SUZ12 通过调控肝癌细胞及人脐静脉内皮细胞的血管生成发挥抑癌作用

来源期刊：广州医药 | 71-76 发布时间：2025-01-20 收稿时间：2025/2/14 17:23:46 阅读量：53

作者：: 何淦清,

舒鑫妮,

胡晖,

侯明君,

曾观海,

魏达强,

王坤元,

杨辉,

聂玉强,

关键词：: 多梳蛋白SUZ12 肝细胞肝癌人脐静脉内皮细胞血管生成; SUZ12 hepatocellular carcinoma human umbilical vein endothelial cells angiogenesis

DOI：: 10. 20223 / j. cnki. 1000-8535. 2025. 01. 010

收稿时间：: 2024-04-11
修订日期：
接收日期：
引用总数：: 0

目的探讨多梳蛋白SUZ12对肝细胞肝癌（HCC）细胞增殖、血管生成拟态形成和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）血管生成的影响。方法分别利用MTT比色法及体外血管生成实验检测SUZ12表达水平改变对HCC细胞SMMC-7721、Hep3B增殖、血管生成拟态形成和HUVECs血管生成的影响。结果 MTT结果显示，在HCC细胞中分别敲低或过表达SUZ12均对HCC细胞的增殖能力无明显影响。将SUZ12低表达HCC细胞与HUVECs共培养后，HCC细胞的血管生成拟态管样结构形成增多。此外，将SUZ12敲低组HCC细胞的培养上清用于培养HUVECs后，HUVECs的血管生成拟态管样结构形成也明显增多。结论 SUZ12对HCC细胞的增殖无影响，其在HCC中可抑制HCC细胞和HUVECs的血管生成拟态管样结构形成。上述结果提示SUZ12可能通过调控HCC细胞及HUVECs的血管生成发挥抑癌作用。

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计分析结果显示，HCC的发病率和死亡率分别位居全球常见癌症的第6位以及恶性肿瘤相关死亡的第3位^［1］。据2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况估计，HCC发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤发病率的第4位和我国恶性肿瘤相关死亡的第2位^［2］。由此可见，我国是HCC的高发区，HCC正严重威胁我国人民的生命健康^［3］。近年来，尽管HCC的诊断和治疗取得一定的进步，根治性HCC切除手术及肝移植手术均能在一定程度上延长HCC患者的生存时间^［4］。但是，由于HCC起病比较隐匿，进展较为迅速，同时存在异质性高、作用机制复杂以及个体差异较明显等特点，导致HCC在临床诊治过程中仍然存在复发率高、预后判断困难和治疗靶点缺乏等问题^［5］。因此，寻找介导HCC发生、发展的关键基因，阐明其分子机制，对HCC的早诊断、判断预后以及研发靶向治疗药物具有重要意义。

据统计，我国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行区域之一，HBV感染是导致HCC发生的重要病因之一^［6］。研究表明HBV X蛋白调控的蛋白，如SUZ12、ZNF198均与HCC的发生、发展密切相关^［7］。其中，SUZ12是多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）重要组成部分，通过组蛋白H3赖氨酸27残基的三甲基化（trimethylated lysine residue 27 of histone H3，H3K27Me3），对PRC2介导的基因沉默至关重要^［8］。我们前期研究证实了SUZ12在HBV相关HCC组织中低表达，其表达水平与HCC患者的预后正性相关。SUZ12在HCC中通过调控HCC细胞的侵袭、迁移发挥抑癌作用^［9］。然而，SUZ12对HCC血管生成的影响至今仍无报道。本研究旨在探讨SUZ12对HCC血管生成的影响。

1 材料与方法

1.1 实验材料

人HCC细胞系SMMC-7721细胞和人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）购自中国科学院细胞库（中国上海），Hep3B细胞购自ATCC细胞库（美国）。细胞培养基、胰酶以及胎牛血清购自Gibco公司（美国）。MTT比色法试剂盒购自Promega公司（美国），基质胶购自BD公司（美国），血管生成载玻片购自ibidi公司（德国），人特异性SUZ12 shRNA慢病毒载体和对照载体购自Santa Cruz Biotechnology公司（美国），SUZ12过表达的慢病毒载体以及对照空白载体购买自广州复能基因有限公司（中国）。

