%83A%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83landscape%E2%80%83%20of%E2%80%83ALK-rearranged%E2%80%83%20non-small%E2%80%83%20cell%E2%80%83lung%E2%80%83%0Acancer%EF%BC%9AA%E2%80%83comprehensive%E2%80%83review%E2%80%83of%E2%80%83clinicopathologic%EF%BC%8C%0Agenomic%E2%80%83characteristics%EF%BC%8Cand%E2%80%83therapeutic%E2%80%83perspectives%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancers%EF%BC%88Basel%EF%BC%89%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C14%EF%BC%8819%EF%BC%89%EF%BC%9A4765%EF%BC%8E

5、KILICKAP%E2%80%83S%EF%BC%8COZTURK%E2%80%83A%EF%BC%8CKARADURMUS%E2%80%83N%EF%BC%8C%0Aet%E2%80%83al%EF%BC%8EA%E2%80%83multicenter%EF%BC%8Cretrospective%E2%80%83archive%E2%80%83%20study%E2%80%83of%E2%80%83%0Aradiological%E2%80%83and%E2%80%83clinical%E2%80%83features%E2%80%83of%E2%80%83ALK-positive%E2%80%83non%02small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%E2%80%83patients%E2%80%83and%E2%80%83crizotinib%E2%80%83efficacy%0A%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EMedicine%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C103%EF%BC%8821%EF%BC%89%EF%BC%9Ae37972%EF%BC%8E

6、何丽媛．真实世界单中心研究：ALK融合亚型和TKI治疗模式对ALK阳性晚期NSCLC疗效和预后的影响［D］．石家庄：河北医科大学，2022．

7、WU%E2%80%83L%E2%80%83Y%EF%BC%8CDZIADZIUSZKO%E2%80%83R%EF%BC%8CAHN%E2%80%83S%E2%80%83J%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAlectinib%E2%80%83in%E2%80%83resected%E2%80%83ALK-positive%E2%80%83non-small%02cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EN%E2%80%83Engl%E2%80%83J%E2%80%83Med%EF%BC%8C2024%EF%BC%8C390%0A%EF%BC%8814%EF%BC%89%EF%BC%9A1265-1276%EF%BC%8E

8、郑晓辉，赵振营，张惠娟，等．布格替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展［J］．中国药业，2023，32（9）：后插1-后插4．

9、邢源，于文娟，颜娟．恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展［J］．中国医药报，2024，21（5）：36-40．

10、闫雨婷，孙洁雨，李茜．洛拉替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶突变阳性非小细胞肺癌患者的快速卫生技术评估［J］．世界临床药物，2024，45（3）：317-323．

11、PATCAS%E2%80%83A%EF%BC%8CCHIS%E2%80%83A%E2%80%83F%EF%BC%8CMILITARU%E2%80%83C%E2%80%83F%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8E%0AAn%E2%80%83insight%E2%80%83into%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%9Aa%E2%80%83comprehensive%E2%80%83%20review%E2%80%83%0Aexploring%E2%80%83ALK%E2%80%83TKI%E2%80%83and%E2%80%83mechanisms%E2%80%83of%E2%80%83resistance%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0ABosn%E2%80%83J%E2%80%83Basic%E2%80%83Med%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C22%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A1-13%EF%BC%8E

12、刘禹杉，何馨彤，杜荣蓉，等．非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展［J］．药物评价研究，2021，44（2）：432-439．

13、%E2%80%83%20SHEN%E2%80%83G%EF%BC%8CZHENG%E2%80%83F%EF%BC%8CREN%E2%80%83D%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAnlotinib%EF%BC%9A%0AA%E2%80%83%20novel%E2%80%83multi-targeting%E2%80%83tyrosine%E2%80%83%20kinase%E2%80%83inhibitor%E2%80%83in%E2%80%83%0Aclinical%E2%80%83development%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Hematol%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2018%EF%BC%8C%0A11%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A120%EF%BC%8E

14、张国前，张书旭，吴书裕，等．基于CT影像组学的肺癌生存预后预测分析［J］．现代医院，2023，23（8）：1287-1292．

15、%E2%80%83%20LI%E2%80%83H%EF%BC%8CLAI%E2%80%83L%EF%BC%8CWU%E2%80%83B%EF%BC%8ECost%E2%80%83effectiveness%E2%80%83of%E2%80%83ceritinib%E2%80%83%0Aand%E2%80%83alectinib%E2%80%83versus%E2%80%83crizotinib%E2%80%83in%E2%80%83first-line%E2%80%83anaplastic%E2%80%83%0Alymphoma%E2%80%83%20kinase-positive%E2%80%83advanced%E2%80%83%20non-small-cell%E2%80%83%0Alung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EClin%E2%80%83Drug%E2%80%83Investig%EF%BC%8C2020%EF%BC%8C40%0A%EF%BC%882%EF%BC%89%EF%BC%9A183-189%EF%BC%8E

16、WANG%E2%80%83S%EF%BC%8CLOU%E2%80%83N%EF%BC%8CLUO%E2%80%83R%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8ER%20ol%20e%20%E2%80%83%20of%E2%80%83%0Achemokine-mediated%E2%80%83angiogenesis%E2%80%83in%E2%80%83resistance%E2%80%83towards%E2%80%83%0Acrizotinib%E2%80%83and%E2%80%83its%E2%80%83%20reversal%E2%80%83by%E2%80%83anlotinib%E2%80%83in%E2%80%83EML4-ALK%E2%80%83%0Apositive%E2%80%83NSCLC%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EJ%E2%80%83Transl%E2%80%83Med%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C20%0A%EF%BC%881%EF%BC%89%EF%BC%9A248%EF%BC%8E