1.2 细胞培养及转染

HCC细胞系Hep3B细胞和SMMC-7721细胞分别用含10%胎牛血清、100 U/mL青霉素以及100 μg/mL链霉素的DMEM培养基在37 ℃、含5% CO₂的细胞培养箱中培养。HUVECs用RPMI 1640培养基在细胞培养箱中培养（其中含10%胎牛血清）。分别使用Lipofectamine® LTX和PLUS™试剂或Lipofectamine® RNAiMAX试剂在HCC细胞中转染SUZ12 shRNA慢病毒载体和过表达载体，其中shGFP和LV-105-GFP分别是SUZ12 shRNA慢病毒载体和过表达载体的空白对照载体（购自Invitrogen公司，美国）。

1.3 MTT实验

分别将转染sh-SUZ12和LV-SUZ12慢病毒载体的HCC细胞以5×10³ 个细胞数接种在96孔板中，分别培养1～3 d后，在每个时间点将细胞培养96孔板从细胞培养箱中取出，吸取培养液，用磷酸盐缓冲液（phosphate buffer solution，PBS）仔细清除HCC细胞表面残余的细胞培养基后，于每个细胞培养孔内加入MTT（5 mg/mL，PBS配制而成）溶液20 μL，在细胞培养箱中孵育4 h后，停止培养，去除96孔内的培养上清液，并在每孔中加入150 μL dimethyl sulfoxide（DMSO），并振荡10 min使孔内的结晶物得以充分溶解。随后，选择490 nm的波长，并在酶联免疫检测仪上测定96孔内每个孔的光吸收值，并做好结果记录，将时间视为横坐标，吸光值视为纵坐标，根据时间和吸光值两个指标绘制细胞的生长曲线。

1.4 HCC细胞形成血管生成拟态实验

在无菌24孔培养板每孔中放入提前消毒好的10 mm×10 mm的盖玻片1张，在每张盖玻片上滴加10 µL的I型胶原蛋白，并在室温条件下加入等体积的无水乙醇，停留5 min使其聚合完成后，在每张盖玻片上滴加45 µL PBS，并在室温条件下停留5 min后，用移液枪弃去上述液体。随后，用含0.25%的胰酶EDTA消化处于对数生长期的sh-SUZ12 HCC细胞以及对照组细胞，并用细胞计数板在显微镜下计数，将细胞浓度调整为102 /mL。分别将细胞悬液1 mL加入培养孔中，随后放入细胞培养箱于37℃、5%CO₂条件下培养，待细胞贴壁后，用Transwell小室将HUVECs与HCC细胞共同培养6 h后，于光学显微镜下动态观察结果。

1.5 人脐静脉内皮细胞血管生成拟态实验

提前一天将基质胶（Matrigel）放置在冰盒中，随后将其放入4 ℃冰箱使胶在4 ℃环境中过夜缓慢融化。实验开始前始终将Matrigel放置于冰盒中。打开灭菌的包装，取出ibidi血管生成载玻片，在每个孔中加入10 μL的Matrigel后，盖上ibidi血管生成载玻片盖子，将ibidi的血管生成载玻片放入培养皿中，并盖上培养皿的盖子。随后将整个培养皿放入细胞培养箱中培养，静置约30 min等待Matrigel凝结。在等待的同时准备好细胞悬液，分别将104 个人脐静脉内皮细胞接种至每孔中。准备好密度为2×10⁵ /mL的细胞悬液并充分混匀后，将Matrigel已经凝固的ibidi血管生成载玻片从湿盒中取出。在每孔中加入50 μL的细胞悬液，加盖静置，共同培养10 h后采集图像。

1.6 统计学方法

采用 SPSS 17.0 进行数据分析。定量数据以三个独立实验的

表示，符合正态分布。多元分类分析方差检验用于分析MTT实验数据，其中组间差异用t-test检验方法分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SUZ12表达改变对HCC细胞的增殖水平无明显影响

利用SUZ12特异性shRNA转染HCC细胞SMMC-7721及Hep3B，再通过MTT细胞增殖实验检测SUZ12表达改变对HCC细胞增殖水平的影响，结果如图1A中所示：与对照组HCC细胞增殖水平相比，敲低SUZ12表达组的HCC细胞增殖水平差异无统计学意义（SMMC-7721：24 h处理组间P=0.31，48 h处理组间P=0.38，72 h处理组间P=0.15；Hep3B：24 h处理组间P=0.58，48h处理组间P=0.27，72 h处理组间P=0.24）。同时，利用SUZ12过表达慢病毒转染HCC细胞，MTT实验结果显示过表达SUZ12组HCC细胞的增殖水平与对照组无差异（图1B，SMMC-7721：24 h处理组间P=0.60，48 h处理组间P=0.36，72 h处理组间P=0.74；Hep3B：24 h处理组间P=0.16，48 h处理组间P=0.54，72 h处理组间P=0.89）。上述结果表明，敲低或过表达SUZ12对HCC细胞SMMC-7721和Hep3B的增殖水平无明显影响，SUZ12可能不通过调控HCC细胞的增殖能力发挥其生物学功能。

图 1 MTT 实验检测敲低和过表达 SUZ12 对 HCC 细胞增殖的影响（n=3）

2.2 敲低HCC细胞SUZ12表达促进HCC细胞血管生成

为了明确SUZ12在HCC中的生物学功能，利用SUZ12特异性shRNA敲低HCC细胞SMMC-7721及Hep3B SUZ12表达后，将SMMC-7721及Hep3B HCC细胞与HUVECs共同培养，观察HCC细胞的血管生成拟态形成情况，结果显示与对照组相比，敲低SUZ12表达组HCC细胞的血管生成拟态管样结构形成增多（见图2），提示在HCC细胞SMMC-7721及Hep3B与HUVECs共存微环境中，SUZ12抑制癌HCC细胞血管生成拟态管样结构的形成，表明SUZ12可能通过调控HCC细胞的血管生成发挥其生物学功能。

图 2 SUZ12 低表达 HCC 细胞与 HUVECs 共培养对 HCC 细胞血管生成的影响（白光下拍摄，×200）

2.3 敲低HCC细胞SUZ12表达促进HUVECs血管生成

为了进一步明确SUZ12对血管生成的影响，探讨敲低SUZ12HCC细胞培养上清对HUVECs血管生成拟态形成的作用，结果显示在对照组HCC细胞培养上清处理环境中，HUVECs没有形成血管生成拟态管样结构；而在敲低SUZ12HCC细胞培养上清处理组中，HUVECs形成血管生成拟态管样结构（图3），表明敲低HCC细胞SUZ12的表达可促进HUVECs的血管生成。

图 3 敲低 SUZ12 表达组 HCC 细胞培养上清对 HUVECs 血管生成的影响（白光下拍摄，×100）

3 讨论

持续血管生成作为肿瘤细胞的十大特征之一，研究表明持续血管生成在多种肿瘤的发生、发展中发挥了重要的作用^［10］。血管生成过程指原有毛细血管或毛细血管后静脉逐渐发展以形成新的血管，该过程包括血管基底膜的降解、血管内皮细胞的激活、增殖和迁移过程，以及重新建立形成新的血管及血管网^［11］。像正常组织一样，肿瘤需要汲取营养、氧气以及排出代谢废物、二氧化碳，肿瘤持续血管生成过程解决了肿瘤的上述需求。在肿瘤的发展过程中，“血管生成开关”几乎总是被激活并保持活化状态，导致处于静止状态的血管系统不断长出新的血管，进而有助于维持肿瘤的生长^［12］。研究显示，在非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化至HCC发展进程中，血管生成过程亦是影响疾病进展的关键环节^［13］。研究表明血管生成是由血管生长和成熟驱动因子和抑制因子之间的不平衡所造成^［14］。