17、MURCIANO-GOROFF%E2%80%83Y%E2%80%83R%EF%BC%8CHARADA%E2%80%83G%EF%BC%8CDRILON%E2%80%83%0AA%EF%BC%8EAn%E2%80%83ascendant%E2%80%83challenge%EF%BC%9ACentral%E2%80%83nervous%E2%80%83system%E2%80%83%0Ametastases%E2%80%83in%E2%80%83ALK%2B%E2%80%83lung%E2%80%83cancers%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EClin%E2%80%83Cancer%E2%80%83%0ARes%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C28%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A2477-2479%EF%BC%8E

18、%E2%80%83%20DEEKS%E2%80%83E%E2%80%83D%EF%BC%8ECeritinib%EF%BC%9AA%E2%80%83%20review%E2%80%83in%E2%80%83ALK-positive%E2%80%83%0Aadvanced%E2%80%83NSCLC%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETarget%E2%80%83Oncol%EF%BC%8C2016%EF%BC%8C11%0A%EF%BC%885%EF%BC%89%EF%BC%9A693-700%EF%BC%8E

19、SCHAEFER%E2%80%83E%E2%80%83S%EF%BC%8CBAIK%E2%80%83C%EF%BC%8EProactive%E2%80%83management%E2%80%83%0Astrategies%E2%80%83for%E2%80%83potential%E2%80%83gastrointestinal%E2%80%83adverse%E2%80%83reactions%E2%80%83%0Awith%E2%80%83ceritinib%E2%80%83in%E2%80%83patients%E2%80%83with%E2%80%83advanced%E2%80%83ALK-positive%E2%80%83%0Anon-small-cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ECancer%E2%80%83Manag%E2%80%83%0ARes%EF%BC%8C2016%EF%BC%888%EF%BC%89%EF%BC%9A33-38%EF%BC%8E

20、何丽媛，王玉栋．ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略［J］．中国癌症杂志，2022，32（8）：736-746．

21、%E2%80%83%20FUKUDA%E2%80%83A%EF%BC%8CYOSHIDA%E2%80%83T%EF%BC%8ETreatment%E2%80%83of%E2%80%83advanced%E2%80%83%0AALK-rearranged%E2%80%83NSCLC%E2%80%83following%E2%80%83second-generation%E2%80%83ALK-TKI%E2%80%83failure%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EExpert%E2%80%83%20Rev%E2%80%83%20Anticancer%E2%80%83%0ATher%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C23%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A1157-1167%EF%BC%8E

22、PAN%E2%80%83Y%EF%BC%8CDENG%E2%80%83C%EF%BC%8CQIU%E2%80%83Z%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EThe%E2%80%83%20resistance%E2%80%83%0Amechanisms%E2%80%83and%E2%80%83treatment%E2%80%83strategies%E2%80%83for%E2%80%83ALK%02rearranged%E2%80%83non-small%E2%80%83cell%E2%80%83lung%E2%80%83cancer%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EFront%E2%80%83%0AOncol%EF%BC%8C2021%EF%BC%8811%EF%BC%89%EF%BC%9A713530%EF%BC%8E

23、%E5%BE%90%E4%B8%B9%EF%BC%8C%E7%8E%8B%E4%BA%8E%E7%90%86%EF%BC%8C%E6%9D%8E%E6%99%B6%EF%BC%8C%E7%AD%89%EF%BC%8ET790%E2%80%83M%E5%8F%8ACOX-2%E5%9C%A8%E6%99%9A%E6%9C%9F%0A%E9%9D%9E%E5%B0%8F%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%82%BA%E7%99%8CEGFR-TKI%E8%80%90%E8%8D%AF%E4%B8%AD%E7%9A%84%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E7%A0%94%E7%A9%B6%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8E%0A%E5%B9%BF%E5%B7%9E%E5%8C%BB%E8%8D%AF%EF%BC%8C2019%EF%BC%8C50%EF%BC%884%EF%BC%89%EF%BC%9A57-61%EF%BC%8E

24、齐泽铖，李旭，郭英伟，等．TAK1与TCF-4在非小细胞肺癌中表达及其相关性的初步研究［J］．广州医药，2023，54（6）：17-22．

25、%E2%80%83%20TAN%E2%80%83AC%EF%BC%8CPAVLAKIS%E2%80%83N%EF%BC%8EAnti-angiogenic%E2%80%83therapy%E2%80%83%0Ain%E2%80%83%20ALK%E2%80%83%20rearranged%E2%80%83%20non-small%E2%80%83%20cell%E2%80%83%20lung%E2%80%83%20cancer%E2%80%83%0A%EF%BC%88NSCLC%EF%BC%89%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8EInt%E2%80%83J%E2%80%83Mol%E2%80%83Sci%EF%BC%8C2022%EF%BC%8C2%203%0A%EF%BC%8816%EF%BC%89%EF%BC%9A8863%EF%BC%8E

26、LI%E2%80%83H%EF%BC%8CLIU%E2%80%83J%EF%BC%8CLAN%E2%80%83S%EF%BC%8Cet%E2%80%83al%EF%BC%8EAn%E2%80%83advanced%E2%80%83NSCLC%E2%80%83%0Apatient%E2%80%83with%E2%80%83ALK-RNF144A%E2%80%83and%E2%80%83HIP1-ALK%E2%80%83fusions%E2%80%83%0Atreated%E2%80%83with%E2%80%83ALK-TKI%E2%80%83combination%E2%80%83therapy%EF%BC%9AA%E2%80%83case%E2%80%83%0Areport%EF%BC%BBJ%EF%BC%BD%EF%BC%8ETransl%E2%80%83Lung%E2%80%83Cancer%E2%80%83Res%EF%BC%8C2023%EF%BC%8C12%0A%EF%BC%8812%EF%BC%89%EF%BC%9A2538-2549%EF%BC%8E