作为多梳蛋白家族的一员，SUZ12经常作为转录因子发挥作用。SUZ12作为参与肿瘤发生、发展的关键分子之一，其在多种肿瘤中发挥了不同的生物学功能。据报道，SUZ12在头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌中高表达，其通过促进肿瘤细胞的增殖、转移等过程发挥促癌作用^［15-17］。然而，SUZ12在恶性周围神经鞘肿瘤中则发挥抑癌作用，研究发现过表达SUZ12可降低SUZ12缺失神经鞘瘤细胞的增殖能力^［18］。在HCC中，SUZ12在HBV复制细胞和HBV诱导HCC模型动物的肝脏肿瘤中表达下调。SUZ12基因的下调导致DNA修复缺陷和p53凋亡，HBV X蛋白（pX）表达的细胞在DNA损伤诱导的凋亡中存活，并增强pX诱导的多倍体，进而加速致癌转化^［8，19］。我们前期研究数据显示，SUZ12在HBV相关HCC组织中低表达，其表达水平与HCC患者总生存期呈正相关。机制上，SUZ12主要通过抑制HCC细胞的迁移和侵袭发挥抑癌作用^［9］。与前期研究类似，敲低和过表达SUZ12对HCC细胞的增殖水平均无影响，表明SUZ12不通过调控HCC细胞的增殖能力发挥生物学功能。

血管生成是一个复杂的过程，由多种细胞和多种分子共同参与，是肿瘤在局部生成的基础，同时也与肿瘤转移密切相关^［20-21］。其中，血管生成拟态形成与经典的肿瘤血管生成具有区别，由肿瘤细胞自身形成管状结构的灌注模式，血管生成拟态可以为肿瘤营造对其生长、转移有利的客观环境，进而促使众多癌症的预后不良^［22］。目前，SUZ12在HCC细胞及HUVECs血管生成及血管生成拟态中的作用仍无相关研究报道。本研究率先利用体外血管生成实验探讨SUZ12对人HCC细胞SMMC-7721、Hep3B及HUVECs血管生成拟态管样结构形成的影响。结果显示，将SUZ12低表达HCC细胞和HUVECs共同培养，或将敲低SUZ12表达组HCC细胞的培养上清处理HUVECs，HCC细胞和HUVECs血管生成拟态管样结构的形成均明显增多，表明SUZ12在HCC中通过调控血管生成发挥抑癌作用。庄教授研究团队在2015年首次发现一种独立于上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）促进HCC转移的新血管模式，即肿瘤包绕型血管（vessels that encapsulated tumor clusters，VETC）的转移^［20］。研究表明破坏VETC的形成可削弱HCC的转移，反之，VETC形成增多将促进HCC肿瘤细胞进入血流，从而形成远处转移^［20］。我们前期研究发现SUZ12在HCC中通过抑制HCC细胞的侵袭、迁移发挥作用^［9］，结合本课题研究结果，我们推测SUZ12可能通过抑制HCC细

胞及HUVECs的血管生成拟态管样结构形成，进而抑制HCC细胞侵袭、迁移的发生。

然而，本研究目前仍未阐明SUZ12调控HCC血管生成的分子机制，体外血管生成实验提示SUZ12可能通过促进某种细胞因子的分泌，进而介导HUVECs的血管生成。在HCC细胞和胞HUVECs共培养的环境中，HUVECs可能影响SUZ12低表达HCC细胞的血管生成拟态管样结构形成，然而，其具体的分子机制仍未阐明，后续我们将进一步深入探讨其中机制。综上所述，本研究率先明确SUZ12对HCC血管生成的调控作用，这将为SUZ12作为HCC潜在治疗靶标提供新的方向及理论依据。

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